从2008年指南看 糖尿病抗血小板治疗 北京大学 第一医院 高妍 2008 10 24 2008年ADA指南中对抗血小板治疗的推荐： 有心血管病史的糖尿病患者应用阿司匹林75-162mg/日作为的二级预防措施。（A） 年龄在40岁以上或合并以下任何一项危险因素的1型或2型糖尿病患者，应用阿司匹林75-162mg/日作为一级预防措施，危险因素包括：心血管疾病家族史，高血压，吸烟，血脂异常，蛋白尿。（A） 目前尚缺乏30岁以下人群应用阿司匹林获益的证据，因此不推荐使用阿司匹林。21岁以下人群应用阿司匹林与Reye’s综合征的发生具有相关性，因而不推荐此类人群应用阿司匹林。（E） 阿司匹林与其他抗血小板药物如氯吡格雷联用，仅用于严重和进展性心血管疾病。（C） 其他抗血小板药物可作为替代治疗药物用于以下几类高危患者，如阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者。（E） 在糖尿病视网膜病变治疗章节，特别指出： 由于以保护心血管为目的的阿司匹林治疗不增加视网膜出血的危险，视网膜病变不是阿司匹林治疗的禁忌症。（A） 北京大学 第一医院 高妍 2008 10 24

Paris Prospective Study 糖尿病患者 心血管疾病死亡率显著增高 糖尿病心血管疾病死亡率是对照组的2倍以上 5 10 15 20 25 30 35 死亡率 (每1000病人年的死亡数) 对照 糖尿病 10,025 61 6,629 279 631 24 患者数 Whitehall Study Helsinki Policemen Study Paris Prospective Study Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.

血栓形成— 心脑血管事件共同发病基础 动脉粥样硬化血栓形成 动脉粥样硬化斑块形成，血流动力学障碍 器官缺血 血栓形成— 心脑血管事件共同发病基础 动脉粥样硬化斑块形成，血流动力学障碍 器官缺血 斑块破裂，激活血小板，血小板聚集，形成血栓，造成急性血栓性闭塞 动脉粥样硬化血栓形成 绝大多数急性心血管事件都与血栓形成有关，在动脉粥样硬化发展过程中，随着动脉粥样硬化斑块加重，会出现血流动力学障碍。如果发生在冠状动脉可能会引起劳力性心绞痛；如发生在下肢动脉可能会引起间歇性跛行；如果发生在脑动脉则可能引起脑供血不足。 斑块一旦发生裂隙/破裂，内皮下胶原等激活血小板，血小板聚集，进而形成血栓，造成急性血栓性闭塞：如果发生在脑动脉则发生缺血性卒中，显然心血管事件的发生是与在斑块破裂基础上血小板的激活、血栓形成密切相关的。应用阿司匹林抗血小板治疗主要是阻断血小板激活途径，防止血栓形成，达到“无血栓，无事件”的目的。 不稳定性心绞痛 心肌梗死 缺血性中风/TIA 严重下肢缺血 心血管死亡

糖尿病患者血小板更易聚集 血小板聚集 预防血栓性疾病、降低死亡率---糖尿病重要的治疗目标 糖尿病 血小板 TXA2合成 内皮损伤部位 PGI2合成 血小板聚集 糖尿病 糖尿病患者血栓素A2合成增加，内皮细胞损伤部位的PGI2合成减少，血管对肾上腺素的敏感性升高，其血小板比一般人更容易发生聚集，因此血栓性疾病发病率极高。 血管对肾上 腺素敏感性 预防血栓性疾病、降低死亡率---糖尿病重要的治疗目标

