Parasympathomimetics

Presentation on theme: "Parasympathomimetics"— Presentation transcript:

1 Parasympathomimetics
拟副交感神经药 Parasympathomimetics

2 拟副交感神经药 胆碱受体激动药 抗胆碱酯酶药物 促乙酰胆碱释放药

3

4 胆碱受体激动药 根据药物对受体亚型的选择性不同分类 M胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药

5 C N S α.β/M 交感神经 NN 心肌、平滑肌、腺体 副交感神经 M NN 运动神经 骨骼肌 NM NA(NE) Ach

6 （一）M胆碱受体激动药

7 M胆碱受体激动药 分 类 胆碱酯类: Ach, 醋甲胆碱, 卡巴胆碱, 贝胆碱 拟胆碱生物碱: 毛果芸香碱, 毒蕈碱

8 Ach Blood vessels 血管 扩张 (via EDRF) 心脏 窦房结 减慢心率 房室结和蒲肯野纤维 减慢传导 心肌
减弱心肌收缩力

9 骨骼肌血管的平滑肌M：交感胆碱能舒张纤维
血管内皮 M3受体 NO 释放 舒张 血管平滑肌 M1 、 3受体 Ca 收缩 - 突触前膜M1受体 抑制NA 血管α受体 骨骼肌血管的平滑肌M：交感胆碱能舒张纤维

10 Ach A：血管内皮完整 B：血管内皮受损 图6－1 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于
图6－1 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于 血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消 失（B）

11 M1，M3 胆碱受体的信号转导制 ACh与M1或M3受体结合 G蛋白(Gq/11) 激活 磷脂酶C(PLC)激活 磷脂酰肌 醇酯分解
三磷酸肌醇(IP3) 内质网贮存的Ca2+释放 胞浆内Ca2+浓度升高 平滑肌收缩、腺体分泌增加 M1，M3 胆碱受体的信号转导制

12 心脏： M2受体 负性心率，负性肌力，负性传导

13 ACh与心脏M2受体结合 M2 胆碱受体的激动效应 G蛋白(Gi/Go)激活 抑制腺苷酸 环化酶(AC) 钾通道激活 抑制L-型钙通道
心肌收缩减弱、 房室结传导减慢 cAMP水平下降 心肌动作电位时程缩短 心脏起搏电流减弱、自律性下降 M2 胆碱受体的激动效应

14 乙酰胆碱 Ach 胃肠道 平滑肌 收缩 括约肌 松弛 腺体 分泌增加 泌尿道 平滑肌 、逼尿肌 舒张

15 乙酰胆碱 Ach 腺体 sweat, salivary, lacrimal, nasopharyngeal 分泌 眼 瞳孔括约肌 收缩
睫状肌 肺部 支气管平滑肌 分泌增加

16 乙酰胆碱 Ach 大剂量Ach可激动N受体 NN（N1）: 神经节兴奋; NM（N2）: 神经肌接头收缩 肾上腺髓质：肾上腺素释放
肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。

17 乙酰胆碱Ach 激动 NN 受体 激动 NM 受体：骨骼肌收缩 神经节兴奋 激动肾上腺髓质 过量: 兴奋 抑制 交感神经兴奋: 血压升高
副交感神经兴奋: 腺体分泌，平滑肌收缩 激动肾上腺髓质 过量: 兴奋 抑制 激动 NM 受体：骨骼肌收缩

18 贝胆碱 (Bethanechol ） 化学性质较稳定 对M胆碱受体具有相对选择性 术后腹气胀、胃张力缺乏等

19 Methacholine（醋甲胆碱） 对M胆碱受体具有相对选择性 对心血管作用明显 临床应用: 口腔粘膜干燥症 禁忌症：哮喘、冠脉缺血、溃疡

20 Carbachol（卡巴胆碱） 药理效应与 Ach类似 激动 M/N receptor 对膀胱和肠道作用明显 临床应用 青光眼
术后腹气胀、尿储留

21 生物碱类 毛果芸香碱 毒蕈碱

22 毛果芸香碱 药理作用: 眼: 缩瞳，降低眼内压，调节痉挛 腺体: 分泌 胃肠道、呼吸道

23 Pilocarpine 房水回流通路

24 毛果芸香碱的缩瞳作用 M受体 阿托品阻断 毛果芸香碱激动 瞳孔括约肌 缩瞳 瞳孔开大肌 扩瞳 α受体 虹膜(包括瞳孔括约肌和瞳孔开大肌 )
瞳孔括约肌 缩瞳 （动眼神经的胆碱能神经支配） 瞳孔开大肌 扩瞳 α受体 （去甲状腺素能神经支配） 虹膜(包括瞳孔括约肌和瞳孔开大肌 ) 毛果芸香碱的缩瞳作用

