外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位 - - 靶向药物带来的新思考 中山大学肿瘤医院泌尿外科 周芳坚. 简介  1 、 20%—30% 新发现肾癌为 m RCC （ metastasis RCC ）；  2 、其余 RCC 患者， 20%-40% 手术后会发生 远处转移或局部复发；  3 、 mRCC.

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1 外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位 - - 靶向药物带来的新思考 中山大学肿瘤医院泌尿外科 周芳坚

2 简介  1 、 20%—30% 新发现肾癌为 m RCC （ metastasis RCC ）；  2 、其余 RCC 患者， 20%-40% 手术后会发生 远处转移或局部复发；  3 、 mRCC 不治疗， 5-yr 生存率 0-10% ，总生 存时间 7-12 mos 。

3 背景 1 、外科手术在肾癌（早中期）治疗中的决定性 地位； 2 、单独免疫治疗或联合化疗（ 5-Fu+α 干扰素） 疗效相当有限（ response rate 6-15% ）； 3 、 mRCC 患者的外科治疗策略一直存争议：原 发性转移灶切除？姑息性治疗？

4 背景  分子靶向药物出现改善了 mRCC 的预后： PFS 延长  带来的困惑： 外科治疗和靶向治疗 （ TGT ）策略组合？地 位？

5 分子靶向治疗的药物 （ TGT ）  Sorafenib (Nexavar ，拜耳医药 ) ，口服 TKI 抑制剂 多靶点（ VEGFR ， PDGFR ， C-KIT ）， NCCN 、 EUA 推荐 mRCC 适应症， 400mg bidpo ；  Sunitinib (Sutent ，辉瑞公司 ) 口服蛋白激酸抑制剂 (VEGFR ， PDGFR) 50mg/d 4wt followed by 2 wk off) NCCA 、 EUA 推荐一线治疗；  Temsirolimus (Torisel ，惠氏医药 ) ，哺乳类 mTOR 激酶抑制剂，作为一线治疗的 3 期临床试验证实， OS 10.9 mos 首次证实一线治疗可延长预后差 mRCC 患者总的 OS ，已在美国上市。

6 分子靶向治疗的药物 贝伐单抗（ Bevacizumab, Avastin, 罗氏）重组 人抗 VEGF 单抗  Phase Ⅲ 随机临床试验， IFN-α （ 900 万 IU, 3 time/w × 1 yr ） VS INF-α+Avastin(10mg/kg iv Q15d → progression)  649pats 总反应率（ 12.4% VS 30.6%,PFS 5.2mos VS 10.2mos ）

7 NCCN 靶向药物用于肾细胞癌的治疗

8  索拉非尼（ 多吉美） :  美国上市时间 : 2005 年 12 月  中国上市时间 : 2006 年 12 月  舒尼替尼（索坦） :  美国上市时间 : 2006 年 1 月  中国上市时间 : 2008 年 5 月  CCI-779:  美国上市时间 : 2006 年 9 月  中国上市时间 : 待定  Avastin:  美国上市时间 : 待定  中国上市时间 : 待定  RAD001:  美国上市时间 : 待定  中国上市时间 : 待定 主要肾癌靶向治疗药物的上市时间

9 索拉非尼与索坦治疗晚期肾癌临床试验疗效 （ 2008ASCO ） NCRPRSDPDCR+PR+SD PFS （ m) OS(m) 索拉非尼索拉非尼 Ⅲ期Ⅲ期 903 ＜ 1% 10%74%12%84%6 vs 319.3 vs 14.3 扩大 试验 1850 ＜ 1% 4%80%16%84% 8.8 (N=224) 索坦索坦 Ⅲ期Ⅲ期 75044%48%8%92%11 vs 526.4 vs 20.0 扩大 试验 23410.3%9%43.1%47.6%52.3%8.9

