第六节 神经退行性疾病治疗药物 Drugs for neurodegeneration disease 神经退行性疾病 概况及其分类 药物主要类型 神经退行性疾病（ ND ） 是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，由神经 元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。

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1 第六节 神经退行性疾病治疗药物 Drugs for neurodegeneration disease 神经退行性疾病 概况及其分类 药物主要类型 神经退行性疾病（ ND ） 是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，由神经 元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。 病因复杂，至今机制尚未阐明 共同特征：神经细胞发生退行性病理 学改变。 至今尚无有效的治疗方法，临床常用 药物仍以对症治疗为主 普尔基涅神经元

2 第六节 神经退行性疾病治疗药物 Drugs for neurodegeneration disease 神经退行性疾病 概况及其分类 药物主要类型 神经退行性疾按表型分为两组： 一类影响运动，如小脑性共济失调 一类影响记忆以及相关的痴呆症 主要疾病有： 帕金森病 阿尔兹海默病 肌肉萎缩性侧索硬化症 共济失调毛细血管扩张症 牛海绵状脑病 克雅二氏病 亨丁顿舞蹈症 小脑萎缩症 多发性硬化症 原发性侧索硬化 脊髓性肌萎缩症

3 第六节 神经退行性疾病治疗药物 Drugs for neurodegeneration disease 神经退行性疾病 概况及其分类 药物主要类型 疾病药物类型代表药物 帕金森病拟多巴胺药左旋多巴 外周脱羧酶抑制剂卡比多巴 苄丝肼 多巴胺受体激动剂溴隐亭 罗匹尼罗 多巴胺加强剂及其他药物雷沙吉兰 阿尔茨海默病 乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐 塔克林 其他药物吡拉西坦

4 抗帕金森病药 帕金森病 （ Parkinson‘s Disease ， PD ） 震颤麻痹综合征 威廉 · 理查 · 高尔斯爵士（ Sir William Richard Gowers ）于 1886 年出版的《神经系统疾病手 册》（ A Manual of Diseases of the Nervous System ）中所绘的巴金森氏症病人。 多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变形疾病。 1817 年， James Parkinson 首先描述该病而得名 经典三联征： 静止性震颤 肌肉强直和运动迟缓 伴有直觉、识别和记忆障碍

5 症状 静止时颤抖 (resting tremor) – 单边或双边的手臂会不由自主地抖动。双腿、双脚或下巴也会有抖动的 现象。 僵直 (rigidity) – 中枢性的持续性肌肉紧张，导致肌肉疼痛或是身体无法伸直。 运动不能（ akinesia ）和运动迟缓 (bradykinesias) – 呈现面部表情呆滞，足部蜷缩等症状 姿势保持反射障碍 (postural instability) – 呈现前倾姿势、细碎步行、加速步行等状态 平衡感差，病人常因缺乏平衡感而跌倒。 便秘 讲话速度缓慢；音调呆板；写字越写越小 不自主的情绪反应或肢体动作 ( 如突发的暴怒脾气和暴冲前倾的外在表现 ) 行动反应无预警的间歇停滞甚至陷于半沉睡状态

6 相关 联合国帕金森氏症基金会 : Parkinson‘s Disease Foundation ， 简称 PDF 欧洲帕金森病联合会 : European Parkinson's Disease Association ， 简称 EDPA 。 中华帕金森病友之家 美国帕金森病协会 欧洲帕金森病协会 加拿大帕金森基金会 香港柏金逊症基金会 香港柏金逊症会

7 病因 神经药理学研究表明：黑质 - 纹状体多巴胺能神 经通路上，多巴胺能神经元受损，神经细胞 明显变性或减少，甚至完全消失，导致多巴 胺明显不足。 神经生化研究： 纹状体内存在 DA/Ach 神经递质平衡， PD 患者 Ach 含量相对高，导致肌张力 亢进等运动障碍。 PD 疾病与 NE 、 5-HT 、 GABA 等也 有关。

8 病因 PD 绝大部分为原发性，原因不明，不会传染。 随年龄增长，人脑纹状体中的多巴胺水平下降 13%/ 年。弱减少超过 60%-70% ，产生明显的帕金森症状。 PD 患者的多巴胺能神经元变性比脑部其他神经系统变化更快。 有帕金森症状的病人约有 20%-30% 是因其他疾病引起的，可能原因 有：中风及脑血管疾病、脑创伤、 CO 或其他重金属中毒、脑瘤、 脑积水等。 其他因素也可诱发帕金森病，如能够引起中枢神经系统 DA/Ach 失 衡的药物和毒素。

