第五章 过滤技术 中国药科大学高等职业技术学院 黄家利

过滤器在医药工业上的用途 水和气体的纯化 去微粒 去细菌 分子分离及产品的浓缩

过滤除菌工艺 除去对热不稳定的药品溶液或气体中的细菌与杂质 过滤后物料中大于0.2μm的微生物出现概率＜10－6 应用范围 可最终灭菌药品的工艺过程 非最终灭菌药品的工艺过程 水系统处理 气体处理

第一节 过滤机理与影响因素 一、定义与分类： 1、定义 过滤是使悬浮液通过一种许多毛细孔的过滤介质，使悬浮固体截留在过滤介质上而达到固相与液相分离的一种操作。 注：完整的过滤操作应包括过滤、洗涤、机械除湿及缺料四个步骤。

2、分类： 过滤操作的推动力是滤饼和过滤介质两侧的压力差,根据推动力的不同，过滤可分为： （1）常压过滤：依靠悬浮液本身的液位差来进行过滤。 （2）加压过滤：利用压缩空气或往复泵、离心泵等输送悬浮液所 形成的压力作过滤的推动力，压力一般为 3～ 5kg/cm2，甚至可高达10kg/cm2。

（3）真空过滤：利用过滤介质一方抽真空的方法来增加过步子推动 力，推动力的大小与真空度成下比（但用真空的方 法产生的推动力一般不超过680HHmg） （4）离心过滤：利用高速旋转所产生的离心力作为过滤的推动力， 使悬浮液中固体颗粒与液体分离。

二：过滤机理 （一）过筛作用 过筛作用:即指滤浆中的大于滤器过滤介质的孔径的颗粒，过 滤时粒全部被截留在过滤介质的表面，又称表面过滤。 （二）深层过滤 1、定义：深层过滤作用:即将颗粒截留在滤器（如砂棒、垂 熔玻璃漏斗）的深层。 2、深层过滤的机理如下： 1）过滤作用： 2）范德华力的吸附作用，并且在滤器上有静电吸引： 3）颗粒沉积在过滤介质的孔隙上形成“架桥现象”：

微孔滤膜截流作用示意图 1.在膜的表面截留 机械截留 架桥截留 吸附截留 2.在膜内部网络截留

三、过滤的影响因素 1、药液的性质：滤液粘滞度越大，过滤速度逾慢。 2、过滤的介质：滤材的毛细管逾长，管径逾小或数目愈小，则 过滤速度愈慢 3、过滤的压力：过滤介质两侧的压力愈大，滤速也愈快。 4、滤渣的结构与厚度

第二节 过滤器及助滤剂 一、过滤介质 定义：过滤介质又称滤材，是用于支撑滤饼、阻留颗粒的一些材料 的总称。 （一）过滤介质的质量要求 1、是一种惰性物质； 2、最大限度的滤过液体和阻留颗粒； 3、有一定的机械强度，能耐受过滤时的压力； 4、不吸附或很少吸附溶液。

（二）常用的过滤介质 1：织物介质： （1）精制棉及帆布、斜纹布、纱布等棉织品： （2）绢丝织物：能耐稀酸，不耐碱，如生产中用于色素的脱色。 （3）合成纤维滤材：较之一般滤材具有较强的耐酸、耐碱和机 械强度，生产中常采用。 2：颗粒介质：

3：多孔介质：指由各种材料组成具有较多微孔的滤材。 （1）垂熔玻璃滤过器 （A）工业生产目前多用球状与棒状。 （B）垂熔玻璃滤器规格有1---6号，号数越大，孔径越小。 （C）目前在型号选择上，3号常用于常压过滤，4号可用于减压过滤或 加压过滤，6号作无菌滤过。 （D）垂熔玻璃滤器化学性质稳定，过滤时无碎渣脱落，吸附性低，一 般不影响药液的PH值，易于清洗。 （E）新垂熔玻璃滤器使用前处理：检查合格（观察气泡的大小是否均匀）的垂熔玻璃滤器用纯化水或去离子水抽洗→抽干后灌满重铬酸钾—浓硫酸或硝酸钾---浓硫酸→任其自然滴滤滴完→去离子水抽洗， →注射用水抽洗干净备用。

（2） 钛滤器：是采用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成滤过元件。 （A）钛滤器有钛滤棒与钛滤片 （B）钛滤器抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破除，过滤阻力小、 滤速大。 （C）产品可用于药液脱炭及气体过滤。 （D）钛滤器是一种较好的滤材，抗热疲劳温度300℃，抗内破坏能力为 4Mpa,目前在医药生产中已代替砂滤棒。

