心血管药物 Cardiovascular drugs Heart Disease Facts Heart disease is the leading cause of death for both men and women. More than half of the deaths due to heart disease in 2009 were in men. About 600,000 Americans die from heart disease each year—that’s 1 in every 4 deaths.1 Coronary heart disease is the most common type of heart disease, killing more than 385,000 people annually. In the United States, someone has a heart attack every 34 seconds. Each minute, someone in the United States dies from a heart disease-related event. Heart disease is the leading cause of death for people of most racial/ethnic groups in the United States, including African Americans, Hispanics, and whites. For Asian Americans or Pacific Islanders and American Indians or Alaska Natives, heart disease is second only to cancer. Coronary heart disease alone costs the United States $108.9 billion each year. This total includes the cost of health care services, medications, and lost productivity.

Risk Factors High blood pressure, high LDL cholesterol, and smoking are key heart disease risk factors for heart disease. About half of Americans (49%) have at least one of these three risk factors. Several other medical conditions and lifestyle choices can also put people at a higher risk for heart disease, including: Diabetes Overweight and obesity Poor diet Physical inactivity Excessive alcohol use

心血管药物 Cardiovascular drugs 强心药 Cardiotonic agents 抗心绞痛药 Antianginal drugs 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 抗高血压药 Antihypertensive drugs 抗高脂蛋白血症 Antihyperlipoproteinemic drugs

动作电位(actionpotential duration) 心肌细胞膜电位与离子转运 0相：除极，Na+快速内流 1相：快速复极初期，K+短暂外流 2相：Ca2+及少量Na+经慢通道内流，K+外流 3相：快速复极末期，K+外流 4相：静息期 零电位 阈电位 静息电位 复极过程膜电位恢复到-60~-50mV时，细胞才对刺激产生动作电位。之前为Effective Refractory Period (ERP).ERP大：心肌不起反应的时间长不易发生快速性心律失常 动作电位(actionpotential duration) 细胞膜 药物：影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流。

I. 强心药 Cardiotonic agents / 正性肌力药 Inotropic agents 慢性或充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure, CHF) 诱发因素：心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变，先天性心脏病 正性肌力药加强心肌收缩性 血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂降低前、后负荷 强心药 抑制膜结合Na+，K+-ATP酶活性的强心苷 b-受体激动剂 PDE(磷酸二酯酶)抑制剂 加强肌纤维丝对Ca2+敏感性的钙敏化药

强心苷类 Cardiac glycosides 抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase（逆浓度梯度主动转运3Na+出细胞外，2K+进入细胞内）使细胞内Na+增多，K+减少，并经Na+-Ca2+双向交换进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。 Ca2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和心肌钙蛋白troponin结合，解除原肌球蛋白tropomyosin对actin和肌球蛋白myosin相互作用的抑制，使actin在横桥间滑动，化学能机械能 强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。 洋地黄毒苷 Digitoxin 地高辛 Digoxin F=60%~80% 治疗血药浓度：0.5~1.5ng/mL 中毒血药浓度：2ng/ml narrow therapeutic index

毛花苷C Lanatoside C 毒毛花苷K Strophanthin K

结构特征 由糖苷基与配糖基两部分组成 糖苷基部分：以1,4-糖苷键连接；糖基本身并无活性,糖越少，强心作用越强； 苷元水溶性小，正性肌力作用减弱，脂溶性增加，易进CNS，中枢毒副作用 五元环（植物）cardenolide 六元环（动物）bufadienolide 糖苷基：多为D-glucose, D-digitoxose,L-Rhamnose, D-Cymarose; 3 配糖基

常见糖苷基

甾核立体构象：顺－反－顺 通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH3 19-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低 19-CH3脱除，活性大大降低 通常14位有OH，若脱水成双键（△8,14 or△14,15）则失活。C14应保持sp3杂化 在甾核的其它位置上可引入OH 通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活

17位：,-不饱和内酯环 内酯环变为17位，则活性降低 双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性 双键：△5,6 和△16,17 保留作用 △8,9 丧失强心作用 卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide

Phosphodiesterase inhibitors PDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的PDE-Ⅲ对于cAMP具有高亲和性和专一性。 PDE-Ⅲ是cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。 药用：选择性PDE-Ⅲ抑制剂 米力农Milrinone， 活性增强10~20X 氨力农 Amrinone（副作用多） 依洛昔酮 Enoximone，可长期口服，耐受良好 匹洛昔酮Piroximone，比enoximone强5~10X