10 TGT 时代 mRCC 的治疗： What’s new  原发肿瘤的切除  转移灶的处理  原手术部位的复发  手术难度？  风险评估  TGT 带来的策略改变？  TGT 时代的个性化治疗

11 What’s new ： AUA2008

12 Cytoreductive nephorectomy(CRN)  减瘤术？姑息性切除？  针对 mRCC 根治性切除的方式

13 Cytoreductive nephorectomy(CRN)  1 、减瘤、止血、减轻疼痛、局部减压、提高 生存质量、心理治疗；  2 、切除后肺转移消失率： 文献报告 0.8% 、最近文献又有报告在 4.4% (J Uroll 1977; 117: 272-275 ， J Urol 1993; 150: 463-466)

14 CRN: 原发灶切除  理论上：阻止逃逸转移，加强免疫功能 未经 循证医学证实  CRN 减少肿瘤细胞分泌的 VEGF

15 CRN: 原发灶切除联合 IFN 治疗

16  IFN-α only (n=166) VS CRN + IFN-α(n=165)  Median survival: 7.8 mos VS 13.6 mos ，  3 例相关死亡：  2 例 :IFN+α+CRN ； 1 例 :IFN-α  J Urol 2004 ： 171 ： 1071-1076

17 CRN: 原发灶切除  EUA 2008 Guideline ： 身体条件允许的 mRCC ，患者应尽量切除肾肿瘤，并 联和 IFN-alpha 治疗  CRN 和 TGT 的序贯治疗：无定论 基础理论研究仍有盲区：免疫状态 临床试验的伦理障碍 已有先 TGT 再行 LRN 的报道（ AUA2008abstract ）

18 mRCC 的转移部位灶切除  常见转移部位： 肺、骨、脑、肾上腺、肝脏  其它：胰、甲状腺、膀胱、子宫

19 mRCC 肺转移  最常见的部位  单个转移灶切除是最佳治疗方案 5yr 生存率 35% 左右  可切除的肺转移预后最好 Kavolius etal 报道 5 yr 生存率 54% Clin Oncol 1998 ； 16 ： 2261-2266

20 mRCC 肺转移疗效（ 1 ） 最近 5 年文献报告的肺 M 完全切除和不完全切除的病例 资料 : NA ：未标明文中未提及 年份作者病例 数 5 年生存率 完全切除不完全切除 2002P112105400 2002Pfannonsohmidt191 41 ． 522 ． 1 2005Hofmann6439.90 2005sudish92428 2007Assouad6537.2NA

21 mRCC 肺转移（ 2 ）  与时间相关的生存率的重要影响因子： 不完全切除  好的预后相关因子： 完全切除、单个转移、转移部位 肾切除术后至肺转移的时间  部分患者 5 yr 生存率 > 50% 。 J clin oncol 1998 ： 16 ： 2261-2266

22 mRCC 肺转移： new concept  多发、双侧肺转移的处理技术上可行 Ⅰ期或Ⅱ期 22 例开胸、胸腔镜下手术成为常规；  肺 M 对 IFN 治疗的敏感性高于其它部位转移， 但用于辅助性（术后）治疗并无活性作用， 可增加死亡率；  对于肺 M 切除后不推荐常规 IFN ，建议靶向 药物 Senin Oncol 2006:33:576-582

23 mRCC 骨转移（ 1 ）  骨转移： 侵袭性强，多血管侵犯性、预后差 多合并内脏脏器 M  99 例回顾性研究显示： 好的预后因子为单一转移灶、完全切除，原发灶 彻底切除；回肢骨 M 好于脊柱骨 M 单一可切除骨 M 5 yr 生存率 38% VS 多发 M 7% VS 多发骨 M + 内脏： 0%  Clin Orthop Rel Res 2003:409:223-231

24 mRCC 骨转移（ 2 ）  66 例报告单一骨 M 转移 手术治疗后 3 年， 5 年 生存率： 83% 、 45% 、 23% Clin Othop Relat Res 2005:431  MD Anderson 2007 年 368 例中： 病理性骨折 163 例， 1 、 2 、 5 年生存率： 47% 、 30% 、 11% ，单一骨 M 彻除 VS 不完全切除： 1 年 80% VS 73% ， 5 年 38% VS 24% ， J Bone Joint Surg Am 2007 ； 89 ： 1794