（3）微孔滤膜：是一种高分子薄膜过滤材料，分布有很多 的微孔，孔径从0.025um到14um，微孔薄膜 的膜孔面积占薄膜整个面积的80%，孔径大 小均匀。 （A）微孔滤膜特点：微孔滤膜孔径小、截留能力强、膜滤 器的流速要比其它滤器快、过滤介质的迁移、 不影响药液的PH值、滤膜吸附性小、不滞留药 液、易发生堵塞现象、有些滤膜化学性质不太 稳定。

滤膜的分类 用途 去除病原体 去除细菌 去除微粒 孔径 μm 0.10 0.22 0.45 、0.65、0.80 、1.0 超滤 孔径 约5nm 用途 分子分离、病毒分离、胶质分离、水质纯化 反渗透 孔径 约0.5nm 用途 去盐、水质纯化、抗生素浓缩

（B）微孔滤膜的性质：理化性质稳定，大多能耐高温，适 用于多种药 物溶液、稀酸或稀碱。 （C）微孔滤膜的种类： （a）醋酸纤维与硝酸纤维素混合酯滤膜：在干热125℃以下在空气中是稳定的，在125℃以上就逐渐分解；在PH值3---10范围内使用，因而磺胺密定钠不宜选用。

（b） 聚四氟乙烯（PTFE）微孔滤膜： 基本性质：过滤面积可达到0.72um ;最高操作温度为85℃(在0.176Mpa在 力下)；最高连续工作压力为0.42Mpa,25℃度；最大反压差为 0.24Mpa，25灭菌温度为142℃,0.28Mpa,30分钟。 PTFE种类： 疏水性：用于气体过滤达到无菌，大通量，耐高温，耐强酸、碱， 化学适应性广，用于气体过滤时，能达到100%0.02um以上 各种噬菌体、细菌及微粒； 改良亲水性：用于液体过滤达到无菌，过滤精度可达0.02um，化学 适用性广，耐强酸、碱）。

PTFE滤膜精度： 0.2um、0.45um、1.0um、2.0um、5.0um。 PTFE使用形式：棒状或折叠式，O型圈材料是硅橡胶、氟橡胶。 （c）尼龙滤膜： 尼龙滤膜为亲水性（只能过滤液体，不能过滤气体），不需事先湿 润，孔径均匀，强度高，滤芯100%进行完整性测试，化学相容性 好，无纤维脱落，释放物极低。

（d）聚醚砜滤膜（PES）： 是一种亲水性材料，只能过滤液液体，不能过滤空气，通量大，对蛋白质扩微生物制剂的吸附比尼龙膜和醋膜低。PES膜可制成棒状滤芯，PES在医药生产中广泛用于水针剂、大输液、血清、生物制品、蛋白溶液、蛋白重组、无菌水、药品添加剂、口服/局部药品、抗生素等。 （D）微孔滤膜的性能测试：主要测定孔径大小、孔径分布、流速等。

（4） 超滤膜：系由高分子材料制成的具有不对称结构的微孔膜。 （A）结构：指状孔结构和海绵状孔结构的不对称膜。 （B）超滤膜的孔径为1---20nm，厚度约为01um。 （C）超滤膜根据制备材料，可分为醋酸纤维酯膜、聚砜膜、聚烯膜、 聚酰胺膜等。 （D）超滤的形状根据超滤装置而定，有板状、管状、中空纤维状。 （E）超滤膜的主要性能指标为截留分子量和透水率。

二、 过滤器 1：小型（盘形）加压过滤器： 2：板框式压滤机：板框式压滤机是一种在加压下间隙操作的 过滤设备， （1）适用于过滤粘性大、颗粒小及滤饼可压缩的各类难过滤 的物料，特别是适用于含有少量因体的悬浮液，还可用 于过滤温度高（100度或更高）的液体或接近饱和的溶 液。 （2）板框式压滤机是由多个滤板与滤框交替排列组成。装合 时，板、框相互间隔装置，转动机头螺旋使板框密合。

（3）操作时，可将板、框和滤布依次排列，旋转压滤机一端的机头 螺杆，使板、框和滤布压紧，然后将滤浆用适当的机械压入压 滤机。此时滤浆经过通道和滤框上角的暗孔进入滤框的空间 内，滤液通过滤布，沿板上的沟模流下，经下端滤液口阀流出。 （4）板框压滤机可采用帆布、合成纤维布等作为滤材.