1 adrenoceptor agonists 多巴胺 Dopamine， 加快心律副作用 多巴酚丁胺 Dobutamine，口服无效，体内由Catechol-O-methyltransferase催化代谢 扎莫特罗 Xamoterol, 双重作用（交感神经功能低下时，产生正性肌力作用和频率，亢进时负性肌力作用），不适用于重症CHF 异波帕胺 Ibopamine 普瑞特罗 Prenalterol, 选择性1受体激动剂,对2无明显作用，治疗伴有心肌梗死的心力衰竭 地诺帕明 Denopamine,口服有效

II. 抗心绞痛药 Antianginal drugs 心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。 改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。 通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血 通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷 舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求 1 NO供体药物 2 钙拮抗剂Calcium antagonists 3 -受体阻断剂 -Blockers（见抗肾上腺素药物）

2.1 NO舒张血管作用过程 血管内皮细胞 血管平滑肌松弛 合成并释放 肌球蛋白去磷酸化 血管内皮舒张因子NO（EDRF） 弥散 蛋白激酶 激活 激活 鸟苷酸环化酶 cGMP GMP 硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH

NO供体药物的发展－ Nitrates & Nitrites 副作用多，现少用

单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate 硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优 常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解 体内部分分子水解产生异山梨醇 用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作 硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate F=3%,脂溶性大，透过BBB头痛 代谢为2/5-单硝酸异山梨酯,均有抗心绞痛活性，t1/2=1.8~2h/5~7h 吗多明 molsidomine 肝脏代谢氧化释出NO 无硝酸酯类的头痛、眩晕等中枢神经副作用

硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较 药物 给药方式 起效时间min 作用时间min 亚硝酸异戊酯 吸入 0.5 1 硝酸甘油 舌下 2 30 丁四硝酯 口服 15 360 硝酸异山梨酯 60 戊四硝酯 20 5.560

2.2 Calcium antagonists 选择性阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降，减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。 临床应用 抗心绞痛 抗心率失常 抗高血压 其它作用 钙离子拮抗剂连接L通道的a1亚基的特异性受体部位发挥作用

2.2.1 二氢吡啶类钙拮抗剂 硝苯地平 对光敏感: 芳构化 亚硝基化 临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常 药名 R1 R2 R3 X 硝苯地平 Nifedipine CH3 2'-NO2 尼群地平 Nitrendipine C2H5 3'-NO2 尼索地平 Nisoldipine CH2CH(CH3)2 尼鲁地平 Niludipine CH2CH2OC3H7

Continued… 药名 R1 R2 R3 X 尼卡地平 Nicardipine CH3 3'-NO2 尼莫地平 Nimodipine CH(CH3)2 CH2CH2OCH3 非洛地平 Felodipine C2H5 2'-Cl, 3'-Cl 氨氯地平 Amlodipine CH2OCH2CH2NH2 2'-Cl

二氢吡啶类的构效关系 1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。 二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。 2,6位取代基应为烷烃。 3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。 4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。取代基可稳定活性构象。 S构型体活性较强。 苯环平面垂直于二氢吡啶环平面，活性较强

2.2.2 芳烷基胺类钙拮抗剂

2.2.3 苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂 抗各型心绞痛，首过效应明显 脱O－甲基 脱乙酰基 脱N－甲基 After a drug is swallowed, it is absorbed by the digestive system and enters the hepatic portal system. It is carried through the portal vein into the liver before it reaches the rest of the body. The liver metabolizes many drugs, sometimes to such an extent that only a small amount of active drug emerges from the liver to the rest of the circulatory system. This first pass through the liver thus greatly reduces the bioavailability of the drug. 抗各型心绞痛，首过效应明显 脱乙酰基 脱N－甲基

2.2.4 二苯基哌嗪类钙拮抗剂 X=H，桂利嗪 Cinnarizine X=F，氟桂利嗪 Flunarizine 作用于脑细胞和脑血管的钙通道 利多氟嗪 Lidoflazine 阻止Ca2+,Na+,K+通道 阻止胞膜的Ca2+,Na+通道

III. 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs Vougha Williams: I类：钠通道阻滞剂， IA 降低去极化最大速率，延长动作电位时程 IB 降低去极化最大通量，缩短动作电位时程 IC 降低去极化最大速率，对APD无影响 II类：-受体拮抗剂（也有良好的抗高血压，抗心绞痛作用）：抑制交感神经活性 III类：钾通道阻断剂：抑制钾离子外流，延长心肌动脉APD IV类：钙拮抗剂(抗高血压): 抑制钙离子缓慢内流

