心房颤动抗凝治疗新动向 河科大一附院心心血管病医院 邢适颖 2010年ESC/EHRA/EACTS欧洲房颤指南 ACCF美国心脏病学会基金会 2011年ACCF/AHA/HRS房颤更新指南 对房颤的抗凝问题作出了相应更新，我国专家也作出了相应的建议。

心房颤动抗凝治疗新动向 心房颤动的流行病学与危害 心房颤动的治疗现状 脑卒中危险分层方案及抗凝策略 抗凝治疗过程中出血风险评估 特殊人群抗凝治疗 新型抗凝药物 小结

房颤的流行病学与危害 房颤是临床上最常见的心律失常 我国目前可能有800万房颤患者 随年龄增长房颤患病率显著增高 房颤是21世纪心血管病学面临主要问题之一 中国相关的流行病学调查显示，我国目前有房颤患者约800万人 我国流调显示中国成人患病率为0.77%，男0.9%女0.7%80岁以上可达7.5%， 房颤患病率随年龄增加而增加，＜55岁组的患病率仅为0.1%，而≥80岁组的患病率高达9%；各年龄组男性患病率均高于同组女性 房颤在普通人群中的发病率大于1%，在80岁以上人群的发病率高达10%，预计至2050年，在美国约有1600万人患房颤，房颤是卒中的独立危险因素，无论房颤持续的时间长短及房颤的类型如何，而且伴房颤的卒中患者死亡率及致残率较不伴房颤者显著升高。除了对健康和生活质量造成影响，房颤也带来巨大的经济负担，据估计房颤带来的直接和间接经济损失每年高达660亿美金。 周自强，胡大一，陈捷，等.中国心房纤颤现状的流行病学研究。中华心血管病杂志，2002,30：165-167

房颤的流行病学与危害 60岁后每10年增加1倍 房颤患病率随年龄增加而增加，＜55岁组的患病率仅为0.1%，而≥80岁组的患病率高达9%；各年龄组男性患病率均高于同组女性 4

房颤的流行病学与危害 多数患者有心悸、头晕、疲乏、气短和黑朦等 房颤降低心排血量10%以上，诱发或恶化心衰， 增加死亡率 血栓形成及重要脏器的栓塞 中风是房颤最常见的灾难性后果 房颤患者全因中风率5% 房颤是中风的独立危险因素 美国大约15%的中风由房颤引起 5

房颤的流行病学与危害 风湿性房颤年卒中的发生率是无房颤者的17倍，是非风湿性房颤的5倍 非风湿性房颤的年卒中发生率为5%，是无房颤者的2～7倍 卒中的发生率随年龄而增加 —50～59岁：1.5%， ＞80岁：23.5% 房颤的死亡率是窦律者的2倍，但与基础心脏病的严重程度有关 房颤会使原有心脏基础疾病进一步恶化，本身也可造成心动过速心肌病 6

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心房颤动的治疗现状 名称 临床特点 首发房颤 首次确诊（首次发作或首次发现） 阵发性房颤 持续时间<7天（常<48小时）， 能自行终止 持续性房颤 持续时间>7天，非自限性 长期持续性房颤 持续时间>1年，患者有转复愿望 永久性房颤 持续时间>1年，不能终止或终止 后又复发，无转复愿望 2012年《心房颤动：目前的认识和治疗建议》 8

心房颤动的治疗现状 节律控制 适用对象： 阵发性房颤 持续性房颤 “经选择的“永久性房颤”（长时间持续性房颤） 主要方法： -药物转律 -直流电转律 -导管射频消融术 9

心房颤动的治疗现状 节律控制-药物转律 成功率有限--控制成功率较低(约为20%-30%) 副作用肯定—致心律失常作用等 应考虑安全性而不是有效性

心房颤动的治疗现状 药物复律建议 I类推荐 --多非利特、普罗帕酮、伊布利特作为房颤的转复药物 IIa 推荐 --胺碘酮 --单次口服普罗帕酮600mg

心房颤动的治疗现状 心室率控制目标 严格心室率控制 静息时：60-80bpm 中等活动时：90-115bpm 宽松心室率控制 RACEⅡ研究: 宽松心率组不差于严格控制心率组 RACEII研究发现：房颤症状及药物不良反应在两组同样存在 一级复合终点无差别，而且宽松控制心率组更易达标