25 毛果芸香碱的降低眼内压作用 间隙扩大,房水入循环 降低眼内压 睫状体上皮 细胞分泌 血管渗出 房水 瞳孔 毛果芸香碱收缩瞳孔括约肌
睫状体上皮 细胞分泌 血管渗出 房水 瞳孔 毛果芸香碱收缩瞳孔括约肌 前房角间隙 前房 缩瞳虹膜拉紧 间隙扩大,房水入循环 虹膜根部变薄 降低眼内压 小梁网 巩膜静脉窦 血流 毛果芸香碱的降低眼内压作用

26 毛果芸香碱的调节痉挛作用 正常时晶体较扁平 (瞳孔括约肌) 睫状肌起点 悬韧带 外界 受睫状肌控制 环状肌 辐射状肌 (瞳孔开大肌)
去甲肾上腺素能 神经支配 对眼调节无重要意义 动眼神经兴奋或毛果芸香碱 动眼神经胆碱能神经 悬韧带 睫状肌向瞳孔中心 收缩，悬韧带放松 外界 晶状体变凸屈光度增加 只视近物(调节痉挛) 毛果芸香碱的调节痉挛作用

27 毛果芸香碱 临床应用 副作用：M受体兴奋 青光眼 虹膜炎 其他：放疗后的口腔干燥等 促进房水回流，降低眼内压
不良反应较多：视物发暗，调节性近视，白内障患者视力下降等 虹膜炎 其他：放疗后的口腔干燥等 副作用：M受体兴奋

28 Muscarine（毒蕈碱） 直接激动M胆碱受体：毒性症状 毒蘑菇中毒 解毒：阿托品

29 Nicotine（烟碱） 迅速分布进入中枢神经、肾上腺髓质、植物神经节、血管壁及其他组织
吸烟可诱导肝药酶的活性，戒烟后酶活性仍可持续达6个月之久 应用茶碱、镇痛新、普萘洛尔、丙氧酚、肝素、咖啡因、吩噻嗪类、苯二氮卓类、胰岛素等药物时，血药浓度均降低

30 烟碱 中枢神经系统：小剂量烟碱可产生欣快感，大剂量烟碱可使兴奋转入抑制
心血管系统：小剂量烟碱可激活交感肾上腺素系统，儿茶酚胺释放增加；大剂量时，心率减慢、心排血量减少、血压下降 呼吸系统：小剂量烟碱兴奋呼吸中枢，中毒剂量时中枢兴奋转入抑制（呼吸衰竭） 烟碱可增加唾液腺及胃酸的分泌，使胃肠运动增多 依赖性

31 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

32 胆碱酯酶， ChE 乙酰胆碱酯酶，AChE relatively specific for acetylcholine
rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 假性胆碱酯酶：对Ach特异性较低

33 第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 AChE 分子组成

34

35 AchE Ach===AchE Ach- AchE复合物 胆碱+乙酰化cAchE 乙酸+AchE
The entire process takes place in 150ms

36 AchE 存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经突触后膜，胆碱能神经元内和红细胞中，等等 活性高

37 抗胆碱酯酶药 与 AchE结合 复合物 二甲胺基甲酰化AchE/磷酰化AchE （水解速度较慢） AchE暂时受抑，Ach堆积

38 Anticholinesterase agents
抗胆碱酯酶药的作用机制

39 分类 易逆性抗胆碱酯酶药物 : hydration process is prolonged for 30 minutes to 6 hours 难逆性抗胆碱酯酶药物: hydration process is prolonged for hundreds of hours

40 易逆性抗胆碱酯酶药物 药理作用 眼 缩瞳，降低眼内压，调节痉挛 胃肠道 平滑肌收缩（食管,胃，小肠大肠） 分泌增加

41 易逆性抗胆碱酯酶药物 骨骼肌神经肌肉接头 治疗剂量: Ach ; 直接兴奋骨骼肌 大剂量: 肌束震颤

42 易逆性抗胆碱酯酶药物 呼吸、泌尿道平滑肌 收缩 心血管系统: HR ,BP

43 易逆性抗胆碱酯酶药物 腺体 分泌增加 CNS Low concentration: activation of EEG, subjective alerting response High concentration: coma, respiratory arrest

44 临床应用 重症肌无力：对症治疗，耐药 腹气胀和尿储留 青光眼 解毒 阿尔茨海默病

45 不良反应 M effect: 恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 N effect: 血压升高，心率加快；肌无力，肌麻痹；肌痉挛
中枢症状：共济失调、惊厥、焦虑不安、死亡 变态反应