钠通道阻断剂IA Quinidine的体内代谢 肝脏，硫酸盐和葡萄糖酸盐等制剂，口服(F=95%), t1/2=6h 金鸡纳树皮提取的生物碱 均有抗疟作用， Quinidine抗心律失常效力=2X quinine Quinidine最早发现，治疗阵发性心动过速，心房颤动和早搏。 抑制钠通道开发，延长通道失活恢复时间，降低细胞膜的Na+通透性，不明显影响K+,Ca2+通透。 DDI：抑制地高辛在肾小管的排泄，致其血浆浓度增加

Procaine易水解，常用procainamide,更安全，oral/IV Disopyramide光谱抗心律失常药，作用类似quinidine,副作用小，可代替quinidine和procainamide。 Cibenzoline疗效准确，副作用小，Oral/IV,优于quinidine和procainamide Pirmenol（Pfizer Japan),减慢心房，心室肌和特殊传导系统的传导速度，延长心房和心室复极，Oral/IV，F=87%，t1/2=4~17h,广谱，安全范围大，不良反应少

甲基利多卡因 Methyllidocaine 钠通道阻断剂：IB R 药名 NHCOCH2N(C2H5)2 利多卡因 Lidocaine NHCOCH(CH3)NH2 妥卡胺 Tocainide OCH2CH(CH3)NH2 美西律 Mexiletine NHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2 瑞卡南 Recainam NHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl- 甲基利多卡因 Methyllidocaine 局麻 神经细胞膜稳定作用 Phenytoin,苯妥英

钠通道阻断剂：IC类减慢传导 兼有IB,IC特性，中度扩张解痉 广谱，F=85~90% t1/2=19h,可增加心肌梗死病人死亡率 局麻和膜稳定，有一定的b受体阻滞，Ca拮抗活性 卡尼：乙酸苯胺类 兼有IB,IC特性，中度扩张解痉

钾通道阻断剂－III类 选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小

钾通道 PDB: 4WFE

IV. 抗高血压药物 Antihypertensive drugs 诊断标准：140/90 mmHg 新标准：130/90 mmHg? 我国高血压患者超过1亿人，每年新增300万

抗高血压药物分类 I. 影响RAS系统的药物 1. 血管紧张素转化酶抑制剂 2. 血管紧张素II受体拮抗剂 II. 外周肾上腺素能受体拮抗剂 1. 受体拮抗剂 2. 受体拮抗剂 III. 作用于离子通道的药物 1. 钙拮抗剂（见前） 2. 钾通道开放剂 IV. 其他药物 1. 利尿药 2. 影响肾上腺素能神经递质的药物 3. 中枢2受体激动剂 4. 作用于毛细小动脉的药物

肾素－血管紧张素－醛固酮系统 Renin-Angiotensin-Aldosterone System Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile 血管紧张素原 Angiotensinogen a2球蛋白，58~61kDa,由肝脏合成分泌 肾素 Renin （决速步） Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I 非活性十肽 锌蛋白酶，二肽羧肽酶，底物：-2 != Pro 血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme 活性八肽 氨肽酶 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II Angiotensin III 失去Asp 血管收缩 血压升高 灭活 醛固酮 Aldosterone 血容量增加 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽 Bradykinin 血管舒张 血压下降 血管紧张素转化酶抑制剂, ACEI 肾素抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂 ACE Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro

从酶作用发现先导物——ACEI的设计 ACE的功能:非特异性二肽羧肽酶 天然ACE底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂 ACEI治疗高血压、CHF、左心室功能障碍或肥大、急性心肌梗死、糖尿病性肾病 蛇毒提取物BPFs,peptidyl-Ile-Pro-Pro (口服活性差） 每克分子ACE含有一克原子Zn++ 与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极类似 Hypothetical active site of carboxypeptidase A Hypothetical binding of inhibitors to ACE

含巯基的ACEI

卡托普利 Captopril 分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型 不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物 鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色 口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄 用于高血压和充血性心力衰竭, 舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量。第一个上市的ACEI，无反射性心率加快，不减少脑肾血流量，无CNS副作用，无耐受性。 副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变（巯基）

含羧基的ACEI 前药，酯化前为Enalaprilat，活性=10X captopril （亲脂性低，F较低） (1990s) 长效前药，肝脏水解释出原药

含膦酸（酯）基的ACEI 福辛普利 Fosinopril，前药 酯酶水解为Fosinoprilat 经肝/肾双通道代谢 适用肝/肾功能不良病人 ACE-NH3+ Zn2+ 福辛普利拉 Fosinoprilat 疏水侧链 氢键

ACEI的成功 脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。 L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。 羧肽酶A的作用模式 含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。 肽类抑制剂的结合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 -CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。 五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。 依那普利等

PDB: 1O86 (ACE/Lisinopril) Nature 2003

血管紧张素II受体拮抗剂 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AII Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile 肽类似物 （1970s) 对位取代 延长分子，活性提高10X Lead 提高10X 体内代谢为COOH 优化 等排体置换，关环 氯沙坦 Losartan

