Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 武警医学院附属医院 心血管内科 武警部队心血管病研究所 李玉明 Factors Affecting Homocysteine Metabolism.

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1 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 武警医学院附属医院 心血管内科 武警部队心血管病研究所 李玉明 Factors Affecting Homocysteine Metabolism and Their Relationships with Pathogenesis of Cardiovascular Diseases

2 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 内容提纲 同型半胱氨酸心血管损害的病理生理学基础幽门螺杆感染与同型半胱氨酸代谢代谢综合征与高同型半胱氨酸血症

3 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature Homocysteine, Hcy

4 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature Homocystine, Hcy 血浆总同型半胱氨酸 (Homocystine, Hcy) 目前测定血浆同型半胱氨酸是指总 Hcy ，包括： 白蛋白结合型 Hcy 游离型二硫化 Hcy 巯基化 Hcy 白蛋白结合型 Hcy 游离型二硫化 Hcy 巯基化 Hcy 高同型半胱氨酸血症的界定： 正常水平： 5-15 μmol/L ；或 < 12 μmol/L 正常水平： 5-15 μmol/L ；或 < 12 μmol/L 轻度增高： 16-30 μmol/L 轻度增高： 16-30 μmol/L 中度增高： 31-100 μmol/L 中度增高： 31-100 μmol/L 重度增高： >100 μmol/L 重度增高： >100 μmol/L

5 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 同型半胱氨酸代谢途径

6 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 同型半胱氨酸代谢关键酶基因多态性 N 5, N 10 - 亚甲基四氢叶酸还原酶 （ MTHFR ） 最常见多态性位点 C677T ； T/T 基因型是高同型半胱 氨酸血症的独立危险因素； Hcy 增高 ~25% ； 胱硫醚 β 合成酶（ CBS ） 已知的多态性位点超过 100 个；是重度 Hcy 血症和 Hcy 尿症（ homocysteinuria ）的最常见原因； 亚甲基四氢 叶酸还原酶 胱硫醚 合 成酶

7 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 同型半胱氨酸代谢关键酶辅因子 叶酸 （ Folic Acid ） 主要存在于绿叶蔬菜和少数畜产品（蛋黄） 每日最低需要量：50 μg 人体贮备量：5-20 mg 叶酸

8 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 吸收障碍利用增加丢失过多 热带炎性腹泻怀孕 充血性心力衰竭 （从尿丢失过多） 谷蛋白诱发的肠病哺乳活动性肝病 胃大部切除术早产血液透析，腹膜透析 炎性肠病（如 Crohn 病）酗酒 糖尿病肠病 慢性血液病： 溶血性贫血 镰型红细胞贫血 骨髓纤维化 慢性炎症： 肺结核 Crohn 病 银屑病 肿瘤 影响叶酸代谢的疾病状态 Annu Rev Med Maron BA and Loscazol J. Annu Rev Med. 2009. 60:39

9 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 同型半胱氨酸代谢关键酶辅因子 维生素 B12/ 钴胺素 （ Cobalamin ） 主要存在于肉类食品中（素食者易缺乏）； VB12 在空肠远端需与胃粘膜 分泌的内因子结合复 合物后才能经胞吞作用吸收； 65 岁以上人群， 15% 患有不同程度的 VB12 缺乏症； 维生素 B12

10 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 叶酸 “ 陷阱 ” (folate trap)

11 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 同型半胱氨酸代谢关键酶辅因子 维生素 / 磷酸吡哆醛 （ Pyridoxine phosphate ） 维生素 B6/ 磷酸吡哆醛 （ Pyridoxine phosphate ） 储存于肝脏，来源丰富，缺乏症少见； 缺乏症见于各种肝脏疾患；且症状与 Hcy 升高无关 缺乏时发生静脉血栓栓塞事件的风险增高； 维生素 B6

12 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 以降低血 Hcy 浓度为目标的心血管终点试验 VISP (Vitamin Intervention For Stroke Prevention) ； HOPE-2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) ； NORVIT (Norweigian Vitamin Trial) ； SEARCH ( Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine ) 上述研究显示，在补充维生素后总 Hcy 水平下降， 但并未显现心血管终点事件的改善。

13 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature HOPE-2 研究 Kaplan–Meier Estimates of the Proportion of Patients with the Composite Primary Outcome of Death from Cardiovascular Causes,Myocardial Infarction, or Stroke N Engl J Med 2006;354:1567-77

14 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature NORVIT 研究 No. at Risk Folic acid, B 12, and B 6 937 795 745 517 Folic acid and B 12 935 812 764 518 B 6 934 805 766 511 Placebo 943 523 771 823 Kaplan–Meier Estimates of the Probability of Reaching the Primary End Point during Follow-up N Engl J Med 2006;354:1578-88.

