自身免疫性疾病 武汉大学基础医学院免疫学系 罗凤玲 克隆排除学说 （ clonal deletion ） – 胚胎期的免疫细胞存在着无数具有 不同反应特异性的细胞克隆 – 某一克隆在胚胎期与相应抗原接触 后，即被破坏清除或被抑制成为克 隆禁忌 – 该个体出生后再接触同一抗原产生， 即表现为对此抗原的无反应性.

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3 自身免疫性疾病 武汉大学基础医学院免疫学系 罗凤玲

4 克隆排除学说 （ clonal deletion ） – 胚胎期的免疫细胞存在着无数具有 不同反应特异性的细胞克隆 – 某一克隆在胚胎期与相应抗原接触 后，即被破坏清除或被抑制成为克 隆禁忌 – 该个体出生后再接触同一抗原产生， 即表现为对此抗原的无反应性

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7 第一节 概述 一、基本概念 自身免疫（ Autoimmunity ） 机体免疫系统对自身细胞或自身成分所发生免疫应答，存在 于所有个体。通常不引起持续性损害. 人体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。 自身免疫性疾病（ Autoimmune disease,AID ）

8 自身耐受：机体免疫系统不对自身正常成分发生正免 疫应答。 生理性自身免疫：参与清除损伤、衰老的细胞，阻断致病性 自身反应性淋巴细胞对自身抗原的识别， 参与免疫调节

9 天然抗体与病理性自身抗体 天然自身抗体 病理性自身抗体 其产生不依赖于外源性抗原的刺激 受抗原刺激形成 多为 IgM 类，偶见 IgG 、 IgA 类 多为 IgG 类 具有广泛的交叉反应性 特异性强 低亲和性 高亲和性 参与清除降解的自身抗原及衰老细胞 引起自身免疫病

10 二、基本特征 2. 可检测到高浓度自身抗体和 / 或自身反应性 T 淋巴细胞 3. 动物实验可复制出自身免疫病的动物模型 4. 慢性迁延，病情转归与自身免疫应答的强度相关 5. 患者以女性多见 1. 病因不清 6. 疾病有重叠现象

11 三、分类 1 、根据病因 1 ）原发性 2 ）继发性 2 、根据受累组织器官 1 ）器官特异性 2 ）非器官特异性

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13 第二节 自身免疫性疾病的发病机制

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15 1 、免疫隔离部位抗原的释放 : 交感性眼炎 一、抗原方面的因素

16 肺炎支原体改变人红细胞的抗原性使其刺激机体产生抗红细胞的 抗体，引起溶血性贫血 2 、自身抗原的改变： 物理、化学、生物因素

17 抗原性发生变化的自身 IgG 可刺激机体产生针对此 IgG 的自身 抗体，这类抗自身抗体也被称为类风湿因子（ rheumatoid factor, RF ）。 RF 和自身变性 IgG 形成的免疫复合物可引发包 括关节炎在内的多种自身免疫性疾病 吸附到红细胞上小分子药物，如青霉素、头孢菌素可获得免疫 原性，刺激人体产生自身抗体，引起药物诱导的溶血性贫血 2 、自身抗原的改变： 物理、化学、生物因素

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19 3 、分子模拟 微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在 感染人体后激发的针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有 相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分，这种现象被称为分 子模拟（ molecular mimicry ）。 EB 病毒等编码的蛋白 & 髓磷脂碱性蛋白（ MBP ） ----- 多发性硬化 柯萨奇病毒 & 人胰岛的  细胞 ------ 糖尿病 化脓性链球菌 & 肾小球基底膜 ------ 急性肾小球肾炎

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21 4 、表位扩展： 不断扩大识别的自身抗原的表位范围

22 二、免疫系统方面的因素 1. 中枢耐受不全 自身免疫调节因子（ autoimmune regulator ， AIRE ）参与 T 细胞的阴性选择， AIRE 突变或表达异常 ——T 细胞阴性选择 障碍，自身免疫性疾病。

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24 2. 多克隆 T 、 B 细胞活化 多克隆活化剂、超抗原

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26 3 、 Th 细胞亚群比例失调或功能失常

27 4. 调节性 T 细胞的功能失常 CD4+CD25+Treg 功能缺陷小鼠易发生自身免疫性疾病 将正常小鼠的 CD4+ CD25+Treg 过继给这种小鼠可抑制其自身免疫性疾 病的发生

