心血管疾病患者降糖药的 安全性评价. 目 录 降糖药物对心血管系统的直接影响 低血糖与心血管疾病  低血糖对心血管系统的危害  降糖药物引起的低血糖与心血管事件.

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1 心血管疾病患者降糖药的 安全性评价

2 目 录 降糖药物对心血管系统的直接影响 低血糖与心血管疾病  低血糖对心血管系统的危害  降糖药物引起的低血糖与心血管事件

3 降糖药物的副作用 胃肠道 不适 呼吸系 统损害 心血管风险 降糖药物 肾功能 不全 体重增加 水钠潴留

4 缺氧缺氧 双胍类降糖药与心血管疾病 死亡率 50 ％ 1 1. 潘长玉主编《 Joslin 糖尿病学》 14 版，北京：人民卫生出版社； 2007. 缺氧缺氧 乳酸 丙酮酸 乳酸酸中毒 二甲双胍 葡萄糖

5 二甲双胍 —— 心血管禁忌 1.Eur Heart J 2007;28:88-136. 2.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. 3.Diabetes Care, 2009 ， 32, Suppl 1, ： s3-s4. 严重心肺疾病患者慎用 ——2007 年 ESC/EASD 糖尿病指南 1 心力衰竭患者禁用 ——2007 年 ADA 糖尿病指南 2 不稳定性和住院的充血性心力衰竭患者禁用 ——2009 年 ADA 糖尿病临床建议修改部分 3

6 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的 48 小时内 暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后 才可继续服用 1 1. 格华止产品说明书（英文） 急性肾功能不全 血管内注射碘剂造影 乳酸性酸中毒 二甲双胍 血管内造影前后 48 小时暂停服用二甲双胍 血管内含碘造影剂：泛影葡胺、优维显、欧乃派克等 血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等

7 心血管死亡风险心血管死亡风险 心梗风险心梗风险 罗格列酮（文迪雅） P=0.03 P=0.06 荟萃分析： 42 项 RCT n=27790 用药时间不少于 24 周 各组治疗时间相近 NISSEN 荟萃分析 罗格列酮可能增加心血管风险 + + Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71.

8 RECORD 研究： 罗格列酮显著增加心力衰竭风险 Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.

9 吡格列酮增加严重心力衰竭风险 Lincoff AM, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1180-8. 吡格列酮 (n ＝ 8554) 对照 （ n ＝ 7836 ） 风险比 （ 95 ％ CI ） P值P值 死亡 / 心肌梗死 / 卒 中 375 (4.38)450 (5.74)0.82 (0.72-0.94)0.005 死亡 209 (2.44)224 (2.86)0.92 (0.76-1.11)0.38 心肌梗死 131 (1.53)159 (2.03)0.81 (0.64-1.02)0.08 死亡 / 心肌梗死 309 (3.61)357 (4.56)0.85 (0.73-0.99)0.04 卒中 104 (1.22)131 (1.67)0.80 (0.62-1.04)0.09 严重心力衰竭 200 (2.34)139 (1.77)1.41 (1.14-1.76)0.002 死亡 / 严重心力衰竭 361 (4.22)321 (4.10)1.11 (0.96-1.29)0.17 死亡 / 心肌梗死 / 卒 中 / 严重心力衰竭 508 （ 5.94 ） 523 （ 6.67 ） 0.96 （ 0.85-1.09 ） 0.54 根据研究类型分层的联合试验心血管事件发生率 数量. （％）

10 噻唑烷二酮类的不良反应 —— 水钠潴留 1.Diabetes Care 2006; 29:581–587. 2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. 机制不明 血管扩张 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 可能原因 1 水肿和体重增加 加重心力衰竭风 险 水肿患者慎用 NYHA Ⅰ和Ⅱ级密切监测 有心力衰竭危险的患者 NYHA Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭禁用 2 心力衰竭及其他心血管疾病慎用 3 水钠潴留

11 噻唑烷二酮类药物的不良反应 —— 体重增加 水钠潴留 干细胞脂肪细胞脂肪组织增加 体重增加 TZD ＋ 潘长玉主编《 Joslin 糖尿病学》 14 版，北京：人民卫生出版社； 2007

12 罗格列酮 —— 心血管禁忌 1.Eur Heart J 2007;28:88-136. 2.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41 3.Diabetes Care, 2009 ， 32, Suppl 1, ： s3-s4. 心功能 NYHA3 、 4 级心力衰竭禁用 1 ——2007 年 ESC/EASD 糖尿病指南 心力衰竭及其他心血管疾病慎用 2 ——2007 年 ADA 糖尿病指南 充血性心力衰竭患者禁用 3 ——2009 年 ADA 糖尿病临床建议修改部分