3：微孔滤膜滤过器； （1）微孔滤膜滤过器的安装方式有两种，即圆盘形膜滤器 （单层板式压滤器）和圆筒形膜滤器。 （2）微孔滤膜滤器在使用前需进行装置严密性检查。 （3）圆盘形膜滤器滤膜安装时，反面朝被过滤液体（微孔滤膜 的正反面孔径大小不一，正面孔径小，反面孔径大，如正 面为0.45um，反面1um左右），安装前，滤膜应放在注射用 水中浸渍12小时（70℃）以上。

（4）圆筒形过滤器: 圆筒形过滤器是由一根或数根微孔滤膜管组 成，将滤膜管密封在耐压滤管内制成，目前 将滤膜制成管状的有多种，如： A：深度型绝对孔径滤芯： B：DUO—FINE折叠式滤芯： C：POLY---FINE折叠式滤芯： D：WATER--FINE绝对孔径薄膜滤芯：

膜过滤器的主要特性 结构牢固：不论是折叠、覆盖、流速都不会改变膜的性能 曲折路径：更易截留颗粒 截留不一定全部发生在滤膜上面：清洗困难（特别是反冲） 很大的内表面积：尽可能多的吸附颗粒 65-75%的开孔率：具有高流速

进水 出水 微孔滤膜原理 滤芯过滤示意图

过滤器

空气过滤器原理图

4：碟式精密过滤器：主要用于原液的精炼，尤其是在除去口服 液等剂型工艺过程中添加的活性碳等添加剂方面，过 滤范围保留颗粒直径≥0.8um1—3m3/hr。

6：叶滤机： 所用滤布：除棉织和毛织的外，现多用金属丝织成，可耐滤液的 化学腐蚀。 叶滤机的优点：滤饼易于卸除，过滤面积大效率高。

7、多功能过滤器

三、助滤剂 1、要求： （1）具有适当的细度，表面粗糙，形状复杂； （2）分散性好，不漂浮于液面； （3）在滤浆中应形成不可压缩的沉淀，以形成多孔性的滤渣； （4）不定期溶于溶液，且化学性质稳定。常用的助滤剂有滤纸纤维、 硅藻土、滑石粉、活性炭等。

2、应用助滤剂的操作方法 （1）把助滤剂加入到全部滤浆中搅匀后滤过，使助滤剂堵住过滤 介质上的细孔，并堆积成较疏松的薄层，一般助滤剂的用量 为滤浆的0.1% ～ 5%； （2）取助滤剂添加适量的滤浆制成糊状，然后过滤，使在过滤介 质上下形成滤渣层，以助过滤，滤渣层的厚度通常为～5mm； （3）也可合并（1）（2）方法助滤。

四、过滤装置 目前生产中经常采用高位静压过滤装置、减压过滤装置、加压过滤装 置三种形式 （一） 高位静压过滤装置 此种装置适用于生产量不大、缺少加压或减压设备的情况，特别在有 楼房时，药液在楼上配液，通过管道在楼下进行灌封。这一方法压力 稳定，质量好，但过滤速度慢。

（二） 减压过滤装置 此装置适用于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当易造成滤层松动，影响过滤质量。

（三）加压过滤装置 在目前生产中多采用加压过滤，主要因为此装置压力稳定、滤速快、质量好、产量高。加压过滤系统全部保持正压，若滤过过程中因故停止操作，对滤层影响较小，同时外界空气不易漏入滤过系统，但此系统需要有离心泵、压滤器等耐压设备

过滤方法的选择 根据过滤对象 2. 亲水或疏水 3. 根据过滤阶段 4. 选择孔径 5. 选择材质 6. 选择过滤器形式 7. 选择过滤面积

第二节 过滤除菌系统的验证 关键设备 无菌过滤器 制造商需提供的参数 细菌截留试验 溶出物量及抗氧化能力 第二节   过滤除菌系统的验证 关键设备　无菌过滤器 制造商需提供的参数 细菌截留试验 溶出物量及抗氧化能力 多次蒸汽灭菌及消毒后是否能保持滤膜的完整性 最大承耐液压

验证项目 （1）过滤器性能试验 尘粒去除率(纯化)测定 细菌去除率测定——细菌挑战性试验 （2）过滤器完整性试验试验 目的 证明安装正确性、膜完整性、密封良好性、 孔径分布率 试验项目: 起泡点试验 气体扩散试验 保压试验

完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好,不是测量孔径 完整性定义 完好的 完全的 未受损坏的 完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好,不是测量孔径 u_integtest.ppt 9/4/98

一、尘粒去除率(纯化)测定 方法： （1）在过滤膜的上游侧 放置一定数量或浓度的试验用粉尘 （2）在过滤膜的下游侧 用粒子计数器测定透过滤膜的尘粒数 （3）计算纯化能力

二、细菌去除率测定（挑战试验） 生物指示剂 缺陷假单胞菌ATCC 19146（平均直径为 0.3μm，生物活性小） 滤膜孔径 ＜0.22μm 滤膜加载的菌液浓度 挑战水平 107个菌/cm2 试验压力： 0.20MPa 流量：筒式过滤器 2～3.86L／(0.1m2·min)