心房颤动的治疗现状 房颤的导管消融治疗： 房颤的导管消融治疗已成为心律失常领域最 重要的进展 部分房颤的消融已提为Ⅰ类适应症，但要 考虑患者的意愿和医生的经验 导管消融作为一线治疗还有很多争议 旧版指南强调严格的心室率控制，静息60-80，中等运动90-110.新版根据RACEⅡ等研究结果，心室率控制可适当放松静息小于110，并不影响预后 决奈奈达龙地位大幅提升， 13

心房颤动的治疗现状 房颤的抗栓治疗： 2010欧洲指南中，抗凝治疗已经越居房颤治 疗策略的首位 最大问题在于如何平衡抗凝与出血二者间 的关系 推荐评估房颤栓塞风险的CHA2DS2-VASC评分 评估抗凝出血风险的HAS-BLED评分 旧版指南强调严格的心室率控制，静息60-80，中等运动90-110.新版根据RACEⅡ等研究结果，心室率控制可适当放松静息小于110，并不影响预后 决奈奈达龙地位大幅提升， 14

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脑卒中危险分层方案及抗凝策略 CHADS2 CHA2DS2-VASc 脑卒中危险分层方案： 危险因素 积分 Cardiac failure 心力衰竭 1 HTN 高血压 Age ≥75 y 年龄 Diabetes 糖尿病 Stroke 脑卒中 2 危险因素 积分 Cardiac failure 心力衰竭 1 HTN 高血压 Age ≥75 y 年龄 2 Diabetes 糖尿病 Stroke 中风 Vasc dz (MI, PAD, aortic ath) 血管病变 Age 65-74 y 年龄 Sex category (female) 女性 20 15.2 2009年Birmingham危险分层方案增血管加了血管疾病、年龄65~74岁、女性三个因素，而将原来CHADS2积分方案中年龄大于75岁定义为2分，即CHA2DS2―VASc评分方案： 9.8 9.6 6.7 16

1个主要危险因素或≥2个临床相关非主要危险因素 脑卒中抗凝策略 危险分类 CHA2DS2-VASc积分 推荐抗凝治疗 1个主要危险因素或≥2个临床相关非主要危险因素 ≥2 口服抗凝 （OAC) 1个临床相关非主要危险因素 1 或阿司匹林 75-325mg/d (优先推荐OAC) 无危险因素 阿司匹林 或无抗栓治疗 (优先推荐无抗栓) 并将房颤的危险因素分为主要危险因素(卒中史或一过性脑缺血发作及年龄≥75岁)和临床相关的非主要危险因素(心力衰竭、高血压、糖尿病、以及既往指南认为还不明确的危险因素包括女性、年龄65~74岁和血管疾病，即心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病等)。 ESC2010指南建议直接根据危险因素选择抗栓治疗策略，存在一个主要危险因素或两个以上临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2-VASc积分≥2分者需服用口服抗凝药物((OAC)：存在一个临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2―VASc积分为1分者，服OAC或阿司匹林均可，但优先推荐OAC；无危险因素.即CHA2DS2―VASc积分0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗，不抗栓治疗优先。 17

脑卒中危险分层方案及抗凝策略 抗凝治疗重要性认识不足，抗凝治疗比例太低！ 2004年胡大一等进行的房颤流行病学资料：60%的房颤患者未接受任何抗凝治疗（VKA or ASA） 2010年阜外医院牵头的房颤注册资料：22%的非瓣膜性房颤患者未接受任何抗凝治疗，在CHADS2评分>3分的高危患者中24.8%的患者无任何抗凝治疗 在美国，适合抗凝治疗的患者中，1/3左右的患者没有用华法林 18

脑卒中危险分层方案及抗凝策略 中国房颤患者抗凝和抗血小板治疗现状 Hospitalized patients Population investigation Qi W, et al. Chinese J Cardiol, 2003；31：913-916 Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med; in press 19

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抗凝治疗过程中出血风险评估 HAS-BLED出血危险积分： 字母 临床特征 分值 H Hypertension 高血压 1 A Abnormal renal and liver function 肝肾功能异常 1或2 S Stroke 中风 B Bleeding 出血 L Labile INR INR易变 E Elderly 老年 D Drugs or alcohol 药物或酗酒 所有抗凝药物治疗过程中都有出血风险，以往对房颤患者抗凝过程中出血风险的评估比较模糊，而在2010ESC指南中.量化了出血风险评估：即HAS BLED方案，包括高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR波动、老三如年龄>65岁)、药物(如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药)或嗜酒，评价房颤患者抗凝出血风险，积分≥3分时提示出血“高危”。出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并在开始抗栓治疗之后加强复查。tc. 21

