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1907 年 1907 年 Wassermann 建立梅毒诊断方法 Wassermann 建立梅毒诊断方法 1950 年 1950 年 Moore 等 SLE 梅毒血清反应生物学假阳性 Moore 等 SLE 梅毒血清反应生物学假阳性 1957 年 1957 年 Conley 和 Hertman SLE 中特异的抗凝物 Conley 和 Hertman SLE 中特异的抗凝物 Feinstein 和 Rapaport 命名 LA Feinstein 和 Rapaport 命名 LA 1983 年 1983 年 Harris 发现心磷脂抗体 Harris 发现心磷脂抗体 抗磷脂抗体（ APL ）的认识过程
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磷脂抗体靶抗原 带负电荷的磷脂 带负电荷的磷脂 狼疮抗凝物（ LA ） 狼疮抗凝物（ LA ） 心磷脂抗体（ ACL ） 心磷脂抗体（ ACL ） 磷脂酸抗体 磷脂酸抗体 磷脂酰丝氨酸抗体 磷脂酰丝氨酸抗体 磷脂辅因子 ： 与磷脂结合的蛋白 磷脂辅因子 ： 与磷脂结合的蛋白 抗 β 2 GP1 、凝血酶原、 抗 β 2 GP1 、凝血酶原、 蛋白 C 和 S 、其它 蛋白 C 和 S 、其它
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临床检测种类分型 ： 临床检测种类分型 ： STS: 心磷脂、磷脂酰胆碱 和胆固醇的混合物 和胆固醇的混合物 狼疮抗凝物（ LA): 异质性, 不限于 SLE ， 与血栓形成而非出血倾向有关 与血栓形成而非出血倾向有关 心磷脂抗体 (ACL): 二磷酸酰基丙二醇、 心磷脂、乙酰心磷脂、 二甲基心磷脂 心磷脂、乙酰心磷脂、 二甲基心磷脂 抗 β 2 GP1: β 2 GP1 为天然抗凝蛋白
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实验室检查 LA 阳性 LA 阳性 部分凝血活酶时间延长, 凝血时间延长 用正常人 / 病人血浆 1:1 混合不能纠正 ( 用磷脂可以纠正 ) (APTT) ( 用磷脂可以纠正 ) (APTT) 白陶土凝血时间 (KCT) 延长 蛇毒凝集时间 (RVVT) 延长
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ACL 的方法 : RIA, ELISA ACL 的方法 : RIA, ELISA 阳性率 RIA （ x±3SD ） ELISA （ x ± 4SD ） RIA （ x±3SD ） ELISA （ x ± 4SD ） （ PUMCH ） SLE 43% 30% 1000 余例 SLE 21-63% 平均 44% 1000 余例 SLE 21-63% 平均 44% 型别 : IgG IgM IgA IgG-ACL 与临床关系更密切 IgG-ACL 与临床关系更密切
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ACL 与自身免疫病 ACL 与自身免疫病 SLE 最常见, 38% SLE 最常见, 38% ACL 与其它 CTD ACL 与其它 CTD RA SSc SS MCTD DM/PM BC RA SSc SS MCTD DM/PM BC 23 15 10 14 0 0 23 15 10 14 0 0 RA7-33%, PSA 28% RA7-33%, PSA 28% 中 / 高滴度 ACL 与血栓形成和流产相关 中 / 高滴度 ACL 与血栓形成和流产相关 敏感性和特异性为 50% 和 84% 敏感性和特异性为 50% 和 84%
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ACL 与非风湿病的关系 ACL 与非风湿病的关系 感染：梅毒、结核、 HIV 、 病毒感染 感染：梅毒、结核、 HIV 、 病毒感染 Leder AN, etal : APS induced by HIV (Lupus, 2001,10(5):370) 2001,10(5):370) Ordi-RosJ: 243 例 HCV 感染患者 : 3.3%ACL 恶性肿瘤 : 髓系白血病 68%, 低 / 中滴度阳性 恶性肿瘤 : 髓系白血病 68%, 低 / 中滴度阳性 (Lossos IS, Am J Hematol, 1998,57(2):139) -------ACL 与血栓形成等临床表现无关