15 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature VISP 研究 No. at Risk Low-Dose 1835 1765 1709 1656 1565 1440 1308 1168 High-Dose 1814 1742 1701 1644 1569 1457 1329 1185 1835 1784 1742 1690 1618 1490 1349 1200 1815 1768 1726 1680 1607 1496 1367 1220 1847 1834 1807 1782 1718 1597 1464 1336 1821 1797 1775 1755 1690 1592 1475 1346 Probability of Stroke, Coronary Event, or Death Over Time, by Treatment Group JAMA. 2004;291:565-75.

16 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature No. at Risk High 586 559 531 506 476 435 389 344 Medium 621 600 585 571 541 510 459 413 Low 596 574 562 549 522 474 441 392 597 565 546 524 497 462 422 382 589 571 556 537 516 476 431 383 601 579 573 557 532 495 452 398 VISP 研究 Probability of Stroke Over Time, by Treatment Group and Total Homocysteine Level at Baseline JAMA. 2004;291:565-75.

17 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature SEARCH 研究 Effects of Folate Allocation on Major Vascular Events: Major Coronary Events,Strokes, and Noncoronary Revascularizations JAMA. 2010;303(24):2486-94.

18 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature Effects of Folate Allocation on Major Vascular Events by Year of Follow-up JAMA. 2010;303(24):2486-94. SEARCH 研究

19 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature Effects of Folate Allocation on Cause-Specific Mortality JAMA. 2010;303(24):2486-94. SEARCH 研究

20 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature Effect of Folate Allocation on Site-Specific Cancer Incidence JAMA. 2010;303(24):2486-94. SEARCH 研究

21 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 终点试验阴性结果的可能原因之一 入选患者仅为血 Hcy 轻度增高者 总 Hcy 浓度不高于 15 μ mol/L ； Hcy 在动脉疾患发生中的作用被其他危险因素掩盖 可能存在 Hcy 发挥病理生理学作用的 “ 阈值浓度 ” ；

22 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 可能原因之二：叶酸作用的 “ 二重性 ” eNOS 解偶联 内皮功能恶化 血管反应性下降 叶酸摄入可增加 S- 腺苷甲硫氨酸含量，进而促进不对称二甲基精氨酸合成 （ asymmetrical dimethylarginine, ADMA ）生成，一种内源性 eNOS 抑制剂

23 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 可能原因之三：血浆总 Hcy 的元凶？ 测定血浆总 Hcy 浓度的局限性 白蛋白结合型 Hcy 游离型二硫化 Hcy 巯基化 Hcy ； Hcy 发生自身氧化产生的 Hcy 衍生物，是 Hcy 血管毒性 的元凶； 需要检测技术的革新，测定毒性 Hcy ；

24 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature

25 维生素 B12 叶酸 幽门螺杆菌 同型半胱氨酸 胃粘膜表面附着的幽门螺杆菌 幽门螺杆菌感染干扰叶酸和 VB 12 的正常吸收 亚甲基四氢 叶酸还原酶 胱硫醚 合 成酶 幽门螺杆菌

26 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 亚甲基四氢 叶酸还原酶 同型半胱氨酸 tHcy 根除幽门螺杆菌感染后 tHcy 水平变化 蛋氨酸 蛋氨酸 维生素 B12 叶酸 采用抗生素根除幽门螺杆菌降低同型半胱氨酸水平 李玉明，余联芳，郭宏等. 中华心血管病杂志 2000;28(3):173-176

27 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature tHcy 变化 根除幽门螺杆菌感染后 tHcy 变化 — 主要结果 96 名确诊 H.P. 感染的 60 岁以上单纯收缩期高血压 患者， 经三联疗法治疗 2 周（对照 48 例）： H.P. 感染根除者血浆 tHcy 和血脂水平明显降低 血浆叶酸、维生素 B12 水平增高 H.P. 感染未根除者 tHcy 无明显变化 李玉明，余联芳，郭宏等. 中华心血管病杂志 2000;28(3):173-176

28 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 幽门螺杆菌压型感染与心血管疾病 幽门螺杆菌分型 空泡化细胞毒素基因（ vacuolating cytotoxin gene,VacA ） 细胞毒素相关基因（ cytotoxin associated gene,CagA ） Ⅰ型： VacA 和 CagA 均为阳性 Ⅱ型：仅 VacA 为阳性 Ⅱ型：仅 VacA 为阳性