13 1. ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cadiovascular diseases. Eur Heart J 2007;28:88-136. 2. ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. 心血管疾病合并糖尿病患者 需要无心血管禁忌的降糖药 心血管慎用心血管禁忌 阿卡波糖无无 二甲双胍 严重心肺疾病 1 心力衰竭 2 罗格列酮 心力衰竭及其他心血管疾 2 NYHA3 、 4 级的心力衰竭 1

14 目 录目 录 降糖药物对心血管疾病的直接影响 低血糖与心血管疾病  低血糖对心血管系统的危害  降糖药物引起的低血糖与心血管事件

15 低血糖的定义 非糖尿病患者低血糖 : 血糖 ≤ 2.5-3.0mmol/L ADA 低血糖工作组 2005 年报告： 糖尿病患者低血糖 : 血糖 ≤ 3.9mmol/L

16 低血糖的症状 自主性 震颤 出汗 焦虑 恶心 潮热 饥饿 虚弱 视力模糊 Hepburn et al.1991 其它 神经系统症状 头晕 混沌 疲劳 言语困难 注意力不集中

17 1 型糖尿病严重低血糖发生率 Utrecht 系列研究 2000 Edinburgh 系列研究 1993 丹麦 - 英国多中心调查 2005 Tayside 系列研究 1994 SIDS1994 DCCT1993 1 型糖尿病 数据来源： ADA2008 年会

18 2 型糖尿病 Edinburgh 系列研究 1993 Tayside 系列研究 2005 VA Pump 研究 1996 VA Coop 研究 1993 数据来源： ADA2008 年会 2 型糖尿病严重低血糖发生率

19 低血糖危害涉及的系统 1 型糖尿病患者死亡原因中的 2-4% 是低血糖 心血管系统功能 神经系统 其它：眼睛、肾脏 社会活动（学习、就业等）

20 低血糖使心肌梗死患者死亡率增加 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 糖尿病 死亡率（ % ） <70 70-<8080-<90 90-<100 100-<110 ≥300 290 -<300 280 -<290 270 -< 280 260 -< 270 250 -<260 240 -<250 230 -<240 220 -<230 210 -<220 200 -<210 190 -<200 180 -<190 170 -<180 160 -<170 150 -<160 140 -<150 130 -<140 120-<130 110-<120 Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027 n=16,871 平均血糖（ mg/dl ） 急性心肌梗死后平均住院血糖和 院内死亡率的关系 无糖尿病 全部患者 6.7 mmol/L 3.9 mmol/L —— 心肌梗死 ~ 血糖的 “J” 形相关性

21 合并糖尿病的急性冠状动脉综合征患者， 避免低血糖与高血糖同等重要 ≤3.0mmol/L / ≤55mg/dL (n=44; 20 死亡 ) 3.1-6.5mmol/L / 56-119mg/dL (n=364; 101 死亡 ) ≥6.6mmol/L / ≥120mg/dL (n=276; 107 死亡 ) 1.93 (1.18-3.17) 参照组 1.48 (1.09-1.99) 住院期间血糖与 2 年全因死亡风险之间的相关性（ HR ， 95%CI ） 住院期间所记录的最低血糖值 European Heart Journal 2005 26(13):1225-61

22 VADT ：低血糖是糖尿病预后的危险因素 0 2 4 6 8 10 12 14 16 RR P 值 1.008 0.0400 （ 1.029 ， 3.432 ） 3.726 0.0117 （ 1.340 ， 10.366 ） 6.370 0.0001 （ 2.570 ， 15.790 ） 主要终点 CVD 死亡 全因死亡 近期严重低血糖对主要终点、心血管死亡及全因死亡的预测结果汇总 有利 不利 注：主要终点为发生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、 充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病 干预治疗或周围血管病和心血管死亡。 Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39

23 总事件 胸痛 / 心绞痛事件 心电图异常 低血糖 5410 * 6*6* 有临床症状 2610 * 4*4* 无临床症状 28 — 2 高血糖 5910 美国 19 例 72 小时血糖检测研究 Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485–1489, 2003. *P<0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比 低血糖时发生急性冠状动脉综合征多于高血糖

24 低血糖导致 1 型糖尿病患者 QTc 延长 Diabetologia. 2004 Feb;47(2):312-5. 左图显示低血糖组与正常血糖组血糖存在显著差异（ P=0.022 ）；右 图显示与正常血糖组相比，低血糖组 QTc 显著延长。

25 糖尿病心肌微循环改变 血流弥散障碍 血流弥散障碍 心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积 毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体积 血管外周及 间质胶原蛋 白堆积，并 纤维化 基底膜增厚 心脏自主神经病变导致 大血管供血减少，进而 影响微循环血供 低血 糖时 进一步 使心肌 血供 减少 诱发心肌缺血 数据来源： 2008 年 EASD 年会