28 5 、 MHC Ⅱ类分子的异常表达 非抗原提呈细胞表达出较高水平的 MHC Ⅱ分子，成为自身反应性 T 淋巴 细胞的靶细胞

29 活化诱导的细胞死亡 (activation induced cell death AICD) 6 、活化诱导的细胞死亡发生障碍

30 AICD 的失效引发临床疾病 产生大量自身抗体， 淋巴结、脾脏肿大， 并有溶血性贫血和 PMN 减少症

31 三、遗传方面的因素 1 、 HLA 等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性相关 HLA 作为一种疾病发生的遗传标志，可用于疾病的辅助诊断、 预测、分类及预后判断。 强直性脊柱炎 HLA-I B27 正常人： 1%~8% 病人： 58%~97%

32 关联原因： 某些 HLA 分子的抗原结合槽不能有效结合自身抗原肽，导致相 应的自身反应性 T 细胞不能被有效清除。 某些 HLA 分子提呈病原微生物的抗原肽，通过分子模拟方式诱 发自身免疫病。

33 2 、内分泌因素 女性发生多发性硬化（ MS ）和系统性红斑狼疮的可能性 比男性大 10-20 倍。 有些自身免疫性疾病在男性多发，如患强直性脊柱炎的 男性约为女性的 3 倍。

34 疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 <0.5 多发性硬化症 10.0 Graves 病 4-5 重症肌无力 1 SLE 10-20 IDDM 1 RA 3 桥本氏甲状腺炎 4-5 女/男女/男 性别与某些自身免疫性疾病的发生相关

35 第三节 自身免疫病组织损伤的机制

36 一、自身抗体对细胞膜表面抗原的作用 — 活化补体 1 、细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的自身免疫性疾病 自身免疫性血小板减少性紫癜

37 二、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫病 （ 1 ）模拟配体 — 靶细胞功能亢进

38 （ 2 ）竞争性阻断（ 3 ）介导受体内化与降解

39 三、免疫复合物引起的自身免疫病 如：类风湿性关节炎（ RA ） 系统性红斑狼疮（ SLE ）

40 四、自身反应性 T 淋巴细胞介导的自身免疫性疾病 胰岛素依赖性糖尿病 多发性硬化 （ Insulin dependent diabetes mellitus, IDDM ） （ Multiple Sclerosis,MS ）

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42 第四节 常见的自身免疫病

43 好发于青年女性（与雌激素有关） 累及多个组织器官：皮肤、关节、心血管、肾、肝、脑、浆膜、 血细胞 T 细胞 B 细胞异常活化 高滴度自身抗体： ANA （抗 DNA 、 RNA 、 RNP 、组蛋白等）特异性不高 抗 ds-DNA 抗体：特异性高，敏感性高 抗 Sm 抗体： 特异性高，阳性率低 循环免疫复合物，补体消耗 Th1/Th2 平衡失调、细胞因子网络失衡 凋亡异常 系统性红斑狼疮

44 （ Systemic lupus erythematosus, SLE ）

45 a.Negative b.Homogeneous pattern c.Peripheral pattern d.Cytoplasmic pattern e.Nucleolar pattern f.Cytoplasmic+nucleolar pattern Immunofluorescent staining of ANAs(  400) abc def

46 （一） MRL 狼疮鼠 Lpr (lymphoproliferation) 基因型 Fas 基因突变：胸腺细胞、脾 B 细胞 Fas 几乎没有表达 细胞凋亡功能丧失，自身反应性 T 细胞克隆清除功能缺陷 大量 CD4-CD8- 双阴性 T 细胞在外周淋巴组织聚积 狼疮样病变 Fas cDNA 转基因治疗： CD4-CD8- 双阴性 T 细胞明显减少 无淋巴组织增生，有 Fas 表达 抗 ds-DNA 抗体阴性、 Ig 正常 无狼疮样病变 狼疮鼠动物模型

47 （二） gld 基因型 FasL 基因点突变， FasL 功能丧失 诱导细胞凋亡功能障碍 外周血大量 CD4-CD8- 自身反应性 T 细胞堆积 狼疮样病变 （三） bcl-2 转基因鼠 B 细胞 bcl-2 转录产物增高 20-50 倍，但 T 细胞不表达增高 B 细胞数量大增，自身反应性 B 细胞克隆清除受抑 ANA 、 Ads-DNA 、 A-Sm 、 A-RNP 、抗心磷脂抗体 淋巴结增生 免疫复合物性肾炎