9 药物 对症治疗的药物 机制：通过一种或多种途径来替代纹状体中多巴胺的缺失。 药物类型： 增加脑内多巴胺的合成： 多巴胺替代物 直接激动多巴胺受体： 多巴胺受体激动剂 刺激突触前多巴胺的释放： 多巴胺释放剂 减少多巴胺的分解： 单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚 -O- 甲基转移酶抑制剂 减少突触前多巴胺的再摄取： 外周脱羧酶抑制剂

10 多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径 多巴胺 L- 酪氨酸 L- 多巴 去甲肾上腺素 3- 甲氧基酪胺 3 ， 4- 二羟基苯乙酸 3- 甲氧基 -4- 二羟基苯乙酸 COMT DBH COMT AD.MAO

11 一、多巴胺替代物 多巴胺 pKa=10.6 不能透过血脑屏障，不能直接药用 1967 年 Cotzias 报告口服左旋多巴治疗 PD 获得成功， 复方左旋多巴用于临床已 40 余年。 多巴 pKa=8.72 L- 多巴

12 左旋多巴 L- 氨基酸脱羧酶 化学名： 3- 羟基 -L- 酪氨酸 白色或类白色结晶性粉末，无味 水中微溶；乙醇、氯仿或乙醚中不然那个；在稀酸中易溶。 多巴 pKa=8.72 多巴胺 pKa=10.6

13 L- 多巴的理化性质 结构中句邻苯二酚结构，极易被氧化 —— 变色 水溶液久置 —— 变色，黄、红紫、黑 高温、光、碱和重金属离子可加速反应 注射剂中常加入抗氧剂，如 L- 半胱氨酸盐酸盐。 制剂变黄则不可药用。

14 二、外周脱羧酶抑制剂 卡比多巴 苄丝肼 作用特点： 不易进入中枢， 抑制左旋多巴在外周降解，是循环 中的含量增加 5-10 倍 与左旋多巴合用，减少其用量 通用名称：多巴丝肼片 组成规格： 125mg( 含 苄丝肼 25mg 与左旋多 巴 100mg) 生产企业：上海罗氏制 药有限公司

15 三、多巴胺 D 受体激动剂 作用机制： 选择性地激动多巴胺 D 受体，发挥作用 多巴胺受体 DA 受体可分为 D 1 和 D 2 两个家族 D 1 家族主要位于突触后，包括 D 1 、 D 5 两个亚型； D 2 家族分别位于突触前和突触后，包括 D 2 、 D 3 、 D 4 三个亚型。 多巴胺受体激动剂 是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一种药物。 它能象多巴胺一样激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺一样的作用。 类型： 麦角类和非麦角类两种

16 培高利特 Pergolide 溴隐亭 Bromocriptine 麦角类 DA 受体激动剂： 麦角胺 麦角类可引起瓣膜性心脏病 (VHD) 。 2007 年 3 月 29 日美国 FDA 宣布 培高利特从美国市场全面撤出

17 非麦角类 DA 受体激动剂 普拉克索 Pramipexole 罗匹尼罗 Ropinirole 阿扑吗啡 Apomorphine 普拉克索 罗匹尼罗 阿扑吗啡 《美国神经学会的临床实践指南》 一线使用非麦角类多巴胺受体激动剂

18 盐酸普拉克索 化学名： （ S ） -2- 氨基 -4 ， 5 ， 6 ， 7- 四氢 -6- 正丙氨基苯 并噻唑二盐酸盐一水合物 结构类型：非麦角碱类多巴胺受体激动剂， 作用机制： 对多巴胺受体的激动作用具有高度选择性， 通过激动 D2 受体而改善 PD 患者的运动症状， 通过激动 D3 受体而缓解患者的抑郁情绪。

19 全球运动障碍学会（ MDS ）在 2005 年 PD 治疗指南中，推荐普拉克索等 多巴胺受体激动剂用于控制 PD 症状和预防运动并发症。 欧洲神经科学联盟（ EFNS ）在 2006 年早期 PD 治疗指南中，对使用普 拉克索控制早期 PD 症状和预防运动并发症都作了 A 级推荐。 盐酸普拉克索 与其他药物相比，普拉克索无论单药治疗还是与 LD 联用，在控制 运动障碍、预防或治疗运动并发症方面均显示有效 作用特点： 对于早期 PD 患者，可单独使用，有效改善运动功能，延 迟运动并发症的发生，对震颤和抑郁的改善显著。 对于晚期 PD 患者，可与 DA 合用，有效控制震颤。

20 四、其他酶抑制剂 DA 体内代谢过程 多巴胺 去甲肾上腺素 3- 甲氧基酪胺 3 ， 4- 二羟基苯乙酸 3- 甲氧基 -4- 二羟基苯乙酸 COMT DBH COMT AD.MAO DBH——DAβ- 羟基化酶 COMT—— 儿茶酚 -O- 甲基转移酶 MAO—— 单胺氧化酶

