抗 恶 性 肿 瘤 药 物抗 恶 性 肿 瘤 药 物 第 16 章. 简介 恶性肿瘤与癌症 – 全世界每年新发病例约 1000 万，死亡者高达 700 万 – 我国每年新发病例约 200 万，死亡将近 140 万 人，且男性比女性高 65 ％ – 多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺 （女）等部位.

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1 抗 恶 性 肿 瘤 药 物抗 恶 性 肿 瘤 药 物 第 16 章

2 简介 恶性肿瘤与癌症 – 全世界每年新发病例约 1000 万，死亡者高达 700 万 – 我国每年新发病例约 200 万，死亡将近 140 万 人，且男性比女性高 65 ％ – 多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺 （女）等部位

3 传统治疗手段 – 外科治疗 – 放射治疗 – 化学治疗（药物治疗） – 中医治疗 新方向 – 生物治疗：免疫治疗 – 基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞  根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择 治疗手段

4 传统治疗药物：细胞毒类药物 新型药物 – 生物反应调节药（如干扰素） – 肿瘤细胞诱导分化药（如维 A 酸） – 肿瘤细胞凋亡诱导药（亚砷酸） – 抗肿瘤侵袭及转移药 – 新生血管生成抑制药（ Avastin ） – 肿瘤耐药性逆转药 – 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性） 化疗药物 毒性反应； 耐药性

5 概 述 第一节

6 一、细胞增殖周期 1 ．增殖期细胞 2 ．静止期细胞 (G 0 期 ) 成为肿瘤复发和转移 的根源 3 ．无增殖能力细胞 细胞从一次分裂结束，到下一次分裂完 成，称为细胞增殖周期。 G1期G1期 S期S期 G2期G2期 M期M期

7 图 16-1 细胞增殖周期及药物作用示意图

8 （ 1 ）周期非特异性药物：是指对处于细胞增 殖或是休止期的细胞 (G0 期 ) 均具有杀灭作用 的药物，如丝裂霉素、博来霉素、环磷酰胺、 塞替派、白消安等。 （ 2 ）周期特异性药物：指那些仅对恶性肿瘤 细胞增殖周期中某一期细胞有杀灭作用的药 物，如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、羟基 脲等。 二、抗肿瘤药物的分类 （一）按细胞增殖周期分类

9 细胞周期非特异性药物 – 可杀灭各期细胞 – 作用快、强 – 剂量反应曲线接近直线 细胞周期特异性药物 – 对某一期细胞敏感 – 作用慢、弱 – 剂量反应曲线为渐进线 骨髓干细胞淋巴瘤细胞 0 剂量 100 CCNSA 0 剂量 100 CCSA （一）按细胞增殖周期分类

10 干扰核酸生物合成（抗代谢药） – 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 – 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶 – 嘌呤核苷酸互变抑制剂：巯嘌呤 – 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 – DNA 多聚酶抑制剂：阿糖胞苷 二、抗肿瘤药物的分类 （二）按作用机制分类

11 直接影响 DNA 结构和功能 – DNA 交联剂：环磷酰胺 – 破坏 DNA 药：顺铂、丝裂霉素 – 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱、鬼臼毒素类 干扰转录过程和阻止 RNA 合成 – 多柔比星、放线菌素 D 干扰蛋白质合成与功能 – 微管蛋白活性抑制剂：长春碱、紫杉醇类 – 干扰核蛋白体功能药：三尖杉生物碱类 – 影响氨基酸供应： L －门冬酰胺酶 影响激素平衡 – 糖皮质激素、雌激素、雄激素等 （二）按作用机制分类

12 三、抗肿瘤药物的主要不良反应 毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素，同 时亦影响了患者的生存质量 。 近期毒性 – 共有的毒性反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发 – 特有的毒性反应：心脏毒性、 呼吸系统毒性、 肝脏毒 性、 肾和膀胱毒性、神经毒性、过敏反应 远期毒性：主要见于长期生存的患者，包括第二 原发恶性肿瘤、不育和致畸。

13 常用抗恶性肿瘤药 第二节

14 一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 – 甲氨蝶呤（ MTX ）：儿童急性白血病、绒癌； 胃肠反应、肝肾毒性、骨髓抑制（甲酰四氢 叶酸钙作救援） 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 – 氟尿嘧啶（ 5-Fu ）：消化道癌、乳腺癌、宫 颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌；胃肠反应、 骨髓抑制

