抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugs

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1 抗菌药物概论Introduction to antibacterial drugs
王洪新 教授

2 应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称化学治疗简称化疗
化学治疗（chemotherapy） 应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称化学治疗简称化疗 病原体包括细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞 化疗药物：化疗过程中所用药物

3 化疗药物 抗微生物药：抗菌药、抗真菌药、 抗寄生虫药 抗肿瘤药 包括 抗病毒药

4 机体、抗菌药物 及病原体的相互作用关系

5 一、抗菌药物的基本概念 抗生素（antibiotics） 是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。
抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。 抗生素（antibiotics） 是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。 有天然和人工半合成二类。

6 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。 窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用,抗菌范围小，如异菸肼
抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。 窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用,抗菌范围小，如异菸肼 广谱抗菌药：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体等也有抑制作用。抗菌范围广，如四环素、 氯霉素

7 抑菌药（bacteriostatic） 仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。
抗菌活性（antibacterialactivity） 药物抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药（bacteriostatic） 仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。 杀菌药（bactericide） 不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。

8 最低杀菌浓度（minimal actericidal
concentration，MBC）药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。 最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC） 药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。

9 化疗指数（chemotherapeutic index） 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的 LD50/ ED50 或 LD5/ ED95的比值表示。化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。

10 抗菌后效应（post antibiotic effect，PAE）将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内，细菌繁殖不能恢复正常

11 二、抗菌药物的作用机制 1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞浆膜通透性 3.抑制蛋白质合成 4.影响叶酸及核酸代谢

12 与药物作用有关的细菌结构

13 1. 抑制细胞壁粘肽的合成 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外 N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 环丝氨酸↗ ↘
1. 抑制细胞壁粘肽的合成 N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 环丝氨酸↗ ↘ -内酰胺类  万古霉素  杆菌肽  N-乙酰胞壁酸五肽 二糖复合物 直链十肽 转肽酶 N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸 粘肽 胞浆内 胞浆膜 细胞膜外

14 多肽类 —— 增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 —— 增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 3. 抑制核酸的合成 ① 抑制叶酸的合成
2. 增加胞质膜的通透性 多肽类 —— 增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 —— 增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 3. 抑制核酸的合成 ① 抑制叶酸的合成 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ) （-） （-） 磺胺 甲氧苄啶

15 ② 抑制DNA、RNA的合成 如：喹诺酮类 ——（-）DNA回旋酶 RFP ——（-）依赖DNA的RNA多聚酶 4. 抑制蛋白的合成 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类 S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 S 亚基抑制药 大环内酯类

16 三、细菌的耐药性 耐药性（resistance，也称抗药性） 是指病原体或肿瘤细胞对反复应 用的化学治疗药物敏感性降低或消 失的现象

17 耐药性的分类 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药.
获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药. 注意：与耐受性相区别

18 1、产生灭活酶 ① 水解酶：如 -内酰胺酶 ② 合成酶（钝化酶）： 如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等
细菌耐药性产生机制 1、产生灭活酶 ① 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 ② 合成酶（钝化酶）： 如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活

19 2、改变靶位结构 （3）生成耐药靶蛋白 （1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变 造成的耐药。
（2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β- 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药

20 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸
3、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸 5、主动流出作用 喹诺酮类 大环内酯类等 外排蛋白系统 泵出菌体外 （细菌细胞膜上）

21 第四节 抗菌药物应用的基本原则 一、严格掌握适应症 二、防止不合理应用

22 用药原则 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态
4、防止滥用：

23 预防用药的指征 1、预防风湿热复发： 2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑 4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药
5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽

24 联合用药----目的 1.增强疗效 2.减少不良反应 3.延缓或减少耐药性产生 4.扩大抗菌谱

25 联合用药——指征 1.病因未明的严重感染 如急性重症感染 2.单一药物难以控制的严重感染如细菌性心内膜炎
3.长期用药易产生耐药性 如抗结核药 4.降低抗菌药毒性如两性霉素B+氟胞嘧啶 5.细菌感染脑膜炎和骨髓炎

26 联合用药——结果 1.协同作用（增强）：1 + 2  3 2.相加作用： 1 + 2 = 3 3.无关作用： 1 + 2 = 2
4.拮抗作用：  2

27 联用抗菌药的结果 抗菌药的分类： 第I类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类 第II类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、 多粘菌素类
第Ⅲ类:速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类 第Ⅳ类:慢效抑药药：如磺胺类

28 联合用结果 Ⅰ + Ⅱ： 协同 Ⅱ + Ⅲ： 相加或协同 Ⅰ + Ⅲ： 拮抗 Ⅱ + Ⅳ：无关或相加 Ⅰ + Ⅳ：无关或相加
Ⅲ + Ⅳ： 相加

29 一、抗菌药临床应用的基本原则 1、严格按照适应症选药，不得滥用 2、病毒感染、不明原因的发热不随便使用抗菌药 3、用抗菌药要足量，适当疗程
4、皮肤粘膜等局部感染应避免应用抗菌药 5、预防应用及联合应用要有严格指征

30 三、肝肾功能损害时抗菌药的应用 肾功能损害： 主要经肾排泄的药物*宜↓量和/或↑给药间隔时间 避免使用对肾有毒性的药物：
万古霉素、氨基甙类、两性霉素B等

31 肾功能不全时抗菌药的应用 肾功能不全 给药量 轻度 中度 重度 2/3 1/2~1/5 1/5~1/10

32 肝功能不全： （1）肝功能↓慎用或忌用： 氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等 （2）早产儿、新生儿：忌用氯霉素

33 Thank You！