抗血小板药物的作用机制 斑块破裂血小板激活，激活凝血瀑布，形成血栓。血栓又激活纤溶系统 血浆酶原激活剂 血浆酶原 血浆酶 血管内皮细胞 纤溶 血栓 纤维蛋白交联 抗血小板 血细胞 抗凝 纤维蛋白原 纤维蛋白 动脉粥样硬化斑块破裂后激活血小板的黏附和聚集，同时激活凝血瀑布，形成血栓。血栓又可以激活纤溶系统。因此抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物和纤溶剂 There are many drugs that disrupt the mechanisms involved in the formation of thrombi (blood clots) and that can be used in the prevention and treatment of thrombotic disease. As shown in this slide, there are three major classes of antithrombotic drug. Antiplatelet agents inhibit platelet activity. They achieve this by preventing either the activation or aggregation of platelets. Low-dose acetylsalicylic acid is in this group of agents. Anticoagulant agents inhibit the action of clotting factors in the coagulation cascade—a series of enzymes and cofactors that trigger the formation of a thrombus. Fibrinolytic agents help to dissolve thrombi by breaking down fibrin, which is integral to the structure of a thrombus. They are also commonly referred to as thrombolytic agents. 血小板激活黏附、聚集 凝血瀑布激活 动脉粥样硬化斑块破裂 抗血小板Antiplatelet agents inhibit platelet activity--- Low-dose acetylsalicylic acid. 抗凝Anticoagulant agents— enzymes and cofactors. 纤溶剂Fibrinolytic agents-- dissolve thrombithe.

阿司匹林抗血小板作用机制 作用机制 阿司匹林 环氧化酶 COX2 COX1 抑制 促进 刺激 细胞膜磷脂 花生四烯酸 内过氧化物 TXA2促进血小板聚集 血栓形成 收缩血管 血管平滑肌增生 阿司匹林减少血栓素A2，能使无核的血小板 在其7－10天的生命周期中不可逆的失去聚集能力 花生四烯酸 阿司匹林 环氧化酶 内过氧化物 PGG2、PGH2 阿司匹林的作用机制：乙酰水杨酸抑制血小板花生四烯酸代谢中的环氧化酶（即前列腺素合成酶），从而减少血栓素A2（TXA2）和前列腺素（ PGI2 ）的生成。 TXA2促进血小板聚集，促进血栓形成，并能收缩血管，促进血管平滑肌细胞增生。阿司匹林减少血栓素A2的生成，能使无细胞核的血小板在其7－10天的生命周期中不可逆的失去聚集能力，从而抑制血栓形成。 PGI2抑制血小板聚集，并能舒张血管，抑制血管平滑肌细胞增生。阿司匹林抑制血管内皮PGI2 产生并不是我们所期望的。但是：1 有核的内皮细胞能不断的产生新的环氧化酶，此过程具有可逆性。2 PGI2主要来源于COX-2，小剂量阿司匹林对COX-2的抑制作用较弱，因此对内皮细胞合成PGI2的抑制作用相对较弱。 COX2 COX1 PGI2 TXA2 抑制 血小板活化 血管收缩 平滑肌细胞增生 促进 血管内皮 血小板

儿童时期免疫和戒烟两种预防措施在中国已经成为共识，而对阿司匹林的认识还远远不够 2006年美国预防医学会调查目前常用的预防医学措施并进行排序，阿司匹林、戒烟和儿童预防接种排在前三位，评分均为满分。儿童时期免疫和戒烟两种预防措施在中国已经成为共识，而对阿司匹林的认识还远远不够。 儿童时期免疫和戒烟两种预防措施在中国已经成为共识，而对阿司匹林的认识还远远不够

循证数载，坚实之据 200多项临床研究 奠定阿司匹林基石地位 正在进行的研究 1970’s 1980’s 2000’s 1990’s SCILENCE，ASPREE， ASCEND JPPP,ARRIVE,AAAT,POPADAD J-PAD,WARFASA 1977年，美国TIA研究 1970’s 1980’s 1990’s 2000’s 200多项临床研究 奠定阿司匹林基石地位 1983年，Lewis研究 1985年，加拿大多中心临床试验 1987年，欧洲卒中预防研究 1988年，第二次国际梗死生存研究 英国医师研究 1989年，美国内科医师健康研究 1992年，糖尿病视网膜病变早期 治疗研究 阿司匹林是现代循证医学最丰富的药物之一，迄今为止全球超过200项临床对照研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位（cornerstone）。 1997年，国际卒中研究,中国急性 期卒中研究 1998年，高血压最佳治疗研究 2007年，CLIPS 研究，护士健康研究 2005年，女性健康研究

