降低死亡率的新策略： MERIT － HF MERIT-HF 心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预 临床试验 1.

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1 降低死亡率的新策略： MERIT － HF MERIT-HF 心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预 临床试验 1

2 总目标 研究在标准治疗基础上、加用 美托洛尔控释剂对低射血分数和症 状性心力衰竭患者的影响

3 基本目标 l 确定美托洛尔控释剂是否能降低总死亡率 l 确定美托洛尔控释剂是否能减少所有死亡 和所有原因住院率 ( 至首次事件的时间 ) 的 复合终点

4 次级目标 评价美托洛尔控释剂在下列方面的作用： l 所有原因的死亡和因心力衰竭住院 ( 至首次事件的时间 ) 的复合终点 l 死亡和心脏移植 ( 至首次事件的时间 ) 的复合终点 l 特异性导致心力衰竭死亡和猝死的心血管原因死亡 l 心脏性死亡和非致命性急性心肌梗死 ( 至首次事件的时间 ) 的汇总发生率 l 由于心力衰竭和其他心血管原因的住院数

5 三级目标 评价美托洛尔控释剂在下列方面的作用： l 所有原因的死亡、因心力衰竭住院和急诊就诊次数 ( 至首 次事件的时间 ) 的复合终点 l 耐受性：总的中断治疗数和因心力衰竭恶化而中断治疗数 l 纽约心脏协会分级评估的心功能状态 l 生活质量 ( 亚研究 ) l 卫生经济学 ( 亚研究 )

6 入选标准 1 、入选时年龄为 40 ～ 80 岁 2 、 NYHA 分级为 II － IV 级达 3 个月 3 、射血分数低于 40 ％ 4 、射血分数为 36 ％ ~40 ％者， 6 分钟步行试验 小于 450 米 (500 码 ) 5 、入选时静息心率 ≥68 次 / 分钟

7 入选标准 6 、随机分组前经最佳的充血性心力衰竭治疗 2 周 以上：利尿剂、 ACE 抑制剂、阱苯哒嗪 / 长效 硝酸酯、或血管紧张素 II 拮抗剂的任意联合 用药。强心甙可以使用 7 、安慰剂观察期中临床状况稳定 8 、健康状况允许门诊随访 9 、签署知情同意书

8 除外标准 1 、育龄期妇女未采取可靠的避孕措施者 2 、近 28 天内有进行心肌梗死或不稳定型心绞痛者 3 、需  受体阻滞剂治疗者 4 、存在  受体阻滞剂的反指证 5 、入选前 6 周内长期使用  受体阻滞剂 ( 非充血性心力衰竭 ) 6 、激发于下列疾病的心力衰竭： ­ 临床显著的，不能纠正的原发性瓣膜性心脏病 ­ 阻塞性肥厚型心肌病 ­ 人工心脏瓣膜功能不良 ­ 急性心内膜炎或心肌炎或心包疾病 ­ 全身性疾病 ( 如：甲状腺疾病或淀粉样变性 )

9 除外标准 ( 续 ) 7 、下列创伤性治疗措施： ­ 近 4 月内已行或拟行 CABG 或 PTCA ­ 已行或拟行 ICD 植入术 ­ 已行或拟行心脏移植 ­ 已行或拟行心脏成形术 8 、二度或三度房室传导阻滞或病态窦房结综合征 ( 除非患者 具有内在的节律和植入起博器 ) 9 、经适当的治疗失代偿性心力衰竭仍不稳定、或出现低血压

10 MERIT-HF ：研究设计 * 对 NYHA 分级为 III-IV 级的患者，推荐起始剂量为每片 25mg 的盲药半片 (12.5mg) 逐步加量 每天 25~200mg* R 安慰剂 观察期 安慰剂 n=1600 美托洛尔控释剂 n=1600 -2024681269121518212427303336 周 单盲 双 盲 月

11 加量时间表 注意：药片可切分，剂量增加可个体化。对 NYHA 分级为 III-IV 级的患者， 推荐起始剂量为半片每片 25mg 的药片 时间 ( 周 ) 试验药物剂量 1~2( 自随机分组 )25mg(1 片 25mg 的美托洛尔控释剂 ) 或相应安慰剂 3~450mg(1 片 50mg 的美托洛尔控释剂 ) 或相应安慰剂 5~6100mg(1 片 100mg 的美托洛尔控释剂 ) 或相应安慰剂 7200mg(1 片 200mg 的美托洛尔控释剂 ) 或相应安慰剂

12 盲目治疗的撤药 l 撤药前：美托洛尔控释剂 200mg l 撤药时间表： 时间剂量 第 1~2 天美托洛尔控释剂 100mg 第 3~6 天美托洛尔控释剂 50mg 第 7~10 天美托洛尔控释剂 25mg 第 11~14 天美托洛尔控释剂 25mg 半片