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187 例 ACL 阳性病人 CTD (++) 81.3 (++++) 92.4 75.9 SLE 40.6 37.7 40.6 SLE+APS 10.9 32.1 12.8 APS 4.7 7.5 3.7 其他 CTD 25 15.1 19.3 感染 10.9 1.9 8.6 肿瘤 4.7 5.6 4.3 其他 1.6 10.2
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ACL 与其它磷脂抗体的关系 ACL 与其它磷脂抗体的关系 有交叉, 不完全等同, ACL(-) 的 APS 有交叉, 不完全等同, ACL(-) 的 APS ACL 与其它自身抗体的关系 ACL 与其它自身抗体的关系 无明显相关 无明显相关
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抗磷脂抗体综合征 由于抗磷脂抗体 存在 由于抗磷脂抗体 存在 导致的一组临床征候群 导致的一组临床征候群
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主要临床特点 主要临床特点 血管栓塞 血管栓塞 自发性流产 自发性流产 血小板减少 …… 血小板减少 …… 狼疮抗凝物 (LA) 狼疮抗凝物 (LA) 和 / 或 和 / 或 抗心脂抗体 (ACL) ( 中 / 高滴度 ) 抗心脂抗体 (ACL) ( 中 / 高滴度 )
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分 类 分 类 继发性： SLE 、 MCTD 、血管炎、 继发性： SLE 、 MCTD 、血管炎、 特发性血小板减少性紫癜 特发性血小板减少性紫癜 原发性： 原发性： 原发性或继发性 APS 临床特点相似 原发性或继发性 APS 临床特点相似 尚无大宗病例分析结果 尚无大宗病例分析结果
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APL 的致病机制 影响血管内皮细胞和血小板的功能 影响血管内皮细胞和血小板的功能 影响内皮细胞蛋白 影响内皮细胞蛋白 与 β 2 GP1 的结合 与 β 2 GP1 的结合 胎盘抗凝蛋白（ PAP Ⅰ）相互作用 胎盘抗凝蛋白（ PAP Ⅰ）相互作用
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APL TF 表达 单核细胞 蛋白 C 系统 内皮细胞 AT 系统 Pt HS-AT Ⅲ相互作用 及 TAT 形成 TXA2 ， Xa 产生 PAI-1, TF 表达, Cox-2 t-PA, PAF, PGI 2 TXA 2 /PGI 2 失衡 蛋白 C 活化 Va 降解 蛋白 S C 4 APL
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APS 心脏受累的类型 瓣膜：二尖瓣和主动脉瓣受累 瓣膜：二尖瓣和主动脉瓣受累 赘生物或瓣膜功能受损 赘生物或瓣膜功能受损 心脏内血栓：可类似心房粘液瘤 心脏内血栓：可类似心房粘液瘤 心肌梗塞： APS 最常见心脏表现 心肌梗塞： APS 最常见心脏表现 心肌病变：广泛心肌内小动脉梗塞 心肌病变：广泛心肌内小动脉梗塞 冠脉搭桥术后移植血管阻塞 冠脉搭桥术后移植血管阻塞
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在 APS 的瓣膜切片上可见瓣膜内皮下有 ACL 和抗 C3 抗体沉积 Lupus 1996,Jun;5(3):196 Clin Exp Rheumatol 1999,Jan-Feb;17(1):99
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肯定的诊断 1 ．有 2 个或 2 个以上的下列临床表现： （ 1 ）复发性自发性流产 （ 2 ）静脉血栓 （ 3 ）动脉闭塞 （ 4 ）下肢溃疡 （ 5 ）网状青斑 （ 6 ）溶血性贫血 （ 7 ）血小板减少 2 ．伴有高水平的 APL 抗体（ IgG 和 IgM ， >5SD) 肯定的诊断 1 ．有 2 个或 2 个以上的下列临床表现： （ 1 ）复发性自发性流产 （ 2 ）静脉血栓 （ 3 ）动脉闭塞 （ 4 ）下肢溃疡 （ 5 ）网状青斑 （ 6 ）溶血性贫血 （ 7 ）血小板减少 2 ．伴有高水平的 APL 抗体（ IgG 和 IgM ， >5SD) 可能的诊断 1 个临床表现和高滴度的 APL ，或 ≥2 种临床 可能的诊断 1 个临床表现和高滴度的 APL ，或 ≥2 种临床 表现和低滴度的 APL 抗体（ IgG 和 IgM, 2-5SD) 表现和低滴度的 APL 抗体（ IgG 和 IgM, 2-5SD) Alarcon-Segovia 等对 APS 的诊断标准（ 1989 ）
