大剂量倍他乐克治疗顽固性高血 压病例分享 南京大学医学院附属鼓楼医院 李虎. 病 例 简 介病 例 简 介 刘 XX 男 59 岁 主 诉：现病史：家族史： 发现血压升高 5 年，头昏、头痛 1 周于 2012 年 3 月 5 日就诊 2008 年体检发现 BP180/90mmHg ，间断服 用利血平、尼福达，氨氯地平，氯沙坦等药.

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1 大剂量倍他乐克治疗顽固性高血 压病例分享 南京大学医学院附属鼓楼医院 李虎

2 病 例 简 介病 例 简 介 刘 XX 男 59 岁 主 诉：现病史：家族史： 发现血压升高 5 年，头昏、头痛 1 周于 2012 年 3 月 5 日就诊 2008 年体检发现 BP180/90mmHg ，间断服 用利血平、尼福达，氨氯地平，氯沙坦等药 治疗，血压控制欠佳，近 2 月服用非洛地平 5mg Bid ，厄贝沙坦 150mg Bid ，倍他乐克 25mg Bid, 血压仍未控制，最高血压 180/80mmHg, 伴有头昏症状加重 家族中父亲有高血压病史，本人有烟酒史

3 病 例 简 介病 例 简 介 高血压病 3 级 极高危 门诊体查： BP 195/100mmHg,HR 108bpm 心界向左下扩大，双肺 (--), 腹部未 闻血管杂音，双下肢无浮肿 门诊诊断：

4 实验室检查： 甘油三酯 : 2.29 mmol/L ， T-CHOL 5.29 mmol/L,LDL 3.2 mmol/L ； 空腹血糖 (FPG) ： 5.1 mmol/L ； 血 Cr ： 151.2 mmol/L ； BUN ： 9.5 mmol/L ； 尿微量白蛋白： 152.7 mg/L ； 心电图：窦律 105 次 / 分，左室肥厚。

5 门诊医嘱 雅施达 8mg Qd 络活喜 5mg Qd 倍他乐克 47.5mg Qd 氢氯噻嗪 12.5mg Qd 拜阿司匹林 100mg Qd 立普妥 20mg Qn 戒烟戒酒，低盐低脂饮食，早睡早起

6 转归 1 周后血压 170/90 mmHg ，心率 95 次 / 分 倍他乐克加量至 95mg QD 2 周后血压 150/85 mmHg ，心率 83 次 / 分 倍他乐克加量至 147.5mg QD 4 周后血压 135/82 mmHg ，心率 72 次 / 分 倍他乐克加量至 200mg QD 2 月后血压 130/78 mmHg ，心率 65 次 / 分 外院复查：血 Cr ： 132.5mmol/L ； BUN ： 8.5 mmol/L ； 尿微量白蛋白： 12.3 mg/L

7 讨论 近年来高血压病人数逐渐增多，此病例很具代表 性。因患者高血压长期未得到控制，已出现蛋白 尿、肾功能不全，并伴有左室肥厚、脂代谢紊乱 等，属极高危人群。

8 讨论 我们予以长效 CCB+ACEI+ 倍他乐克 + 利尿剂，配 合他汀调脂、阿司匹林抗血小板药治疗后血压达 标，相关实验室指标得到改善，尤其是尿微量白 蛋白明显下降，肾功能明显改善，症状消失。提 示对伴有多重危险因素的极高危患者采用单兵作 战力量有限，必须强强联手，必要时予以大剂量 联合治疗，印证了指南所建议的极高危患者起始 就应联合用药的治疗策略。

9 讨论 目前指南中推荐的联合降压方案中， CCB+ACEI 属优选方案，其优势在于：二者降压机制不同， 具有协同降压作用。 CCB 有直接扩张动脉的作用 ，可反射性激活交感神经；而 ACEI 可抑制肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，降低交感活性，扩张动 静脉，降低外周阻力，因此 ACEI 与 CCB 联用有协 同降压作用。

10 讨论 交感神经过度激活 -- 在高血压、冠心病、心血管 疾病的发生、发展中的作用始终是第一位的，并 早于 RAAS 的激活 心率加快是交感神经过度激活的标志  受体阻滞剂抑制交感神经过度激活，有效控制血 压 靶剂量倍他乐克确保目标心率 60 次 / 分，

11 讨论 利尿剂是有效的辅助用药

12 相关研究

13 Wannamethee G. et al. Journal of Cardiovascular Risk, 1994;1:223-230. 心率 ( 次 / 分钟 ) 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 <6060-7070-8080-90>90 血压 (mmHg) 血压 (mmHg) 收缩压 舒张压 心率和血压密切相关 一项荟萃研究，纳入 7735 例 40-59 岁男性。研究中，按照心率研究对象分为 5 组： <60 次 / 分（ 1034 例）， 60-69 次 / 分（ 1811 例）， 70-79 次 / 分（ 1811 例）， 80-89 次 / 分（ 1585 例）， ≥90 次 / 分（ 437 例），计算各组研究对象的收缩压、舒张压平均值。

