Innate Immune Responses 第十三章 固有免疫应答 Innate Immune Responses 2019/7/26

固有免疫(天然免疫)的概念 动物机体与生具有的抵御微生物或者外来异物侵袭的能力。 天然免疫系统（innate immune system） 非特异免疫系统（non-specific immune system） I线 — 皮肤、粘膜、体表分泌液 (体表屏障） II线 — 吞噬细胞、NK细胞、补体（体内屏障） 2019/7/26

第一节 参与固有免疫的组织、细胞和效应分子 一、组织屏障及其作用 （一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 1.物理屏障：致密上皮细胞组成的皮肤、粘膜组织具有机械屏障作用。 2.化学屏障：皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸，汗液中乳酸，胃液中的胃酸，唾液、泪液、呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘液中的溶菌酶及抗菌肽和乳铁蛋白等。 2019/7/26

3.微生物屏障：皮肤粘膜表面的正常菌群：竞争结合上皮细胞、营养物质，分泌杀、抑菌物质。正常菌群失调可致细菌感染。 （二）血-脑屏障：软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜，组织结构致密，能阻挡血液中的病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室。婴幼儿不完整。 （三）血-胎屏障：母体子宫内膜的基脱膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。正常不影响营养物质交换，但阻止母体内病原体及有害物质进入。<3个月不完整。 2019/7/26

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二、固有免疫细胞及其主要作用 上皮细胞 天然屏障 肥大细胞 哨兵细胞 巨噬细胞 常住边防细胞 中性粒细胞 野战细胞 NK细胞 机动兵细胞 树突细胞 工程兵细胞 2019/7/26

1.吞噬细胞（Phagocytes) 包括：中性粒细胞 (Neutrophils) 巨噬细胞 (Macrophage) 吞噬杀伤和消除作用： 通过受体识别异己—吞噬吞饮—杀灭异物 分泌细胞因子和其他炎症物质： TNFα、IL-1、6、8、12、MCP-1及前列腺素等——局部血管扩张通透性增加，激活血管内皮细胞表达粘附分子，吸引吞噬细胞 作为APC： 加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答 2019/7/26

中性粒细胞（Neutrophil) ——野战细胞 参与吞噬作用；参与炎症反应； 分泌功能： 参与吞噬作用；参与炎症反应； 分泌功能： 细菌感染时的早期吞噬细胞 2019/7/26

neutrophils in blood film 2019/7/26

吞噬细胞启发 IgG FcR ScavengerR CR Toll-like R 2019/7/26

吞噬细胞的趋化作用 趋化因子 2019/7/26

单核巨噬细胞 (Monocyte-marophage，M） ——常住边防细胞 具有吞噬功能的白细胞，存在血中为单核细胞，游走到组织为巨噬细胞 Macrophage Different names in different tissues – Monocyte (blood) – Kupffer cells (liver) – Mesangial cells (kidney glomerulus) – Microglia (brain) – Alveolar macrophages (lung) – Histiocyte (connective tissue) 2019/7/26

Blood film showing a monocyte (left) and two neutrophils 2019/7/26

Monocyte with ingested malaria parasite 2019/7/26

Macrophage Attacking E.coli (SEM x8,800) 2019/7/26 Macrophage Attacking E.coli (SEM x8,800)

Alveolar (Lung) Macrophage Attacking E. coli (SEM x10,000) 2019/7/26

抗原 吞噬并杀伤 呈递作用 病原微生物 杀伤 伤口修复 肿瘤细胞 分泌 细胞因子 酶 其它因子 IL-1 溶菌酶 前列腺素 IL-6 酸性水解酶 白三烯 IL-12 赖氨酸酶 补体成分 TNF-α a 酯酶 纤维蛋白 IL-8 胶原蛋白酶 结合蛋白 GM-CSF 弹性纤维蛋白酶 凝血因子 2019/7/26