抗凝治疗过程中出血风险评估 ≥3分的患者被视为高风险患者 所有抗凝药物治疗过程中都有出血风险，以往对房颤患者抗凝过程中出血风险的评估比较模糊，而在2010ESC指南中.量化了出血风险评估：即HAS BLED方案，包括高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR波动、老三如年龄>65岁)、药物(如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药)或嗜酒，HAS-BLEED评分能很好的预测房颤患者出血的风险，评价房颤患者抗凝出血风险，积分≥3分时提示出血“高危”。出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并在开始抗栓治疗之后加强复查。tc. 积分≥3，1年内严重出血发生率为3.74%，积分=5，则高达12.5% ≥3分的患者被视为高风险患者 22

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特殊人群抗凝治疗 老年房颤的抗凝治疗： ESC2010指南建议服用华法林INR的靶目 标为2.0～3.0，老年人抗凝强度亦为 中国专家建议：老年房颤患者(≥70岁) 服用华法林的INR目标范围为1.6～ 2.5。 而已有研究显示INR目标如为 1.5～ 2.0，则卒中风险增加2倍。

特殊人群抗凝治疗 高龄患者应用华法林第1年严重出血率高 13.1% 7.2% 4.7% 7.2%　 4.7% Figure 1. Cumulative incidence of major bleeding among patients aged 80 years and 80 years (n472). Numbers below graph are the number of patients without bleeding who continued on warfarin at that time point (P0.009, log-rank test). Major hemorrhage was defined as fatal, hospitalization with transfusion of 2 units of packed red blood cells, or involvement of a critical site (ie, intracranial, retroperitoneal, intraspinal, intraocular, pericardial, or atraumatic intra-articular hemorrhage). Hylek EM, Circulation. 2007;115:2689

特殊人群抗凝治疗 亚裔应用华法林颅内出血风险增加 ICH 风险亚裔是白人的4.06倍 Shen. JACC.2007:309

特殊人群抗凝治疗 抗血小板药物替代抗凝药物的定位： ESC2010指南建议对于拒绝服用或具有华 法林禁忌证(如无法进行INR监测)且出血风 险较低的患者，双联抗血小板可以作为华 法林的替代治疗(Ⅱa，B)。 中国专家建议：不推荐双联抗血小板治疗 替代华法林，对于具有华法林禁忌证的患 者可用阿司匹林单药治疗。

特殊人群抗凝治疗 抗血小板药物替代华法林治疗的定位 ACTIVE-A: 7554 randomized patients; median follow-up of 3.6 years ACTIVE-W: 6706 randomized patients; trial stopped 8 P = .01 Clopidogrel + ASA Clopidogrel + ASA 7 Warfarin ASA P = .0003 6 6 5 5 4 Outcome/Year (%) 4 P<.001 Outcome/Year (%) 3 P = .001 P = .53 3 ACTIVE-W试验表明，在降低卒中风险方面，华法林治疗优于氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗(可使卒中相对风险降低40%)，而两种治疗方案的出血事件无显著差异。ACTIVE A试验表明，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗较阿司匹林单药治疗降低卒中的相对风险28%。但是，前者严重出血事件发生率显著增加，其净获益有限。 ACTIVE = AF Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events. ACTIVE Investigators. Lancet. 2006;367:1903-1912. ACTIVE Investigators. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078. P<.001 2 2 1 1 Vascular Event Stroke Major Bleeding Vascular Event Stroke Major Bleeding 28 28

特殊人群抗凝治疗 房颤患者PCI后的抗栓治疗 评估出血风险 减少三联抗凝时间 AF+PCI术后 三联抗栓治疗 DES 西罗莫斯 3月 紫杉醇 6月 BMS 1月 华法林与氯吡格雷75mg或 阿司匹林75~100mg联合应用不超过1年 “华法林” （长期） Circulation 2010;121;2067-2070

特殊人群抗凝治疗 房颤患者冠脉介入治疗（PCI）后的抗栓治疗： 华法林、阿司匹林、氯吡咯雷三联治疗3～ 6月，低 出血风险可延长。以后使用华法林、氯吡咯雷或阿 司匹林（最多1年） 增加监测频度，同时降低INR的目标范围（1.6～2.5） 联合应用质量子泵抑制剂或H2拮抗剂 而已有研究显示INR目标如为 1.5～ 2.0，则卒中风险增加2倍。