13 纽约心脏协会心力衰竭分级 I 级 不受限：日常体力活动不会引起明显的疲乏， 气急 ( 呼吸困难 ) ，或心悸 II 级 体力活动轻度受限：静息时无不适，但日常活 动可引起疲乏，气急 ( 呼吸困难 ) ，或心悸 III 级 体力活动明显受限：心悸时无不适，但较日常 轻的体力活动即可引起症状 IV 级 进行任何体力活动均有不适：即使静息时亦有 心力衰竭的症状，任何体力活动均加重不适

14 不良反应  l 非预期的和不利的临床体征或症状 l 任何新的不适或疾病，或已有的不适或疾病加重 l 与基线相比，实验室参数 ( 如：血液学，生物化 学，内分泌 ) 或其它临床试验 ( 如：心电图， X 线 ) 出现任何与临床相关的恶化 * 不论是否认为与治疗有关

15 严重不良反应 l 死亡 l 永久性或重要的劳动能力丧失或不全 l 住院治疗或已住院者的住院时间延长 l 危及生命的情形 l 先天性异常或出生缺陷 l 药物或手术干预以防止永久性功能受 损或身体结构的损伤

16 参加研究的国家 l 比利时 l 捷克共和国 l 丹麦 l 芬兰 l 德国 l 匈牙利 l 冰岛 l 荷兰 l 挪威 l 波兰 l 瑞典 l 瑞士 l 英国 l 美国

17 MERIT-HF, AHA nov 9817 MERIT-HF 试验结果：入选病人特征 Data unblinded by ISaC 美托洛尔组 安慰剂组 随机病人数 19902001 平均年龄 ( 年 ) 6464 男性 (%) 7778 NYHA 分级 II (%) 4141 III (%) 5655 IV (%) 3.53.8 射血分数 0.280.28 The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999

18 MERIT-HF, AHA nov 9818 NYHA 分级 12.5 mg 25 mg % NYHA II2080 NYHA III7228 NYHA IV83170 The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 MERIT-HF 试验结果：起始剂量

19 MERIT-HF, AHA nov 9819 The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 Data unblinded by ISaC 美托洛尔组安慰剂组 平均 (mg) 159179 > 100 mg (%) 8791 200 mg (%) 6482 MERIT-HF 试验结果：试验结束时的剂量

20 MERIT-HF, AHA nov 9820 The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 死亡数 n=232 (1 个病例无法确定死因 ) MERIT-HF 试验结果：死亡情况 充血性心衰 心脏性猝死 心脏性猝死 26% 心脏性猝死33% NYHA II NYHA III NYHA IV 充血性心衰 56% 其它 24% 其它 15% 其它 11% 64% 12% 59% 死亡数 n=103 死亡数 n=27

21 MERIT-HF, AHA nov 9821 Data unblinded by ISaC 美托洛尔组安慰剂组 NYHA II4459 NYHA III90142 NYHA IV1116 The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 MERIT-HF 试验结果：总死亡病人数

22 MERIT-HF, AHA nov 9822 Data unblinded by ISaC The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 MERIT-HF 试验结果：年死亡率 美托洛尔组安慰剂组 NYHA II5.3%7.1% NYHA III8.1%13.2% NYHA IV16.7%24.9%

23 MERIT-HF, AHA nov 9823 Data unblinded by ISaC The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 随访月 百分率 (%) 安慰剂组 p = 0.0062 ( 校正后 ) p = 0.00009 ( 原始数据 ) 美托洛尔组 危险性降低 = 34% MERIT-HF 试验结果：总死亡率 036912151821 20 15 10 5 0

24 MERIT-HF, AHA nov 9824 Data unblinded by ISaC The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 安慰剂组 p = 0.00003 MERIT-HF 试验结果：心血管性死亡 百分率 (%) 美托洛尔组 危险性降低 = 38% 随访月 036912151821 20 15 10 5 0

25 MERIT-HF, AHA nov 9825 Data unblinded by ISaC The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 p = 0.0002 MERIT-HF 试验结果：心脏性猝死 百分率 (%) 安慰剂组 美托洛尔组 危险性降低 = 41% 随访月 036912151821 12 9 6 3 0

26 MERIT-HF, AHA nov 9826 Data unblinded by ISaC The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 036912151821 4 3 1 0 p = 0.0023 2 MERIT-HF 试验结果：心力衰竭引起死亡 随访月 安慰剂组 美托洛尔组 危险性降低 = 49% 百分率 (%) 5 0

27 MERIT-HF, AHA nov 9827 The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 l 病人特征和试验设计相符 l 试验的药物治疗达到令人满意的顺应性和 目标剂量 l 早期终止的病例数比假定的要少得多－两 随机组相似 Data unblinded by ISaC MERIT-HF 试验结果：结论 (1)

28 MERIT-HF, AHA nov 9828 l 安慰剂组死亡率为 11.0% ，而美托洛尔 组为 7.2% l 总死亡率降低 34% l 心血管性死亡率降低 38% l 心脏性猝死率降低 41% l 充血性心力衰竭引起的死亡率降低 49% Data unblinded by ISaC The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999 MERIT-HF 试验结果：结论 (2)