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原发性 APS 的分类标准（ 1988 ， Asherson ） 临床表现：①静脉血栓；②动脉血栓； 临床表现：①静脉血栓；②动脉血栓； ③习惯性流产；④血小板减少 ③习惯性流产；④血小板减少 实验室指标 : ① IgG APL （中 / 高水平） 实验室指标 : ① IgG APL （中 / 高水平） ② IgM APL （中 / 高水平） ② IgM APL （中 / 高水平） ③ LA 阳性 ③ LA 阳性 诊断条件：①满足 1 条临床指标加 1 条实验室 指标 诊断条件：①满足 1 条临床指标加 1 条实验室 指标 ② APL 阳性 2 次，其间隔 >3 个月 ② APL 阳性 2 次，其间隔 >3 个月 ③随访 5 年以排除 SLE 或其他疾病 ③随访 5 年以排除 SLE 或其他疾病
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流行病学 男 : 女 1:2 男 : 女 1:2 家族聚集性 : HLA 的 相关性 家族聚集性 : HLA 的 相关性 危险因素：吸烟 危险因素：吸烟 口服避孕药 口服避孕药 其他药物 其他药物
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临 床 表 现 反复动静脉血栓 反复动静脉血栓 妊娠失败 妊娠失败 血小板减少 血小板减少 神经精神症状 神经精神症状 心瓣膜赘生物 心瓣膜赘生物 网状青斑 网状青斑 Coombs 试验阳性的 Coombs 试验阳性的 溶血性贫血 溶血性贫血
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分 类 继发性： SLE 、 MCTD 、血管炎、肿瘤 继发性： SLE 、 MCTD 、血管炎、肿瘤 特发性血小板减少性紫癜 特发性血小板减少性紫癜 原发性 原发性 原发性或继发性 APS 临床特点相似 原发性或继发性 APS 临床特点相似 尚无大宗病例分析结果 尚无大宗病例分析结果
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血 栓 形 成 血 栓 形 成 受累血管的种类、部位和大小 受累血管的种类、部位和大小 单一或多处血管受累 单一或多处血管受累 病变呈间歇性发作 病变呈间歇性发作 严重者出现脏器功能衰竭 严重者出现脏器功能衰竭
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血栓形成 SLE 病人 LA/ACL 与血栓形成的关系 (%) SLE 病人 LA/ACL 与血栓形成的关系 (%) 阳性 阴性 阳性 阴性 LA 42 12 LA 42 12 ACL 40 18 ACL 40 18 SLE 血栓形成与 LA/ACL 的关系 (%) SLE 血栓形成与 LA/ACL 的关系 (%) LA ： 68 APL ： 64 LA ： 68 APL ： 64 SLE 伴有血栓形成的病人中常有 LA/ACL （ + ） 但有 LA/ACL （ + ）者并非都发生血栓形成
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妊 娠 失 败 妊 娠 失 败 可发生在妊娠的任何阶段 可发生在妊娠的任何阶段 常出现于妊娠的第 2 、 3 阶段 常出现于妊娠的第 2 、 3 阶段 流产：妊 28 周前妊娠终止，胎儿不足 1000 克 流产：妊 28 周前妊娠终止，胎儿不足 1000 克 自发性流产：胎儿自然脱离母体 自发性流产：胎儿自然脱离母体 习惯性流产：流产多于 3 次 习惯性流产：流产多于 3 次 死胎：妊 20 周以后胎儿死于宫内 死胎：妊 20 周以后胎儿死于宫内 习惯性流产中 APL(+) 为 10%-30% 习惯性流产中 APL(+) 为 10%-30% 危险性与 LA/ACL 呈正相关 危险性与 LA/ACL 呈正相关
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LA/ACL 与习惯性流产的关系 LA （ + ） ACL （ + ） LA （ + ） ACL （ + ） Non- SLE(%) 50 36 Non- SLE(%) 50 36 SLE 13-68 3-42 SLE 13-68 3-42 与 IgG 型 APL 最为相关 与 IgG 型 APL 最为相关 绒毛血管减少而血栓形成或梗死增加 绒毛血管减少而血栓形成或梗死增加 部分病人可有血栓形成、血栓性血小板减少 部分病人可有血栓形成、血栓性血小板减少 或 SLE 表现 或 SLE 表现