48 多见于女性，男女之比为 1 ： 4-6 ，以 20-40 岁者最多见。 典型的临床表现主要包括高代谢症群、甲状腺肿大和眼病三 个方面。 TSAb 阳性率大于 90% ，测定 TSAb 对甲亢的诊断、治疗效果 及预后判断均有意义。 Graves 病（突眼性甲状腺肿）

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50 神经 - 肌肉接头部位因乙酰胆碱受体减少而出现传递障碍的 疾病 多发于儿童和青少年，女性多见 主要症状：眼睑下垂，复视，全身无力，咀嚼无力，吞咽困 难，面肌无力，声音嘶哑，呼吸困难，颈肌无力。 重症肌无力

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53 多见于女性、中老年 血清中针对变性 IgG 的自身抗体： RF （ IgM ） RF-IC 沉积 针对组织胶原成分的自身反应性 T 细胞 关节滑膜、关节囊炎症：炎性细胞因子 IL-1 、 IL-6 、 TNF 等增高 软骨、骨破坏 类风湿关节炎

54 类风湿关节炎（ RA ）

55 类风湿性关节炎 ( Rheumatoidarthritis, RA )

56 医学免疫学 （ 2 ） RA

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58 常发生于青少年，有家族遗传倾向 Th1 细胞参加发病，可从病人体内分离出致病性 T 细胞 致病性 T 细胞大量分泌 IFN-γ ，使 β 细胞异常表达 MHC-II 分子 CD4+T 细胞及 CD8+T 细胞浸润 IFN-γ 、 TNF 、 CTL 造成胰岛 β 细胞破坏 胰岛素依赖性糖尿病（ I 型糖尿病）

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61 体内存在抗胰岛素受体的抗体 实际上是胰岛素抗体的抗独特型抗体可与胰岛素相似的结 构与胰岛素受体结合 本身无胰岛素活性，却阻止胰岛素与胰岛素受体结合 血液中胰岛素分泌水平是升高的 外源性胰岛素无降血糖治疗作用 胰岛素抵抗型糖尿病：抗受体病

62 中枢神经系统脱髓鞘病变 致病性自身抗原：髓磷脂碱性蛋白（ myelin basic protein, MBP ） 外周血及脑组织中存在致病性 T 细胞克隆：识别 MBP 致病性 T 细胞克隆： Th1 型： IL-2 、 IFN-γ 、 TNF Th 细胞、巨噬细胞浸润性炎症，神经髓鞘细胞死亡 多发性硬化（ multiple sclerosis, MS ）

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64 用 MBP 免疫而诱导产生 可从 CNS 分离出识别 MBP 的致病性 T 细胞克隆，转移给同品系鼠 可致病。属于 Th1 型 CD4+T 细胞 外源性 IL-2 、 IFN-γ 、 TNF 均可加重病情 外源性 IL-4 、 IL-10 有治疗作用，可减轻病情 自发性恢复的动物： Th2 样细胞增多， Th2 型细胞因子增多 如注射抗 CD8 单抗则复发 可分离出保护性克隆： CD4+Th2 型 T 细胞 大鼠实验性变态反应性脑脊髓炎（ EAE ）

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66 抗甲状腺过氧化物酶抗体 致病因素：识别甲状腺细胞表面过氧化物酶的自身反应性 T 细胞 甲状腺病灶组织大量 T 细胞浸润 大量甲状腺细胞被杀伤 组织炎症、肿大、纤维化、硬化 分泌的 T3 、 T4 显著减少 桥本甲状腺炎：自身免疫性甲状腺炎

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68 第五节 自身免疫性疾病的治疗

69 二、一般疗法 预防和控制感染，抑制炎症反应，替代疗法 切除胸腺和置换血浆，使用免疫抑制剂，抑制细胞代谢 三、实验性的免疫疗法 细胞因子疗法，特异性抗体治疗，诱导免疫耐受 一、治疗原则： 重建机体对自身抗原的免疫耐受

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72 概念 : 自身免疫和自身免疫病 (AID) 自身免疫病的基本特征 ; 自身免疫病的发生机制 ; 自身免疫病时, 导致自身组织损伤的机制是什么 ? 掌 握

73 Thank you ！ Thank you ！