14 Palatini P, et al. Hypertension 1997; 30:1267-1273 三项研究一致发现 : 心率加快者收缩压较高 加快的心率 正常心率 p=0.0001 p=0.04 p=0.0002 180 160 140 120 100 0 Tecumseh n=421 Belgian n=255 Harvest n=794 收缩压 (mmHg) Palatini 等人汇总三项研究， Tecmseh 研究和 Belgian 研究入选了血压正常的患者，而 Harvest 研究则入选了高血压 患者，荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较心 率正常者，收缩压均显著为高，表明心率增快与高血压密切相关。

15 Palatini P, et al. Hypertension 1997; 30:1267-1273 加快的心率 正常心率 p=NS p=0.002 100 80 60 40 20 0 Tecumseh n=421 Belgian n=255 Harvest n=794 舒张压 (mmHg) 心率加快者舒张压较高 Palatini 等人汇总三项研究， Tecmseh 研究和 Belgian 研究入选了血压正常的患者，而 Harvest 研究则入选了高血压 患者，荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较心 率正常者，舒张压均显著为高，表明心率增快与高血压密切相关。

16 Schlaish ch. et al. Hypertension, 2004;43:169-175. 肌肉交感兴奋 B p < 0.01 肌肉交感神经活性 ( 脉冲次数 / 100 心跳 ) 100 80 60 40 20 0 NTEH A 800 600 400 200 0 总去甲肾上腺素释放速率 (ng/ 分 ) 心脏去甲肾上腺素释放速率 (ng/ 分 ) B80 60 40 20 0 NTEH NTEH 去甲肾上腺素释放增加 肾脏去甲肾上腺素释放速率 (ng/ 分 ) C250 200 150 100 50 0 NTEH 高血压时交感活性增加 BP 107/58 BP 148/102 心电图 肌肉交感神经活性 血压 (mmHg) A 48 岁，女性 BP:107/58 mmHg MSNA:32 bursts/min 45 bursts/100 hb 49 岁，女性 BP:148/102 mmHg MSNA:42 bursts/min 77 bursts/100 hb 150 100 50 NT ：血压正常对照组； EH ：原发性高血压组

17  受体阻滞剂抑制交感，有效控制血压 Law M. et al. BMJ, 2003, 326(7404): 1427-31.

18 Olsson G et al. Am J Hypertens 1991;4(2 Pt 1):151-158. β 受体阻滞剂有效降低高血压患者 心源性猝死风险 利尿剂 n=1625 倍他乐克 ® 平片平均 174mg/ 天 n=1609 随访时间（年） 510 (p=0.017) 高血压 MAPHY 研究 50 累积发生数 风险 降低 30 ％ 心源性猝死 40 30 20 10 0

19 （ p=0.028 ） 随访时间（年） 5100 累计死亡数 90 50 0 20 70 总死亡 β 受体阻滞剂有效降低高血压患者 总死亡风险 Wilkstrand J. et al. Am Heart J. 1988;116(1Pt2):338-347. 高血压 MAPHY 研究 风险 降低 22 ％ 倍他乐克 ® 平片平均 174mg/ 天 n=1609 利尿剂 n=1625

20 The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572 2003 年 JNC7 指南推荐  β 受体阻滞剂作为一线降压药物 血压未达标（＜ 140/90mmHg ，糖尿病或慢性肾病患者须＜ 130/80mmHg ） 生活方式改变 初始药物选择 有强适应症无强适应症 高血压 1 级（收缩压 140-159mmHg 或舒张压 90-99mmHg ） 多数应用噻嗪类利尿剂，可考虑应用 ACEI*,ARB*,  受体阻滞剂,CCB* 或 联合应用 高血压 2 级（收缩压 ≥160mmHg 或 舒张压 ≥ 100mmHg ） 多需两种药物联合使用，通常考 虑应用利尿剂,ACEI*,ARB*,  受体 阻滞剂,CCB* 或联合应用 根据各自强适应症选择药物 必要时可用其他抗高血压药物 （利尿剂， ACEI*,ARB*,  受 体阻滞剂,CCB* ） 血压未达标 调整至最佳剂量或增加另一种降压药直到血压达标 可考虑高血压专家会诊 * ARB ：血管紧张素 II 受体拮抗剂； ACEI ：血管紧张素转化酶抑制剂 ; CCB ：钙通道阻滞剂

21  抗高血压治疗的获益主要来自降压本身  五大类降压药 — 噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、 ACEI 、 ARB 和  受体阻滞剂 — 不论单药或联合治疗高血压，均适用于初始及长期治 疗   受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂的联合不宜用于代谢综合征 和伴有糖尿病高发危险的患者 2007 年 ESH/ESC 动脉高血压诊疗指南 ESC and ESH Committee. Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187