25 mRCC 骨转移： Sumery  积极处理改善疗效  预后：单发好与多发，四肢骨 M 好于脊柱 M  尽量完全切除  术后辅助 TGT ？：有待研究

26 脑转移（ 1 ）  ① 发生率 4-10% 多与其它内脏转移并发；  ② 不治疗，数月内死亡，头病，知觉障碍， 功能丧失等；  ③ 全脑放疗无效；  ④ 手术切除， r 刀治疗为最佳选择；  ⑤ 文献报道少。

27 脑转移（ 2 ）  Wronski 50 例报告 平均生存时间（从诊断开始） 12.1 mos 单一转移和多发脑转移无差异，多因素分 析提示同时切除肺 M 优于不手术。术后放疗对生存 率无改善。  2003.Sheehan 146 例脑 M 采用立体定向放疗（ Γ 刀） 总生存期 15 mos ( 从诊断脑 M) 6mos ( 从 Γ 刀治疗 ) 多因素分析： 年龄、神经系统评估及治疗剂量对生存率有影响 ; 单个 M 和多个 M 无差异.  r 刀对局部病灶控制好，提高生存期，但并不能使病 灶完全消失。  J Neurosurg 2003 ； 98 ： 342 ， 2006 ； 105 ： 213 ， 2006 ； 105 ： 555

28 脑转移的靶向治疗  小分子激酶抑制剂 Sunitinib 和 Sorafenib 可 以穿透血脑屏障、安全有效。  Pro Am Soc Clin Oncol 2007 ； 25 ： 766

29 mRCC 肝转移  常与其他转移同时存在，预后差；  多发性, 根治性切除困难；  文献报告少，最近有文献报告 31 例； 切缘阴性的根治性切除是独立的预后因素。 1 、 3 、 5 年的生存率 82.2% 、 54.3% 、 38.9% World J Surg 2007 ； 31 ： 802

30 局部复发  1 、文献报道 2% ，但尸检的 RCC 患者局部复 发率明显高于 2% ；  2 、局部复发而无全身 M 仅 0.8—1.5%( 根治 术后 ) 再行扩大性切除后， 5 年生存率 50% ；  3 、局部复发合并远处 M 者，预后极差，不 能获益于局部外科手术。 Br J urol Int 2006 ； 97 ： 933

31 其它部位复发  1 、肾上腺、胰腺、膀胱、子宫等；  2 、只要技术上允许， EAU 推荐尽量切除，可 能获益。

32 CRN 的预后因子  1 、哪些患者可从 CRN 中获益？  2 、预后因子：  一般状况；  初次手术至复发的时间；  转移波及的器官及转移灶数目；  同时多发转移或再次复发转移；  癌栓；  血红蛋白、红细胞比积、血清钙、 LDH 。

33 TGT 时代：外科治疗的地位和策略  分子靶点药物治疗和手术的序贯问题？  目前已有相关临床试验正在进行中，涉及： CRN 的死亡率，术后接受系统治疗的免疫状 态  分子靶点药物治疗后行， OR 可深入评估疗效、 肿瘤的生物学变化, 细胞信号通路等  仍有待深入研究

34 TGT 治疗： Clinical Trial  EasternCooperative Oncology Group led Intergroup Trial E2805 肾切除， high risk （ LN+ ，癌栓） 安慰剂和 Sorafenib 或 sunitinib ， 1yrs ， end points ： DFS ，中 国也将和拜耳合作启动类似研究（中山大学肿瘤医院已参加）  SORCE trial, organized by the Medical Research Council 1800pts ，安慰剂和 Sorafenib 或 sunitinib ， 3yrs ， also side effects

35 Summary  TGT 作为 mRCC 一线治疗方案带来外科治疗 观念的更新  mRCC 治疗应更加积极，对于更多的选择性 患者行 CRN 可使之获益  mRCC 不同部位治疗的多样化、个性化原则  mRCC 外科处理前应充分考虑获益及预后  TGT 和 CRN （手术）的组合策略有待深入研 究

36 The End !