二级预防-----ATC荟萃分析 287项随机对照研究的荟萃分析 135,000例 — 抗血小板治疗与安慰剂比较* 77,000例 — 不同抗血小板治疗方案的比较 观察终点：各种心脑血管事件 迄今未止抗血小板治疗规模最大的荟萃分析，2002年发表在英国医学杂志的ATC荟萃分析共纳入287项临床对照研究，超过20万人，其中超过2/3的研究为阿司匹林。 *2/3试验为阿司匹林 BMJ2002;324:71–86

ATC荟萃分析结论 阿司匹林使严重血管事件风险下降约1/4 阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约1/3 阿司匹林使非致死性卒中风险下降约1/4 ATC研究结论：与前次荟萃分析相同，本次分析亦证实抗血小板治疗可使严重血管事件的风险下降约1/4。这不仅仅是在不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、卒中及短暂性脑缺血发作患者中，而且在其他具有冠状动脉及外周动脉疾病和栓塞高风险的患者中也一样。抗血小板治疗的绝对益处远远超出了发生致死性及严重非致死性出血的绝对风险。阿司匹林对大多数类型的血管闭塞事件风险增高的患者均具有保护作用，包括那些患有急性心肌梗死或急性卒中、不稳定型或稳定型心绞痛、既往有心肌梗死、卒中或脑缺血、外周动脉疾病或心房颤动病史的患者，即是说，阿司匹林可以保护各种心血管事件的高危人群，应广泛应用。 阿司匹林使血管性死亡风险下降约1/6 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

2008指南推荐-二级预防 2008年ADA指南： 2008年中华医学会糖尿病分会指南： 对于有心脑血管疾病病史的糖尿病患者，应用阿司匹林75-162mg/d二级预防心血管疾病（A） 2008年中华医学会糖尿病分会指南： 具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75-162mg/日作为二级预防措施。 A Clear evidence from well-conducted, generalizable, randomized controlled trials that are adequately owered including: ● Evidence from a well-conducted multicenter trial ● Evidence from a meta-analysis that incorporated quality ratings in the analysis ● Compelling nonexperimental evidence, i.e., “all or none” rule developed by Center for Evidence Based Medicine at Oxford Supportive evidence from well-conducted randomized controlled trials that are adequately powered including: ● Evidence from a well-conducted trial at one or more institutions

v 医务人员参与的 阿司匹林一级预防研究 女性健康研究 内科医师健康研究 英国男性医师试验 护士健康研究 2005 1989 1988 迄今为止共进行了6项阿司匹林一级预防研究。其中以上四项研究均由医务人员参与进行，这也是研究用药依从性和随访率高的重要保证。 1989 内科医师健康研究 1988 英国男性医师试验 1978 护士健康研究

内科医师健康研究 美国国立卫生研究所（NIH）发起 22071名美国健康男性医师参与 阿司匹林325mg/隔日 随访60.2月 内科医生健康研究是阿司匹林一级预防的里程碑研究，是随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在确定小剂量阿司匹林是否能减少心血管死亡以及β胡萝卜素是否能降低肿瘤的发生。共22, 071例无心肌梗死、卒中、TIA病史的美国健康男性医生参加了这项研究，阿司匹林组服用阿司匹林325mg/次，隔天服用一次，平均随访时间为60.2个月。该研究原计划进行8年，但是由于阿司匹林疗效显著，伦理委员会在研究进行到第5年时提前中止试验，以保护安慰剂组受试者的利益。 一级预防 随机、双盲、安慰剂对照，原计划8年 由于阿司匹林疗效显著，5年时提前中止试验