沙坦类模拟创新药物 疏水 伊贝沙坦 Irbesartan Affinity=10X Losartan 坎地沙坦 Candesartan 疏水 H-bond 替米沙坦 Telmisartan 缬沙坦 Valsartan IC50=8.9nM Valsartan等对AII受体的AT1有选择性 依普沙坦 Eprosartan IC50=1.5nM

Angiotensin II receptor blockers Comparison of ARB pharmacokinetics Angiotensin II receptor blockers

AII受体拮抗剂SAR 4位以体积适当、具电负性的疏水基团为好 5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好 邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团 可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳 2位可引入2~6个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好 3位取代基降低活性 对位取代有利活性 两个苯环应直接相连

作用于离子通道的抗高血压药--钾通道开放剂 舒张血管平滑肌（激活ATP敏感钾通道，-增加血管平滑肌细胞超级化，细胞K+外流，延长钾通道开放动脉比静脉更大的松弛作用 抗高血压 抗心绞痛 对心肌缺血的保护作用 治疗外周血管阻塞性疾病 抗哮喘 对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳 尿频、尿急 活性代谢物： N+-O-SO3- 副作用多毛症（SOSA） Cromakalim

钾通道调节剂

其他抗高血压药 1.影响肾上腺素能神经递质的药物 印度萝芙木根提取物，3-H差向异构后失效。抑制转运Mg-ATP酶活，影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-HT进入神经细胞内囊泡中贮存神经递质不能重摄取，MAO破坏失活 降低交感神经紧张，血管舒张 可跨过BBB 易氧化变质，具酯类结构，酸碱可促其水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性 轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用

干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，耗竭去甲肾上腺素的贮存; 用于中高度舒张压高的高血压; 不能跨越 BBB 胍乙啶Guanethidine 干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，耗竭去甲肾上腺素的贮存; 用于中高度舒张压高的高血压; 不能跨越 BBB MAO抑制剂可阻抑Guanazodine的正常代谢 胍那佐啶 Guanazodine 副作用？ DDI：不可与MAO抑制剂合用 Guanadrel

作用于毛细小动脉的抗高血压药 扩张脑血管

甲基多巴 Methyldopa，中强度降压药 中枢2受体激动剂 易氧化变色 甲基多巴 Methyldopa，中强度降压药 2受体和I1咪唑啉激动剂 I1咪唑啉激动剂 无镇定、心动过缓、精神抑郁等副作用

V. 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs 血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等 结合成脂蛋白于血液中运转 脂蛋白分为五种： 乳糜微粒 Chylomicron, CM 极低密度脂蛋白 VLDL 中等密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL 甘油三酯 磷酯 载脂蛋白 高血脂：VLDL LDL增多，胆固醇>230mg/100mL,甘油三酯>140mg/100mL HDL有利于预防动脉粥状硬化 分类及发展 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类 苯氧乙酸类及其构效关系 烟酸类 其它类

HMG-CoA reductase inhibitors Acetyl-CoA Acetyl acetyl-CoA HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA reductase Mevalonate 甲羟戊酸 Isopentenyl pyrophosphate Isopentenyl adenine Farnesyl pyrophosphate Dolichol Coenzyme A Cholesterol 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶 HMG-CoA还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，治疗高胆固醇血症 有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高

HMG-CoA还原酶抑制剂 狗的实验发现肠形态学改变，未临床 1987年上市，1st HMG-CoA还原酶抑制剂 亲水性 肝组织选择性

人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂 西立伐他汀 Cerivastatin 毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销 Rosuvastatin， 抑制胆固醇合成最强，显著降低LDL, 显著增加HDL。 Atorvastatin

HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点 立体化学影响小，手性碳，上引入甲基，活性增强；成醚活性低 活性中心,绝对构型必须一致 改变距离活性 双键 双键 OH增加亲水性 具有平面性，环己烷活性降10K C/N 与中心芳环不共平面

苯氧乙酸类降血酯药 可被R，OCH3,CF3等取代 活性的必要条件 防止/减慢羟基化，延长作用时间 单烷基取代亦有活性 异味，刺激性 防止/减慢羟基化，延长作用时间 单烷基取代亦有活性 亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补，促甲状腺素释放分解代谢胆固醇 增加苯基数目，活性增强

取代基并非必须在对位。 主要降低VLDL,可提高HDL 芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。

在氯贝丁酯的碳原子上引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平 代谢 以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用 作用于胆固醇合成的起始阶段

烟酸类降血酯药 [O] Vitamine B5/PP 刺激性大 Nicotine 酯类前药 与苯氧乙酸类拼合物