15 3. 嘌呤核苷酸互变抑制剂 – 巯嘌呤（ 6-MP ）：儿童急淋、绒癌；胃肠反 应、骨髓抑制、肝毒性 4. 核苷酸还原酶抑制剂 – 羟基脲（ HU ）： 慢粒；同步化疗药（ G 1 期）； 胃肠反应、骨髓抑制、致畸 5. DNA 多聚酶抑制剂 – 阿糖胞苷（ Ara-C ）：急粒、单核细胞白血病 一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）

16 二、直接影响 DNA 结构和功能的药 物 （一）烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基 作用机制：与 DNA 或蛋白质分子中亲核基团 （氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应 → 交 叉联结或脱嘌呤 →DNA 链断裂或下一次复制时碱 基配对错码 → DNA 结构和功能损害 / 细胞死亡

17 （ 1 ） 氮芥类 z 氮芥 ：恶性淋巴瘤；高效、速效、毒性大 z 环磷酰胺 (CTX) ：  经肝 P 450 代谢为醛磷酰胺  在肿瘤细胞内分解 为磷酰胺氮芥  发挥烷化作用；广谱：恶性淋 巴瘤、  急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨 髓瘤、神经母细胞瘤  免疫抑制作用  出血性膀胱炎，用巯乙磺酸钠可预防 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

18 （ 2 ）乙撑亚胺类 塞替派 (TSPA) ：广谱；乳腺癌、 卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注 射和腔内给药。 （ 3 ）甲烷磺酸酯类 白消安 ：慢粒；久用可致 肺纤维化、再障、闭经、睾丸萎缩。 （ 4 ）亚硝脲类 卡莫司汀：脂溶性高，易透过 BBB ；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

19 （二）铂类配合物 顺铂（ DDP ） 对非精原细胞性睾丸瘤最有效，对头颈部鳞状细 胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤 及肺癌有较好疗效。 卡铂（ CBP ） 小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤。 消化道、肾和耳毒性比顺铂轻，主要为骨髓抑 制。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

20 （三）抗生素类 丝裂霉素 (MMC) 用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、 恶性淋巴瘤 。主要为明显而持久的骨髓抑制， 其次为消化道反应， 偶有心、 肝、肾毒性及间 质性肺炎发生。 博莱霉素（ BLM ） 用于鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌。不良反应为过 敏性休克样反应、肺间质纤维化。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

21 喜树碱类 羟喜树碱（ OPT ） 拓扑特肯、依林特肯 干扰 DNA 拓扑异构酶 I ， S>G 1 、 G 2 对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性 粒细胞性白血病等有一定疗效，对膀胱癌、大肠癌 及肝癌等亦有疗效。 不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、泌尿道剌激 症状等。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物 （四）拓扑异构酶抑制剂

22 鬼臼毒素类： 依托泊苷 (VP-16) 替尼泊苷 (VM-26) 抑制 DNA 拓扑异构酶 II 活性，从而干扰 DNA 结 构和功能。主要作用于 S 期和 G 2 期细胞 VP-16 临床用于治疗肺癌及睾丸肿瘤； VM-26 对 脑瘤有效 可见骨髓抑制及消化道反应等，大剂量引起肝 毒性。 二、直接影响 DNA 结构和功能的药物

23 三、干扰转录和阻止 RNA 合成的药物 放线菌素 D （ DACT ） 多肽类抗生素，对 G 1 期作用较强 抗瘤谱较窄， 对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍 奇金病和恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨髓肌肉瘤 及神经母细胞瘤疗效较好 常见有消化道反应如恶心、呕吐、口腔炎等。 骨 髓抑制先呈现血小板减少， 后出现全血细胞减少。

24 柔红霉素（ DRN ） 与多柔比星相似， 主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐 药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病 不良反应：骨髓抑制、消化道反应和心脏毒性 多柔比星 （阿霉素， ADM ） 抗瘤谱广， 疗效高， 主要用于对常用抗恶性肿瘤 药耐药的急性白血病、恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵 巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等 最严重的毒性反应为心脏毒性和骨髓抑制 三、干扰转录和阻止 RNA 合成的药物