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1996 年，欧洲 3 家治疗中心 114 例 SLE+APS 56 例 SLE+APS 56 例 APS 58 例 APS 58 例 两组临床及实验室征象相似 两组临床及实验室征象相似 SLE+APS > APS P APS P<0.05 自身免疫性溶贫、心内膜瓣膜病变、 自身免疫性溶贫、心内膜瓣膜病变、 中性粒细胞减少、补体下降 中性粒细胞减少、补体下降 无 1 例抗 dsDNA 阳性 无 1 例抗 dsDNA 阳性 随诊无 1 例 APS 转变成 SLE 随诊无 1 例 APS 转变成 SLE
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血小板减少 LA+ LA- ACL+ ACL- LA+ LA- ACL+ ACL- SLE （ % ） 38 10 32 11 ITP 30% APL + ITP 30% APL +多为轻中度血小板减少，急性或周期性少数很严重
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神经精神系统损伤 表现： 表现： 脑血栓 脑出血 精神行为异常 脑血栓 脑出血 精神行为异常 癫痫 舞蹈病 脊髓病变 癫痫 舞蹈病 脊髓病变 继发性 APS 中更多见 继发性 APS 中更多见 LA+ LA- ACL+ ACL- LA+ LA- ACL+ ACL- CTD(%) 38 21 49 12 CTD(%) 38 21 49 12 SLE(PUMCH) 28 11 SLE(PUMCH) 28 11 CNS-SLE ACL （ + ） 53% CNS-SLE ACL （ + ） 53%
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其 它 网状青斑 : APS 最常见的皮肤表现 (80%) 网状青斑 : APS 最常见的皮肤表现 (80%) Coombs 试验阳性的溶血性贫血 Coombs 试验阳性的溶血性贫血 偏头痛 偏头痛 肺动脉高压 肺动脉高压 血栓引起的肢体坏疽 血栓引起的肢体坏疽 心脏瓣膜受累 心脏瓣膜受累 以上许多症状不特异，可能反映 APS 的自身免疫病的素质 APS 的自身免疫病的素质
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治 疗 原发病的治疗 原发病的治疗 针对性治疗 针对性治疗 药物 药物 类固醇激素 类固醇激素 免疫抑制剂 免疫抑制剂 阿司匹林 阿司匹林 肝素、法华令 肝素、法华令 IVIG IVIG
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与疾病活动的关系 A 组 ( 持续阳性 ) 滴度高 A 组 ( 持续阳性 ) 滴度高 血栓自发流产高 血栓自发流产高 B 组： ( 可波动 ) 滴度与病情相关, B 组： ( 可波动 ) 滴度与病情相关, 肾损伤、抗 DNA 抗体高 肾损伤、抗 DNA 抗体高
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ACL 与其它磷脂抗体的关系 ACL 与其它磷脂抗体的关系 有交叉, 不完全等同, ACL(-) 的 APS 有交叉, 不完全等同, ACL(-) 的 APS ACL 与其它自身抗体的关系 ACL 与其它自身抗体的关系 无明显相关 无明显相关 ACL 与其它 CTD ACL 与其它 CTD PUMCH ： RA SSc SS MCTD DM/PM BC % 23 15 10 14 0 0 PUMCH ： RA SSc SS MCTD DM/PM BC % 23 15 10 14 0 0
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与非风湿病的关系 感染：梅毒、结核 感染：梅毒、结核 HIV ，病毒感染 HIV ，病毒感染 肿瘤 肿瘤 ------ 很少合并 APS ------ 很少合并 APS Lupus 2001,10(5):370 Leder AN, etal : APS induced by HIV
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诊 断
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以下情况应立即检查 ------ 有无 APS 以下情况应立即检查 ------ 有无 APS 不能解释的反复血栓形成 不能解释的反复血栓形成 无诱因的大脑或心肌梗塞 无诱因的大脑或心肌梗塞 少见部位的静脉栓塞 少见部位的静脉栓塞 第 2 、 3 阶段的妊娠失败 第 2 、 3 阶段的妊娠失败 确诊依赖于 LA(+) 或中 / 高滴度的 ACL （特别是 IgG 型）