29 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature CagA(+) H.P. CagA(+) H.P. 感染与心血管疾病 根除幽门螺杆菌感染后，高血压患者血压水平的下降， 仅见于 CagA(+) H.P. 感染者； （ Migneco A, et al. Helicopter 2003;8:585 ） CagA(+) H.P. 感染者脑卒中复发率明显高于 CagA(-) H.P. 感染者 (45.6% vs. 17.6%); （ Diomedi M, et al. Helicopter 2008;13:525 ） CagA(+) H.P. 感染者脑卒中复发率明显高于 CagA(-) H.P. 感染者 (45.6% vs. 17.6%) ; （ Diomedi M, et al. Helicopter 2008;13:525 ） CagA(+) H.P. 感染者左房扩张程度和 CRP 水平增高； （ Badran HM, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2007;14:518 ） CagA(+) H.P. 感染是主动脉夹层发生的独立危险因素； （ Mannacio VA, et al. Surgery 2010 In Press ）

30 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature CagA(+) H.P. CagA(+) H.P. 感染的潜在致病机制 CagA(+) H.P. 感染继发的慢性萎缩性胃炎使维生素 B12 吸 收障碍，产生高同型半胱氨酸血症； CagA(+) H.P. 感染促进炎性细胞因子的释放 ; CagA(+) H.P. 可能与血管壁结构有相同的抗原决定簇； CagA(+) H.P. 感染直接引起血管壁的炎症（人类的血管动 脉硬化斑块中可检出 H.P. ）

31 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature

32 代谢综合征与高同型半胱氨酸血症 代谢综合征与高同型半胱氨酸血症的联系临床伴有代谢综合征者，常需联用多种药物治疗； 多种降血糖、降血脂及降压药均可影响 Hcy 代谢； 同型半胱氨酸升高的代谢综合征者，首先需除外医源性因素

33 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 药物种类对 Hcy 影响 Hcy 变化幅度 降压药 β 受体阻滞剂（阿替洛尔、奈必洛尔、美托洛尔） ↓1.88μmol/L 钙拮抗剂（氨氯地平、地尔硫卓、） ↓2.14μmol/L 利尿剂（氢氯噻嗪、吲达帕胺、螺内酯） ↑2.17μmol/L ACEI 类（卡托普利、培哚普利、雷米普利） —— 血管肽酶抑制剂（奥马曲拉） —— 降脂药 贝特类（非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特） ↑3.86μmol/L 烟酸类（烟酸） ↑4.84μmol/L 他汀类（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他 汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀） 轻度 ↑ 1.05μmol/L 胆酸螯合剂 （烤来烯胺） —— 降糖药 双胍类（二甲双胍） —— 磺脲类（优降糖、格列美脲） —— 噻唑烷二酮类（那格列奈、瑞格列奈） —— 噻唑烷二酮类 + 双胍类 ↓1.67μmol/L 磺脲类 + 双胍类 —— Ntaios G, et al. Atherosclerosis 2010 In Press

34 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature ACEI 同型半胱氨酸 ACEI 与同型半胱氨酸代谢 Captopril: 对高血压患者的 Hcy 水平无明显影响 （ Metabolism 2003. 52:261 ） ； Ramipril: 降低 Hcy 水平 （ J Human Hypertens 2003 17:265 ） n=94, 5mg/d, 6 weeks 基线 Hcy 19.12±6.94 μmol/L ，治疗后 Hcy 14.39±5.75μmol/L Enalapril: 增高 Hcy 水平 （ J Zhejiang Univ-Sci B 2010 11:583 ） n=130, 10mg/d, 8 weeks 全部受试者： Hcy 12.9±1.5 μmol/L ，治疗后下降 0.1±3.9 μmol/L （ P=0.81 ） 基线 Hcy<10 μmol/L 者：治疗后增高 0.5 ±1.2 μmol/L （ P=0.02 ）

35 Homocysteine and Vasculature Cardiovascular Diseases Homocysteine and Vasculature 小结 同型半胱氨酸代谢受多种因素影响，尤其是两个关键酶 （ MTHFR, CBS ）和三种辅因子（叶酸， VB12 和 VB6 ）； 幽门螺杆感染是干扰同型半胱氨酸代谢的一种常见临床疾 患，需采取有针对性的治疗； 多种心血管常用药物均可影响同型半胱氨酸代谢，尤其是 在治疗代谢综合征时； ACEI 与同型半胱氨酸代谢的关系， 是一个值得注意的问题。

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