操作步骤： （1）将过滤系统灭菌 （2）用无菌生理盐水或0.1%蛋白胨水湿润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验（起泡点试验） （3）将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器压滤，培养并检查无菌 （4）将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤的过滤器进行挑战性试验，操作同上 （5）进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损坏 （6）培养并观察结果 （7）结果评价：阴性对照过滤器获得阳性结果，试验无效 挑战性试验的滤液中无菌落出现，过滤器合格 挑战性试验的滤液中有菌落出现，过滤器不合格

判断标准 缺陷假单胞菌直径在0.3μm附近呈正态分布 滤膜截获要求达到106个菌／cm2

三、微孔滤膜过滤器的完整性试验 验证原理 气泡点压力测定 压力保持试验 扩散流量试验

细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验。非破坏性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验 滤芯完整性检测试验类型 破坏性 非破坏性 颗粒挑战 细菌挑战 前进流 压力保持 泡点 水浸入 细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验。非破坏性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验 u_integtest.ppt 9/4/98

完整性试验检测的滤芯种类 精度 <1 um的膜式过滤器 膜式终过滤器 除菌级膜式过滤器 除病毒膜式过滤器 疏水性气体过滤器 (WIT) u_integtest.ppt 9/4/98

不能进行完整性检测的过滤器 非膜式过滤器 深层过滤器 预过滤器 纤维/线缠绕过滤器 u_integtest.ppt 9/4/98

1、验证原理 一定的临界压力值可以用来判断滤膜孔径大小及滤器的完好性 孔径变大，临界压力降低 压力压力保持试验中，在规定时间内压力下降值超过标准，则说明滤膜孔径超标或在使用过程中损坏，或者是系统出现其它漏点 根据拉普拉斯等式， r:液体的表面张力 D:毛细孔的直径 P:临界压力 临界压力反比于孔径 临界压力正比于液体表面张力

2、气泡点压力测定方法 溶液湿润滤膜 逐步加大压缩空气压力 记录气泡第一次出现时压力的读数 操作:关闭压缩空气与通向水槽的阀,拧下过滤器上端压力表,从此口向过滤器内注入适宜溶液,直至从此口有溶液溢出为止.将压力表安装好,打开压缩空气与通向水槽的阀,观察水槽中变化,当水槽中有气泡时,读出压缩空气阀压力。

不断提高压力直至连续气泡在下游出现 包括扩散流和通过开放膜孔的大气流 装在滤壳中的 已润湿的滤芯 气源 压力表 压力调节 水槽 连续气泡 不断提高压力直至连续气泡在下游出现 包括扩散流和通过开放膜孔的大气流 u_integtest.ppt 9/4/98

3、压力保持试验 用于判断已确定的滤材孔径，在持续的压力条件下，滤膜孔径的变化情况 溶液湿润滤膜 逐步加大压缩空气压力至起泡点临界压力的80% 观察测定规定时间内过滤器压降的情况 压力保持试验的参考标准 0.26MPa，10min内压力＜5%

微孔滤膜内控质量指标 滤膜孔径 μm 孔隙率 % 厚度 最低起泡点压力 MPa·cm2 压力保持试验值 0.1 70 100～150 0.67 0.48 0.22 75 ≥0.34 0.24 0.45 79 ≥0.24 0.17 0.65 81 ≥ 0.15 0.15 0.8 82 ≥ 0.12

4、扩散流量试验 试验气体 空气或氮气 系统压力 起泡点临界压力的80% 结果观察 保压15～20min无连续气泡逸出为合格

5、各种滤膜对溶剂的耐受性 材 质 缩 写 酸(浓) 碱(浓) 酯 醇 润湿性 聚四氟乙烯 PTFE ＋ 疏水 聚醚砜 PS × 半亲水 聚丙烯 PP 硝酸纤维素酯 CN － 亲水 醋酸纤维素酯 CA ＋ 表示适用； × 表示溶胀或变形；－ 表示不适用。

四、气体无菌过滤器的确认 与药品直接接触的气体质量要求 验证内容 认可标准 压缩空气 N2 CO2 纯度 含氧＜20% 99.9% 微粒 0.1mg/m3 (粒径0.1μm) 菌检 ＜1CFU/m3 干湿程度 露点 -40℃ 含油量 ＜ 0.1mg/m3

1、确认项目 除菌能力确定 过滤后杂质中大于0.2μm的微生物出现概率＜10-6 过滤结构的蒸汽灭菌试验 证明经过灭菌处理过滤结构本身未受到损伤 证明微生物在下游出现的概率＜10-6

2、确认内容 型号 消毒方法 效果监测 起泡点 0.22μm疏水性过滤器 蒸汽灭菌126℃ 30min 指示剂ATCC7953 1.96×10-5Pa ＜10-6

谢谢!