22 β 受体阻滞剂： 心绞痛 心衰 β 受体阻滞剂： 心绞痛 心衰 2007 年 ESH/ESC 动脉高血压诊疗指南 倍他乐克 ® 缓释片在中国的适应症为：高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常 的症状稳定的慢性心力衰竭。

23 2005 年中国高血压防治指南 - 伴冠心病和心衰的高血压患者 冠心病：稳定性心绞痛时首选  受体阻滞剂或长 效作用钙拮抗剂或 ACEI ；急性冠脉综合征时选 用  受体阻滞剂和 ACEI ；心梗后病人用 ACEI 、  受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂 心力衰竭：症状较轻者用 ACEI 和  受体阻滞剂； 症状较重的将 ACEI 、  受体阻滞剂、 ARB 和醛 固酮受体拮抗剂与袢利尿剂合用 中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南,2005;1-55.

24 冠心病（ 心绞痛 、 ACS 、 心肌梗死 、 CAD 二 级预防 ） 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性） 高血压 – 高血压伴冠心病危险因素者 – 高血压伴心率增快者 – 高血压伴社会心理应激者 – 高血压伴焦虑等精神压力增加者 – 年轻高血压患者 – 高血压伴主动脉夹层 2009 年中国 β 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管 病应用专家共识 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态 （甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高 达 60-80% 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209

25 2002 年 ACC/AHA 慢性稳定性心绞痛诊疗指南推荐 – 静息心率： 55-60 次 / 分 2007 年中国不稳定性心绞痛和非 ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南推荐 – 静息心率： 50-60 次 / 分 2007 年 ESC 非 ST 段抬高型急性冠脉综合征诊疗指南推荐 – 目标心率： 50-60 次 / 分 2011 年 ACCF-AHA 不稳定性心绞痛和 NSTEMI 指南推荐 – 静息心率： 50-60 次 / 分 Prakash C JD, et al. Circulation 2003, 107:149-158 中华心血管病杂志.2007;35(4):295-304 Bassand JP, et al.European Heart Journal(2007 ）； 28 ： 1598-1660. Anderson JL et al. JACC 2011 ； e215–367 指南推荐冠心病患者的静息心率 指南推荐冠心病患者的静息心率

26 交感神经过度激活 --- 在高血压、冠心病、心血管疾病的 发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于 RAAS 等的 激活 儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定并主要通过  1 受体通路介导 β 受体阻滞剂对心脏的保护作用从未被超越 β 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活所产生的心血管保护 作用是其它类降压药物所无法取代的 β 受体阻滞剂保护心脏的作用不可取代

27 如何选择合适的 β 受体阻滞剂？

28 降压药物治疗原则 高血压患者降低血压应采取以下原则： 采用较小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良 反应最小，如有效而不满意，可逐步增加剂量以获 得最佳疗效 为了有效地防止靶器官损害，要求每天 24 小时内血 压稳定于目标范围内，如此可以防止从夜间较低血 压到清晨血压突然升高而致猝死、卒中或心脏病发 作 – 要达到此目的，最好使用一天一次给药而有持续 24 小时作用的药物 – 此类药物还可增加治疗的依从性 中国高血压防治指南,2005;1-55.

29 Deroubaix X, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(2):61-70. 中国高血压防治指南,2005;1-55. 比索洛尔产品说明书 倍他乐克 ® 缓释片血药浓度平稳长效

30 倍他乐克 ® 缓释片 —24 小时稳定控制心率 Wieselgren I, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S28-S32. 运动时心率变化（ % ）

31 Kronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch. 1990;22:224-229. 服药 24 小时后运动心率降幅 倍他乐克 ® 缓释片服药后 第 24 小时降低心率好于比索洛尔 运动时心率：患者进行 6 分钟的踏车运动试验。最初 2 分钟，运动负荷为 50w ，转速为 50rpm ，第 2-4 分 钟，运动负荷增至 75w ，最后 2 分钟，增至 100w 。心率值在达到目标负荷的最后 10 秒钟，借助走纸速 度为 50mm/s 的连续记录心电图测得。

32 Kronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch. 1990;22:224-229. 服药 24 小时后血压降幅 倍他乐克 ® 缓释片服药后 第 24 小时降低血压好于比索洛尔 6.7 mmHg 6.7 mmHg 4.2 mmHg 4.2 mmHg 5.8 mmHg 5.8 mmHg 3.8 mmHg 3.8 mmHg * * * *

33 小结 交感神经过度激活是高血压的重要发病机制，心 率加快是交感神经过度激活的标志  受体阻滞剂抑制交感神经过度激活，有效控制血 压 倍他乐克缓释片血药浓度平稳，服药后 18h ～ 24h 的  1 阻滞作用强，有利于控制血压晨峰 应用靶剂量倍他乐克以控制高血压患者的静息心 率

34 谢 谢！