46 重症肌无力危象 肌无力危象：抗胆碱酯酶药量不足引起 胆碱能危象：抗胆碱酯酶药量过量引起 反拗危象：对抗胆碱酯酶药物不敏感引起
立即停用抗胆碱酯酶药物, 阿托品,重复至毒蕈碱样症状减轻或消失 对抗烟碱样症状：解磷定/非除极化型肌松药 反拗危象：对抗胆碱酯酶药物不敏感引起 停用抗胆碱脂酶药物,至少72 h后,再从小剂量开始使用抗胆碱脂酶药物。给予人工呼吸及静脉补液维持,注意电解质平衡。72 h后重新调整用量,或改用其他疗法 反拗危象是指由于对抗胆碱酯酶药物不敏感而出现的严重的呼吸困难，腾喜龙试验无反应，此时应停止抗胆碱酯酶药，对作气管插管或切开的患者采用大剂量类固醇激素治疗，待运动终板功能恢复后在重新调整抗胆碱酯酶药物剂量 反拗危象是重症肌无力患者严重的并发症,主要见于全身型重症肌无力患者,多发生在患者胸腺瘤切除手术后,以感染、电解质紊乱等为诱因。患者在服用胆碱能和(或)类固醇药物期间突然对药物失效,导致患者出现全身肌肉无力,特别是呼吸肌麻痹、呼吸困难等一系列严重危及生命的症状。

47 新斯的明 机制：抑制 AchE 活性 对骨骼肌和胃肠道平滑肌选择性较高 临床应用: 重症肌无力；腹气胀和尿储留；解毒；阵发性室上速

48 其他易逆性抗胆碱酯酶药 吡斯的明：作用于新斯的明类似，但较弱，起效慢，作用时间长 毒扁豆碱 眼: 较毛果芸香碱强，持久
全身作用：中枢（先兴奋后抑制） 胆碱酯酶水解失活，半衰期短 临床应用：青光眼，抗胆碱药物中毒（阿托品，中枢抗胆碱药物中毒） 选择性低，毒性大

49 其他易逆性抗胆碱酯酶药 依酚氯铵: 诊断（显效快，作用时间短） 加兰他敏：可穿透血脑屏障 地美溴铵: 青光眼，作用时间较长

50 中枢易逆性抗胆碱酯酶药 阿尔茨海默病的治疗 多奈哌齐: improve cognitive ability
利凡斯的明: neuropsychic symptoms 他克林: improve cognitive ability; liver toxicity

51 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类，有机磷农药 机制：AchE活性受抑，Ach堆积 老化:磷酰化AchE 单烷氧基磷酰化AchE（无法复活）

52

53 急性中毒 激动 M 受体：眼, 腺体, 呼吸道、消化道、泌尿道平滑肌 激动 NM 受体: 肌无力，抽搐，震颤，肌麻痹
CNS: 兴奋，不安，惊厥，抑制（意识模糊，共济失调，昏迷） 激动 NN 受体:神经节兴奋 其他多系统的并发症：心血管系统，神经系统等等

54 中毒诊断及防治 诊断 有机磷农药接触史 典型中毒症状和体征：流涎、大汗、瞳孔缩小和肌颤 CHE测定 预防

55 急性中毒的治疗 消除毒物：洗胃；导泻 解毒药物
阿托品：对抗M样症状；阿托品化（口干，皮肤干燥，肺部啰音消失，意识障碍减轻或出现轻度烦躁，体温逐渐升高，瞳孔散大，皮肤干燥，四肢末梢由冷变暖，心率）。阿托品化后，可将阿托品减量或拉长给药时间。 AchE复活药：减轻N样症状；氯解磷定、碘解磷定

56 有机磷农药中毒 2001年 1月11日 羊城晚报（成都消息）
37岁男性，因家庭纠纷喝乐果中毒。昏迷，每30分钟用5支阿托品，无效 每10分钟用5支，无效 每5分钟用10支，连续使用72小时，总共用了1700支，850 mg 病人清醒，生命体征趋向平稳。（阿托品的 最低致死量为成人 mg ，儿童10 mg ）。 0.5mg(m1)；1mg(2ml)；5mg(m1):10mg(2m1)

57 氯解磷定（PAM-CL) 恢复AchE活性 直接解毒作用：与体内游离的有机磷酸酯类结合 对骨骼肌作用最明显；对中枢神经系统中毒症状也有改善

58

59 应用原则 联合用药：M胆碱受体阻断药+胆碱酯酶复活药 尽早用药：避免老化 足量用药：阿托品化，但要避免过量引起阿托品中毒 重复用药