2. 自然杀伤性细胞 （Natural killer cells, NK cells) NK细胞的一般特征： 不表达特异性抗原识别受体。 细胞体积大、胞浆中含有大的颗粒（大颗粒淋巴细胞）。 无需抗原预先作用、可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。 活化后可分泌细胞因子（ INF-γ、TNF- α） 象CD4 辅助T细胞和CD8杀伤细胞（CTL)的杂交细胞。 2019/7/26

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NK细胞的主要生物学功能 ① 抗感染作用： ② 抗肿瘤作用： ③ 免疫调节作用： 2019/7/26

象CD4 辅助T细胞一样分泌INF-γ。 2019/7/26

象CD8杀伤细胞（CTL)一样直接杀伤靶细胞。 2019/7/26

NK的杀伤作用 2019/7/26

LAK 细胞：将外周血单个核细胞在体外用高浓度的IL-2刺激10天 左右所得到的细胞即LAK 细胞。  NK cells and their activation LAK 细胞：将外周血单个核细胞在体外用高浓度的IL-2刺激10天 左右所得到的细胞即LAK 细胞。 2019/7/26

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3.γδT细胞： 主要分布于粘膜、上皮组织。表面受体缺乏多样性，主要识别病原微生物或感染/突变细胞表达共同抗原。 功能：a皮肤粘膜局部抗病毒感染的重要效应细胞；b抗肿瘤作用(直接杀伤)；c分泌细胞因子参与免疫调节。 2019/7/26

4.NKT细胞 表面具有NK1.1和TCR-CD3复合体分子的T细胞，主要分布于肝、骨髓和胸腺。识别不同靶细胞CD1分子提呈脂类或糖脂类抗原。 功能：a 非特异杀伤肿瘤、病毒或胞内菌感染靶细胞；b 分泌IL-4、IFN-γ等细胞因子调节免疫。 2019/7/26

5.B1细胞 ： CD5+mIgM+细胞，来源于胚肝，主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层。主要识别细菌表面共有多糖类抗原。 2019/7/26

三、固有免疫效应分子及其主要作用 （一）补体系统：MBL、替代途径 （二）细胞因子：a抗病毒作用（干扰素）；b诱导促进炎症；c诱导和增强抗肿瘤作用。 （三）防御素（defensin）：为一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用。如α-防御素通过改变膜通透性、诱导产生自溶酶、致炎和趋化作用。 2019/7/26

（四）溶菌酶：一种不耐热的碱性蛋白，可裂解G+菌细胞壁。 （五）乙型溶素：存在于血清中，为对热较稳定的碱性多肽。作用于 G+菌细胞膜。 2019/7/26

天然免疫系统的可溶性分子 (Soluble Factors of the Innate Immune Systrem) 概念：指体表分泌液以及血浆和其他体液中能够 识别或攻击病原体的一类分子。 (1)补体： ①在MBP和抗体的“导航”下，能够有效地杀伤入侵机体的微生物。 ②有些补体的活化产物，起到调理微生物的作用。 ③补体活化产物C5a是强有力的中性粒细胞趋化介子。 (2)急性期反应蛋白： 是一组血清蛋白（脂多糖结合蛋白、血清淀粉样蛋白、C反应蛋白、甘露糖结合蛋白）。能够与细菌表面特有的多糖类结合，并由此激活补体或者调理微生物。 2019/7/26

天然免疫系统的可溶性分子举例 天然免疫分子 识别对象 效 应 补体 与细胞表面多糖及蛋白质共价结合 替代途径激活补体 甘露糖结合蛋白 效 应 补体 与细胞表面多糖及蛋白质共价结合 替代途径激活补体 甘露糖结合蛋白 富含甘露糖的糖蛋白及脂多糖 调理病原微生物；激活补体 C反应蛋白 细菌表面的多糖及磷脂胆碱 LPS结合蛋白 LPS 促进LPS与CD14结合 溶菌酶 细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁 可溶性CD14 促进宿主细胞与LPS结合 2019/7/26