内科医师健康研究 糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61% 首次MI 44％ 首次致死性 MI 66％ 糖尿病组首次MI 61% 250 30 15 239 26 200 10 心肌梗死病例数 致死性心肌梗死病例数 20 139 心肌梗死发病率% 10.1 100 10 内科医生健康研究是阿司匹林一级预防的里程碑研究，是随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在确定小剂量阿司匹林是否能减少心血管死亡以及β胡萝卜素是否能降低肿瘤的发生。共22, 071例无心肌梗死、卒中、TIA病史的美国健康男性医生参加了这项研究，阿司匹林组服用阿司匹林325mg/次，隔天服用一次，平均随访时间为60.2个月。该研究原计划进行8年，但是由于阿司匹林疗效显著，伦理委员会在研究进行到第5年时提前中止试验，以保护安慰剂组受试者的利益。 在此项研究中，阿司匹林组共发生139起心肌梗死事件，安慰剂组为239起，相对危险为0.56（95％CI 0.45-0.70， P<0.00001），这意味着阿司匹林组心肌梗死发生率显著降低了44％，而且阿司匹林使致死性和非致死性心肌梗死都有显著下降。阿司匹林组发生10起致死性心肌梗死，安慰剂组为26起，相对危险为0.34（95％CI 0.15-0.75，P=0.007），阿司匹林显著降低死亡率达66％。糖尿病亚组分析结果显示糖尿病患者从阿司匹林治疗中获益更多。 10 5 4 安慰剂组 阿司匹林组 安慰剂组 阿司匹林组 安慰剂组 阿司匹林组 P<0.00001 P=0.007 糖尿病亚组 内科医师健康研究, N=22071,ASA325mg/隔日vs. Placebo，5yrs Physician’s Health Study, N Engl J Med 1989,321:129-35

女性健康研究 Women’s Health Study 美国国立卫生研究所（NIH）发起 39876名美国健康女性医务工作者 阿司匹林100mg/隔日 随访时间10年 继内科医师健康研究之后，美国国立卫生研究所（NIH）和拜耳公司启动了目前人类历史上规模最大的临床试验之一-女性健康研究（Women’s Health Study，WHS) ，与内科医师健康研究专门针对男性不同，近4万名美国女性医务工作者参与该试验并随访10年之久。 女性健康研究是使用低剂量阿司匹林和维生素E对女性心血管疾病和肿瘤进行一级预防的研究，该研究历经10年，是针对女性、规模最大的随机、双盲、安慰剂对照研究。共有39876名45岁（包括）以上女性参加了该研究，她们均没有冠心病、脑血管疾病、肿瘤以及其他慢性疾病史。平均随访10.1年，主要终点为首次主要心脑血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性中风以及心脑血管疾病引起的死亡）；次要终点包括一过性脑缺血发作、冠状动脉重建以及总死亡率。WHS受试者使用的试验药物是拜耳公司提供的拜阿司匹灵。 Women’s Health Study

女性健康研究—糖尿病亚组： 首次脑梗死危险降低58% Women’s Health Study, N Engl J Med 2005, 352:1295 N=39876, ASA100mg/隔日 vs. Placebo,10yrs RR值 P值 脑卒中 0.83 0.04 脑梗死 0.76 0.009 脑卒中* 0.46 0.01 脑梗死 * 0.42 0.01 女性健康研究（Women’s Health Study，WHS)是使用低剂量阿司匹林和维生素E对女性心血管疾病和肿瘤进行一级预防的研究，该研究历经10年，是针对女性、规模最大的随机、双盲、安慰剂对照研究。共有39876名45岁（包括）以上女性参加了该研究，她们均没有冠心病、脑血管疾病、肿瘤以及其他慢性疾病史。平均随访10.1年，主要终点为首次主要心脑血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性中风以及心脑血管疾病引起的死亡）；次要终点包括一过性脑缺血发作、冠状动脉重建以及总死亡率。WHS受试者使用的试验药物是拜耳公司提供的拜阿司匹灵。 研究表明，小剂量阿司匹林显著降低45 岁健康女性的首次卒中危险达17%，降低首次脑梗死24%。此前，关于阿司匹林在心脑血管事件一级预防领域的研究大多证实：阿司匹林可以显著降低健康人群心肌梗死的发生危险。但是关于卒中的证据很少。WHS首次明确证实阿司匹林可以降低健康人群的卒中危险。此外，WHS的这一结果与临床实践相符，因为与心肌梗死不同，女性的卒中危险高于男性。1而且，女性的首次卒中比男性更为严重，致残率、死亡率更高——16%女性死于卒中，而男性仅为8%。 2因此，女性卒中预防研究较男性更容易出现阳性结果。 对于65岁以上老年女性的亚组分析证实，阿司匹林给老年女性带来双重收益。阿司匹林使这一亚组的首次心脑血管事件危险降低26%，其中，心肌梗死危险降低34%，缺血性卒中危险降低30%，均有统计学显著性。 糖尿病亚组首次卒中和脑梗死发生率降低更大。 安全性分析显示小剂量阿司匹林与安慰剂脑出血发生率无统计学差异。 0.5 1 利于阿司匹林 利于安慰剂 糖尿病亚组 亚组分析 --阿司匹林使65岁以上女性双重收益 心肌梗死降低34%，缺血性卒中降低30%