25 四、抑制蛋白质合成 与功能的药物 （一）微管蛋白活性抑制药 机制：影响微管装配和纺锤丝形成  有丝分裂停止 (M 期 ) 长春碱类 – 长春碱（ VLB ） 主要用于治疗急性白血病、恶性 淋巴瘤及绒毛膜上皮癌 – 长春新碱（ VCR ） 对儿童急性淋巴细胞白血病疗 效好、起效快，常与泼尼松合用作诱导缓解药。 毒性反应主要包括骨髓抑制、神经毒性、消化道反 应、脱发以及注射局部刺激性等。

26 紫杉醇类 从紫杉和红豆杉植物分离出的有效成分。 能促进微管聚合，同时抑制微管的解聚， 从而使纺锤体失去正常功能，终止癌细 胞的有丝分裂。 对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效 不良反应主要包括骨髓抑制、过敏反应、 神经毒性和心脏毒性。 四、抑制蛋白质合成与功能的药物

27 （二）干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类 可抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解， 释出新生肽链。为细胞周期非特异性药物，对 S 期细胞作用明显 对急性粒细胞白血病疗效较好，也可用于急性单 核细胞白血病 及慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤 等的治疗 不良反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发等，偶 有心脏毒性等。 四、抑制蛋白质合成与功能的药物

28 （三）影响氨基酸供应的药物 L- 门冬酰胺酶 门冬酰胺是重要的氨基酸，某些肿瘤细胞不能自 己合成，需从细胞外摄取。 L - 门冬酰胺酶可将血 清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应， 生长受到抑制。 主要用于急性淋巴细胞白血病 不良反应：消化道反应、过敏反应。 四、抑制蛋白质合成与功能的药物

29 类别代表药作用用途 雌激素类己烯雌酚减少雄激素分泌前列腺癌 雄激素类丙酸睾丸酮抑制雌激素分泌晚期乳腺癌 黄体酮衍生物甲羟孕酮酯与黄体酮类似 肾癌、乳腺癌、 子宫内膜癌 抗雌激素类他莫昔芬 雌激素受体部分 激动药 乳腺癌 糖皮质激素类泼尼松龙 淋巴细胞性白 血病 格鲁米特衍生物氨鲁米特 抑制芳香化酶， 阻止雄激素转变 为雌激素 绝经后晚期乳 腺癌 五、激素类

30 抗肿瘤药的联合应用原则 （一）从细胞增殖动力学考虑： 招募作用（ recruitment ） ① 对增长缓慢（ GF 不高）的实体瘤，先用 CCNSA 杀灭增殖期细胞和部分静止期细胞后，使瘤体 缩小而促使静止期细胞进入增殖期，继用 CCSA 药物杀灭进入增殖周期的癌细胞。 ② 对 GF 高的肿瘤，则先用 CCSA 药物杀灭大比例 的细胞后再继用 CCNSA 杀灭其他各期细胞。

31 同步化作用（ synchronization ） 先用 CCSA 将肿瘤细胞阻滞于某个时相，等到药效 消失后肿瘤细胞同步进入下一个时相，再使用 特异性作用于下一时相的药物，则可更多地杀 死肿瘤细胞，而较少地损伤正常细胞。 （二）从抗肿瘤药的作用机制考虑： 联合干扰肿瘤细胞不同代谢过程或同一代谢过程 前后不同靶点 抗肿瘤药的联合应用原则

32 （三）从药物的毒性考虑： 减少毒性的重叠，如大多数抗癌药均可 抑制骨髓，而博莱霉素、 L - 门冬酰胺酶 等 无明显抑制骨髓作用，将它们与其它药 物合用，可提高疗效并减少骨髓的毒性 发作。 降低药物的毒性，用甲酰四氢叶酸钙可 减轻 MTX 的骨髓毒性，用巯乙磺酸钠可 预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。 抗肿瘤药的联合应用原则

33 （四）从药物的抗瘤谱考虑 ： 肿瘤和药物的种类都很多，不同的肿瘤对不同 的药物具有不同的敏感性，应选择单药有效率 高的药物。 胃肠道癌 —5-FU （ CTX 、丝裂霉素、 HU ） 鳞癌 — 博 莱 霉素（ MTX 、 DDP ） 肉瘤类 —DDP 、 CTX 、 ADM 脑瘤 — 卡莫司汀 、 HU 。 抗肿瘤药的联合应用原则