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…
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血栓形成和流产可见于多种原因 血栓形成和流产可见于多种原因 非血栓性疾病或无血栓的正常人 非血栓性疾病或无血栓的正常人 其它高凝状态：蛋白 C 、 S 或抗凝 其它高凝状态：蛋白 C 、 S 或抗凝 血酶Ⅲ缺乏等 血酶Ⅲ缺乏等
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对于 APS 治疗预后缺乏大宗病例随诊 研究结果 回顾性研究： 回顾性研究： (1) 90 例首次血栓形成后平均随访 5 年 (1) 90 例首次血栓形成后平均随访 5 年 54 例 APS 54 例 APS 14 例 SLE 14 例 SLE 5 例 ITP 5 例 ITP 37 例 (53%) 54 次复发 37 例 (53%) 54 次复发 2 例 死亡 2 例 死亡
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(2) 147 例 APS 和有血栓史病人 ： 几乎均有复发 186 次 /101 例 (69%) 复发血栓形成 平均在初发后 12 月内 未抗凝者：每年 30% 出现 A/V 血栓形成 单用阿司匹林无效、低强度华法令 (INR<3) 用或不用小剂量阿司匹林： 23% 复发 / 年 23% 复发 / 年 高强度华法令： INR>3, 用或不用小剂量 阿司匹林： 1.3% 复发 / 年
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初发 A/V 血栓形成部位易再发 初发 A/V 血栓形成部位易再发 无论 APL 是否阳性，肺栓塞或 DVT 停用 华法令后易发生复发 无论 APL 是否阳性，肺栓塞或 DVT 停用 华法令后易发生复发 故而目前主张积极抗凝治疗 ( 华法令抗凝 有效以 INR 为监控指标 ) 故而目前主张积极抗凝治疗 ( 华法令抗凝 有效以 INR 为监控指标 ) INR 2.6-3.0 ， 降低栓塞发生约 75% INR 2.6-3.0 ， 降低栓塞发生约 75% INR<2.6 ，几乎都有血栓形成复发 INR<2.6 ，几乎都有血栓形成复发 INR3-4, 相对于有效预防血栓形成而言， 所有出血现象和严重出血 (7.1 和 1.7/ 人 / 年 ) 的发生率明显较低 INR3-4, 相对于有效预防血栓形成而言， 所有出血现象和严重出血 (7.1 和 1.7/ 人 / 年 ) 的发生率明显较低
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终生抗凝的 终生抗凝的 潜在副作用也可能大于其益处 潜在副作用也可能大于其益处 有研究表明： INR<3 或 2 ，亦可有效 有研究表明： INR<3 或 2 ，亦可有效 防止 V 血栓形成 防止 V 血栓形成 非严重的血栓形成者，不需终生抗凝， 非严重的血栓形成者，不需终生抗凝， 但需终生服用阿司匹林 但需终生服用阿司匹林 单一严重的血栓形成如肺栓塞等 单一严重的血栓形成如肺栓塞等 有终生抗凝的指征 有终生抗凝的指征
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妊娠妇女的治疗 强的松 20-60mg/ 日， 强的松 20-60mg/ 日， 阿司匹林 80-100mg/ 日 阿司匹林 80-100mg/ 日 肝素 5000-15000 单位，皮下， Bid 肝素 5000-15000 单位，皮下， Bid 小剂量阿司匹林 小剂量阿司匹林 IVIG 0.4g/kg/d, 4-5 日， 1 次 / 月 IVIG 0.4g/kg/d, 4-5 日， 1 次 / 月 小剂量阿司匹林 小剂量阿司匹林 原发性 APS 的妇女妊娠期间应密切观察先 兆子痫、宫内发育迟缓和其它并发症
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预 后 具有 APL 和 2 种 APS 相关表现者： 具有 APL 和 2 种 APS 相关表现者： 动脉栓塞、 Pt 减少 动脉栓塞、 Pt 减少 其它影响因素： 其它影响因素： 治疗强度 治疗强度 肾脏损害 肾脏损害 胸膜炎 胸膜炎 疾病活动性 疾病活动性
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