阿司匹林使高血压人群获益

ETDRS研究----- 糖尿病患者心血管事件显著降低 糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）纳入 3711例糖尿病性视网膜、玻璃体病变患者，阿司匹林325mg bid vs 安慰剂，随访5年以上，结果显示：总死亡率降低20%，心肌梗死降低28%，重要血管事件降低18%，均有统计学差异。

1型及2型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司匹林75–162mg/d一级预防 (A) 2008ADA指南一级预防推荐 1型及2型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司匹林75–162mg/d一级预防 (A) △ 年龄＞40岁 △ 肥胖 △ 血脂异常 △ 冠心病家族史 △ 吸烟 △ 高血压（130/80mmHg） △ 微量或明显蛋白尿 对1型糖尿病使用阿司匹林一级预防CVD的推荐由2007年的C级证据提高到A级

年轻糖尿病患者阿司匹林的使用 21岁以下人群使用阿司匹林Reye氏综合症 发生率增加，不推荐使用（E） 脏器脂肪浸润引起以脑水肿和肝功能障碍为特征 21岁以下人群使用阿司匹林Reye氏综合症 发生率增加，不推荐使用（E） 30岁以下糖尿病人群目前缺乏相关证据， 因此指南不予推荐（E） E Expert consensus or clinical experience 瑞氏综合症（Reye Syndrome），是由脏器脂肪浸润所引起的以脑水肿和肝功能障碍为特征的一组症候群，又称脑病合并内脏脂肪变性综合征。1963年由Reye首先报道。多发生在6个月～15岁的幼儿或儿童，平均年龄6岁，罕见于成年人 。病因不明，多认为与病毒感染有关 。目前并无明确证据显示阿司匹林可以导致瑞氏综合症，但是统计学资料显示瑞氏综合症发病和阿司匹林使用相关（可能与缓解发热等症状而使用有关）。 E： Expert consensus or clinical experience

阿司匹林不增加 糖尿病患者眼部出血 安慰剂 阿司匹林 32 30 P=0.48 40 玻璃体/视网膜前出血发生率% 30 20 10 OBJECTIVE: To assess whether the use of aspirin exacerbates the severity or duration of vitreous/preretinal hemorrhages in patients with diabetic retinopathy. DESIGN: The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), a multicenter randomized cl; inical trial, was designed to assess the effect of photocoagulation and aspirin on 3711 patients with mild to severe nonproliferative or early proliferative diabetic retinopathy. INTERVENTION: Patients were randomly assigned to either an aspirin (650 mg/d) or a placebo group. One eye of each patient was randomly assigned to early photocoagulation and the other to deferral of photocoagulation. MAIN OUTCOME MEASURES: The severity and duration of the vitreous/preretinal hemorrhages were determinedfrom gradings of the annual, seven standard stereoscopic field, fundus photographs. Clinical examinations scheduled every 4 months also provided information on the presence and duration of hemorrhages. RESULTS: Annual fundus photographs of eyes assigned to deferral of photocoagulation revealed vitreous/preretinal hemorrhages at some time during follow-up in 564 patients (30; ) assigned to the placebo group and 585 patients (32; ) assigned to the aspirin group (P = .48). Based on gradings of fundus photographs, there were no statistical differences in the severity of vitreous/preretinal hemorrhages (P = .11) or their rate of resolution (P = .86) between the groups. Clinical examination of eyes assigned to deferral of photocoagulation revealed721 eyes (39; ) assigned to the aspirin group and 689 (37; ) assigned to the placebo group that had vitreous/preretinal hemorrhages during the course of the study (P = .30). Again, no statistically significant difference was found between the rates ofresolution, as assessed clinically, between the two treatment groups (P = .43). CONCLUSIONS: As previously reported, the use of aspirin did not increase the occurrence of vitreous/preretinal hemorrhages in patients enrolled in the ETDRS. The data presented in this report demonstrate that the severity and duration of these hemorrhages were not significantly affected by the use of aspirin and that there were no ocular contraindications to its use (650 mg/d) in persons with diabetes who require itfor treatment of cardiovascular disease or for other medical indications. 安慰剂 阿司匹林 3711例糖尿病性视网膜、玻璃体病变患者 阿司匹林325mg bid vs 安慰剂，随访5年以上  Chew EY;   Archives of Ophthalmology, 1995.113