26 2 型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低 非糖尿病 (n=35) 2 型糖尿病 (n=18) 30 20 10 0 ALIPAL 1 0.5 0 ALIPAL 心肌葡萄糖摄取率 心肌 GLUT4 蛋白含量 umol/min/g  A= 左室前臂  L= 左室后壁  IP= 左室前间壁 数据来源： 2008 年 EASD 年会 Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31 % 葡萄糖摄取率 进一步降低 诱发心肌缺血事件 低血糖时心肌血供降低

27 一次严重的医源性低血糖 或由此诱发的心血管事件可 能会抵消一生维持血糖在正 常范围所带来的益处 “ 一次严重的医源性低血糖 或由此诱发的心血管事件可 能会抵消一生维持血糖在正 常范围所带来的益处 ” ——Philp E Cryer Philp E Cryer 医学内分泌教授 Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26 （ 6 ） :1902-1910.

28 目 录目 录 降糖药物对心血管疾病的直接影响 低血糖与心血管疾病  低血糖对心血管系统的危害  降糖药物引起的低血糖与心血管事件

29 降糖药分类 降血糖药：磺脲类 可引起低血糖 苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D- 苯丙氨酸衍生物：那格列奈 胰岛素 抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍 单独应用不引起低血糖 噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）

30 各类药物强化治疗达标导致低血糖发生 UKPDS 研究对 2 型糖尿病患者 6 年随访结果 Diabetes 1995;44:1249-1258 2.4 3.3 11.2 0 10 20 二甲双胍磺脲类胰岛素 N=4209

31 胰岛素强化治疗达标导致低血糖发生 1 型或 2 型糖尿病患者为期一个月胰岛素治疗的结果 0 20 40 60 80 100 1 型糖尿病患者 2 型糖尿病患者 82 ％ 45 ％ Diabetic Medicine 2005;22(6):749-755

32 胰岛素列药物不良事件和用药错误首位 引起不良事件排名前 10 位药物 1. 胰岛素 (8%) 2. 抗凝药 (6.2%) 3. 阿莫西林 (4.3%) 4. 阿司匹林 (2.5%) 5. 甲氧苄氨 - 磺胺甲 唑 (2.2%) 6. 氢可酮 / 对乙酰氨基酚 (2.2%) 7. 布洛芬 (2.1%) 8. 对乙酰氨基酚 (1.8%) 9. 头孢氨苄 (1.6%) 10. 青霉素 (1.3%) 用药错误的前 10 位药物 1. 胰岛素 ( 占 2005 年所有用药错误的 4%) 2. 吗啡 (2.3%) 3. 氯化钾 (2.2%) 4. 沙丁胺醇 (1.8%) 5. 肝素 (1.7%) 6. 万古霉素 (1.6%) 7. 头孢唑啉 (1.6%) 8. 对乙酰氨基酚 (1.6%) 9. 华法林 (1.4%) 10. 呋塞米 (1.4%) American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting 2007 年美国药剂师学会年会报告

33 低血糖发生率（％） 1 16 % 18% 0% 5% 10% 15% 20% 瑞格列奈磺脲类 胰岛素促泌剂可诱发低血糖 1.Culy CR, et al. Drugs. 2001;61(11):1625-60. 2.Saloranta C, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(9):4171–4176 安慰剂那格列奈 0% 5% 10% 15% 20% 25% 22.8% 4.9% 症状性低血糖发生率（％） 2

34 DCCT 研究： 强化组严重低血糖事件是常规组的 3 倍 研究期间 HbA 1C 水平 (%) 100 80 60 40 20 0 567891011121314 低血糖发作次数 /100 病人年 强化组 常规组

35 强化与常规组低血糖发生率比较 40% ADVANCE 研究 数据来源： 44 届 EASD 87% 轻微低血糖事件 严重低血糖事件

36 阿卡波糖显著降低反应性低血糖发生率 Eur J Clin Invest. 1994 Aug;24 Suppl 3:40-4 降低糖尿病患者低血糖发生率，阿卡波糖与安慰剂的对照试验

37 伴低血糖现象的 1 型糖尿病患者， 使用阿卡波糖治疗后，血糖曲线变化 Diabetes Care. 1983 Sep-Oct;6(5):483-7

38 阿卡波糖与磺脲类药物合用 减少其低血糖发生率 （ 84 例 2 型糖尿病患者） Rosak C, et al. Diabetes Nutr Metab. 2002 Jun;15(3):143-51

39 低血糖发生次数 阿卡波糖与胰岛素合用 可减少低血糖发生 (n=82) 沈云峰. 实用临床医学 2004;5;6:7-9.

40 小 结 部分降糖药物易引起低血糖，或对心血管 系统有直接不利影响 低血糖增加心血管事件风险 心血管疾病患者选择降糖药物，更应重视 其安全性并使患者长期受益

41 谢 谢 !