第二节 固有免疫的作用时相 2019/7/26

非特异性抗感染免疫的作用时相 即刻非特异性免疫应答阶段：（0－4小时） 早期非特异性免疫应答阶段：（4－96小时） 体表屏障：阻止病原微生物的粘附。 吞噬细胞：吞噬清除。 激活补体旁路途径。 早期非特异性免疫应答阶段：（4－96小时） 吞噬细胞活化 吞噬功能增强。 分泌细胞因子—引起炎症反应。 ①免疫效应分子进入感染部位 ②吸引招募吞噬细胞 ③激活NK细胞、TCRγδT细胞。 特异性免疫应答诱导阶段： 96小时之后 吞噬细胞作为专职抗原提呈细胞，诱导产生特 异性免疫应答。 2019/7/26

第三节 固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系 第三节 固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系 2019/7/26

一、固有免疫应答的特点 （一）固有免疫细胞的识别特点：虽无特异性识别受体，但通过表面受体可识别多种病原体表面的模式分子，经特殊信号转导途径而活化，迅速产生效应。 1.模式识别受体（PRR）和病原相关分子模式 （1）模式识别受体（PRR） ：存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构的受体。主要包括甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体。 2019/7/26

（2）病原相关分子模式（PAMP）：供模式识别受体结合的配体分子，主要为病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构及宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构。主要包括：G-菌脂多糖，G+菌肽聚糖、甘露糖等。借此固有免疫细胞可识别自我与非我。 2019/7/26

（二）固有免疫细胞的应答特点： 固有免疫细胞表面具有多种趋化性细胞因子或趋化因子的受体，在感染部位趋化因子作用下，吞噬细胞等固有免疫细胞受趋化因子召引聚集于感染部位，通过表面PRR直接识别病原体或凋亡细胞相应配体而激活，不经克隆扩增即可迅速产生免疫效应。固有免疫细胞寿命短，无免疫记忆，无免疫耐受。 2019/7/26

二、固有免疫与适应性免疫应答关系 （一）固有免疫应答启动适应性免疫应答：巨噬细胞既是固有免疫细胞，又是APC，在发挥固有免疫时，同时也启动了抗原加工提呈过程。 2019/7/26

（二）固有免疫应答影响特异性免疫应答的类型：通过表面PRR对不同种类病原体识别，可启动不同类型特异免疫应答。 如巨噬细胞受胞内寄生菌刺激可产生IL-12和IFN-γ为主的CK，诱导初始T→Th1释放IL-2、IFN-γ等 →诱导活化Th和CTL产生细胞免疫应答。 而NKT和肥大细胞受某些寄生虫刺激可产生IL-4 ，诱导初始T→Th2，最终以体液免疫效应为主。 2019/7/26

（三）固有免疫应答协助特异性免疫应答发挥免疫效应 在体液免疫应答中：固有免疫细胞通过抗体、补体的调理作用和ADCC作用帮助特异性免疫实现特异性免疫应答效应。 在细胞免疫（炎症型）：通过释放细胞因子活化NK、吞噬细胞发挥吞噬杀伤效应清除病原体。 2019/7/26

固有免疫与适应性免疫应答主要特点比较： 非特异免疫 特异免疫 细胞组成 作用时相 作用特点 作用时间 特点 主要参与分子 特异性抗体 补体、细胞因子、抗菌蛋白、酶类物质 特异性抗体 识别受体 膜式识别受体，较少多样性 抗原特异性识别受体，有多样性 非特异免疫 特异免疫 黏膜和上皮细胞、吞噬细胞、NK细胞、 T细胞、NKT、B-1B细胞 αβT、B2细胞、 APC 细胞组成 作用时相 即刻-96小时内 96小时 作用特点 非特异，不需克隆扩增 特异，需克隆扩增 作用时间 有记忆，长 无记忆，短 2019/7/26

The end 2019/7/26