21 五、其他药物 抗胆碱药 谷氨酸受体拮抗剂 5-HT 激动剂 腺苷受体拮抗剂 抗抑郁药 多巴胺再摄取抑制剂 盐酸苯海索 丙环定 比哌立登

22 药物种类 溴隐亭 Bromocriptine 培高利特 Pergolide 阿扑吗啡 Apomorphine 普拉克索 Pramipexole 罗匹尼罗 Ropinirole 普拉克索 罗匹尼罗 阿扑吗啡 培高利特 溴隐亭

23 抗阿尔茨海默病药物 概述 老年痴呆症： 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，导致认知功能进展性并毫无逆 转的丧失, 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。 分型： 脑血管性老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、二者并存的混合型痴呆 占老年痴呆症的 50%-70% 起病隐袭，进行性加重，逐渐丧失独立生 活能力，发病 10-20 年后因并发症死亡

24 病因 AD 病理过程出现基底前脑区的胆碱能神经元丢失， 胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降， 导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力减退。 脑内的胆碱能神经传递早期受损, 导致神经退行性病变的易损区内 Aβ 的大 量产生以及 tau 蛋白过度磷酸化, 而 Aβ 又进一步削弱胆碱能神经传递的 效应, 中枢胆碱能功能障碍可能是 AD 患者认知功能障碍的根源 胆碱能损伤学说 和 A β- 淀粉样蛋白异常沉积学说

25 病因 大脑皮层和皮层下灰质内过量的老年斑, 皮层灰质内神经细胞外出现 β- 淀粉样蛋白, 神经细胞内 tau 蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结。 正常老人的大脑（左）与阿尔茨海默症病患的大脑（右） 标识处为相异的特征。 胆碱能损伤学说 和 A β- 淀粉样蛋白异常沉积学说

26 应用和研究中的 AD 治疗药物 抑制 Aβ 形成和沉积的药物 胆碱能系统改善药物 NMDA 受体拮抗剂 抗氧化药物

27 抑制 Aβ 形成和沉积的药物 R- 氟比洛芬

28 胆碱能系统改善药物 作用机制： 增加中枢神经系统胆碱能神经功能 增加脑内 Ach 的含量 激活乙酰胆碱受体 药物类型（按药理作用分类）： 乙酰胆碱前体药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱 M1 受体激动剂 吖啶类 苄基哌啶类 氨基甲酸酯类 生物碱类

29 他克林 Tacrine 氨基丫啶类； 对 AChE 的抑制强度比毒扁豆碱弱, 对 AD 症状有明显改善； 1993 年美国 FDA 批准用于治疗 AD 症的 第一个药物.

30 多奈哌齐 作用特点： 二代，高选择性、可逆的 AChEI 对脑内 AChE 的抑制作用比外周的抑制作用强 1000 倍， 半衰期 70-80h 化学名： 2-[ （ 1- 苄基哌啶基 -4- 基）甲基 ]-5 ， 6- 二甲氧基 -2 ， 3- 二氢 -1- 茚酮盐酸盐 适用于轻度、中度的 AD 患者

31 利凡斯的明 作用特点： 氨基甲酸酯类化合物，结构类似于 AChE ， 在脑内皮层和海马区显示较高活性， 良好的中枢选择性 化学名： (S)-N- 乙基 -N- 甲基 -3[1- （二甲氨基）乙基 ] 氨基甲酸苯酯 适用于轻度、中度早老性痴呆症患者

32 石杉碱甲 Huperzine-A 作用特点： 高效、高选择性的 AChE 抑制剂， 作用时间长 来源： 石杉属植物千层塔酚性部位分离得到的生物碱

33 乙酰胆碱 M1 受体激动剂 作用机制： AD 患者突触后膜上 M 受体（毒覃碱受体）多完好， M1 受体激动剂直接刺激突触后毒覃碱受体，可绕过胆碱能系统 受损的突触前部分，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。 西维美林 占诺美林 沙可美林

34 NMDA 受体拮抗剂 NMDA 受体： NMDA 受体的功能： 影响突触可塑性 —— 学习记忆功能， 病理状况下， NMDA 受体被明显激活产生 兴奋性毒性， 完全阻断则损害正常突触传递。 NMDA 受体拮抗剂作用机制： 可与 NMDA 受体优先结合， 阻断受体的轻度病理性激活， 抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短暂 的谷氨酸生理性释放。 盐酸美金刚

35 抗氧化药物 作用机制： 通过消除活性氧或阻止其形成来组织神经细胞退化。 维生素 E 具有清除自由基作用 褪黑激素 Melatonin 内源性抗氧化激素 美拉托宁

36 祝 进步！