2008ADA指南心亮点 对伴有视网膜病变的糖尿病患者，指南新增加推荐：

ADA指南一级预防含义 40岁以上糖尿病患者推荐使用阿司匹林 病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林 30－40岁糖尿病患者合并任一危险因素 考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管 危险因素，如无禁忌症，30岁以上糖尿 病患者绝大部分应考虑使用阿司匹林

中国2型糖尿病指南 一级预防推荐 30-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。 心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄超过40岁或合并以下任何一项危险因素者，应用阿司匹林75-162mg/天作为一级预防措施： △ 年龄＞40岁 △ 血脂异常 △ 心血管疾病家族史 △ 吸烟 △ 高血压（130/80mmHg） △ 微量或明显蛋白尿 30-40岁糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，应考虑应用阿司匹林治疗。

AACE2008糖尿病前期管理指南 推荐使用阿司匹林 糖尿病前期不仅容易发生糖尿病，也增加心血管风险，应当积极管理。 实施生活方式干预，包括： 降低体重的5～10％ 每周5次不同强度的体育活动，每次30～60min 低脂高膳食纤维饮食 限盐限酒 如无禁忌症，需服用阿司匹林 将血压和血脂控制在糖尿病患者需要的范围内

理想与现实的差距 阿司匹林使用比例为27.7% 广州9家三甲医院内分泌科调查 总共991例2型糖尿病患者 平均年龄59.7±10.9岁 病程6.96±6.1年

40岁以上、30－40岁合并任一危险因素的糖尿病患者 小 结 心血管疾病是糖尿病患者首要死亡原因和治疗目标 阿司匹林降低心肌梗死1/3、脑梗死1/4 阿司匹林在中国糖尿病患者中使用远远不够 40岁以上、30－40岁合并任一危险因素的糖尿病患者 推荐使用阿司匹林

Felix Hoffman 阮玲玉 John Vane 1897年10月10日，29岁的德国拜耳的药剂师 费利克斯.霍夫曼 用化学的方法合成了一种性质稳定的化合物—乙酰水杨酸。拜耳公司冠以响亮的商品名---阿司匹林。从此拉开了一个产品百年传奇的序幕。以阿司匹林制剂的成功为标志，世界制药业进入现代化阶段。 在整个制药产业的黎明时分，拜耳公司的贡献无疑是飞跃性的——首次由一家公司独立完成药品的构想、研制、试验和上市，为现代制药工业奠定基本模式。可以说，阿司匹林的诞生是拜耳对人类的杰出贡献。 随着阿司匹林走向世界，早在上世纪三十年代，它已经来到中国。这张发黄的老照片，相信许多上海的老年人仍然记忆犹新。这是上世纪著名影星阮玲玉为阿司匹林药饼所做的广告。这张经典的广告画以及黄浦江边拜耳的十字标志已经成为上海历史的经典一页，也成为许多人心中永远珍藏的画面。 1982年英国药理学家John Vane因发现阿司匹林的作用机理而被授予诺贝尔医学奖，人类从此打开了阿司匹林认知的大门，百年阿司匹林之谜也终于解开…… Felix Hoffman 阮玲玉 John Vane