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新型抗凝药物 华法林优点： INR 评价抗凝强度 多种拮抗药 漏服一、二剂通常不会产生临床问题 多年使用，经历了时间的考验 价格便宜

新型抗凝药物 华法林治疗的局限性 VKA治疗有众多难以客服的局限性，极大限制了其临床应用 对出血的顾虑 频繁剂量调整 狭窄的治疗窗 (INR range 2-3) 大量食物－药物 相互作用 常规的抗凝监测 大量药物之间相互作用 起效慢/作用抵消 华法林耐药性

新型抗凝药物 华法林局限性导致房颤抗栓治疗不足 房颤患者抗凝治疗一级预防的现状 INR 超过目标6% 无华法林65% Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967. 34

新型抗凝药物 口服制剂 静脉制剂 利伐沙班 阿派沙班 依杜沙班 Betrixaban 磺达肝葵钠 Idraparinux TF/VIIa TFPI (tifacogin) X IX 利伐沙班 阿派沙班 依杜沙班 Betrixaban IXa VIIIa Va AT Xa 磺达肝葵钠 Idraparinux 目前正在研究的新型抗凝药物多数仅抑制单个凝血因子，最重要的两个治疗靶点是Ⅱa和Ⅹa。 II IIa 达比加群 Ximelagatran Fibrinogen Fibrin Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2007

RE-LY – 目前最大的房颤转归试验 R R 至少具有一项危险因子的 非瓣膜性房颤患者 华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.0-3.0) N=6000 达比加群酯 110 mg bid 150 mg bid R 两年内随机入组18,113名患者,最少随访一年, 最长随访三年，平均随访两年 初级观察终点: 卒中 + 全身性栓塞

RE-LY结果：卒中或体循环栓塞 界值 = 1.46 达比加群好 华法林好 达比加群 110 mg与华法林比较 非劣效比较 优效比较 p-value p-value 达比加群 110 mg与华法林比较 <0.001 0.34 <0.001 <0.001 达比加群 150mg 与华法林比较 界值 = 1.46 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 HR (95% CI) 达比加群好 华法林好

卒中或全身栓塞性疾病发生： RRR 34% 0.05 0.04 华法林 达比加群酯 110 mg 达比加群酯150 mg 0.03 (95% CI: 0.74–1.11) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup) 0.05 0.04 RRR 34% 华法林 达比加群酯 110 mg 达比加群酯150 mg 0.03 累计风险率 RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) 0.02 RE-LY试验表明，达比加群150mg每日两次可显著降低房颤患者的卒中或栓塞性疾病发生风险达34% 0.01 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years RR, 相对风险; CI, 置信区间; NI, 非劣效; Sup, 优效

所有出血事件（％） RR 0.78 (95% CI: 0.74–0.83) p<0.001 (sup) RRR 22% % 每年 RRR 9% 达比加群为第二代直接凝血酶抑制剂，RE-LY试验[18]表明，达比加群150mg每日两次可显著降低房颤患者的卒中或栓塞性疾病发生风险达34%（P<0.001)，而达比加群110mg每日两次与华法林相似；达比加群的两个剂量颅内出血、总出血事件和危及生命的大出血风险均显著低于华法林，达比加群110mg每日两次大出血发生率较华法林组降低20%（P=0.003）。 1740 / 6,015 1977 / 6,076 2142 / 6,022

RE-LY研究主要结论 达比加群酯可以同时减少缺血性和出血性事件发生 与华法林相比，两种剂量的达比加群酯提供互补的优势 150 mg BID 具有更好的疗效，出血率与华法林相当 110 mg BID 能够显著减少出血，并且疗效相当 两种剂量具有相似的净临床获益(net clinical benefits) 达比加群酯两种剂量在达到临床获益的同时未增加肝脏 毒性（希美加群案例）

利伐沙班（Rivaroxaban ） --有望替代华法林 2010年11月AHA会议上公布结果： AF患者中预防卒中与华法林疗效相当 严重出血发生率相似 无需剂量调整 无需监测INR

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小 结 房颤的流行病学发病率较高，危害较大。 目前华法令在房颤抗凝中起重要的地位 脑卒中危险分层方案及抗凝策略 小 结 房颤的流行病学发病率较高，危害较大。 目前华法令在房颤抗凝中起重要的地位 脑卒中危险分层方案及抗凝策略 CHA2DS2-VASc评分系统 房颤患者抗凝治疗过程中出血风险评估 HAS-BLED方案 房颤抗凝中须注意几个特殊问题 新抗凝药物——较好的抗凝效果，减少并发症

谢谢！