肝炎病毒（Hepatitis virus）

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1 肝炎病毒（Hepatitis virus）
以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的病毒 目前至少分五个型： 甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV） 其他病毒 黄热病毒、CMV、EBV、风疹病毒等

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3 除HBV为DNA病毒外，其他皆为RNA病毒。
HAV在分类上是新型肠道病毒72型，且是唯一能在组织细胞中培养的肝炎病毒。

4 HBV的基因组虽为双链DNA，但其复制并不通过半保留复制方式，而是通过反转录途径。其疫苗（乙肝疫苗)已成功使用。
HCV和HEV原称为非甲非乙型肝炎病毒, 1989年初在美国夏威夷召开的国际肝癌会议上将经肠道传播的非甲非乙型肝炎病毒称为HEV，而经肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒称为HCV。

5 HDV是一种缺陷性病毒，不能独立复制，须在HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助下才能增殖。
近来发现输血传播病毒（TTV）和庚型肝炎病毒（HGV）

6 第一节 甲型肝炎病毒 1973年Feinstone 生物学性状与肠道病毒一致 应用免疫电镜技术从急性肝炎患者粪便发现
小核糖核酸病毒科肝RNA病毒属

7 Geographic Distribution of HAV infection
Anti-HAV Prevalence High Intermediate Low Very Low 16

8 生物学性状 HAV为球形颗粒，直径27～32nm，无包膜。基因组为线状单正链RNA

9 细胞培养：HAV可用猴肾、人胚肺细胞等进行增殖和传代，但不引起CPE 易感动物有黑猩猩、南美洲猴、猕猴等 抵抗力：较强
由VP1～4四种多肽组成 VP1是主要衣壳蛋白和中和抗原，能中和所有HAV 一个血清型 细胞培养：HAV可用猴肾、人胚肺细胞等进行增殖和传代，但不引起CPE 易感动物有黑猩猩、南美洲猴、猕猴等 接种后可出现急性肝炎 抵抗力：较强 对乙醚、酸、热（60oC）稳定。高压、紫外、煮沸等可灭活

10 流行病学 传染源 传播途径：粪－口途径 隐性感染率高 患者和隐性感染者 污染食物、水源、海产品引起暴发或散发流行
成人HAV抗体阳性率高达70%—90%

11 毛蚶 / 麻蛤、麻地、毛蛤、瓦垄子、珠蚶。

12 致病性 肠道与局部淋巴结中大量增殖 口咽部或唾液腺中早期增殖 粪－口途径传播 肝脏为最终靶器官（免疫病理作用） 入血并形成病毒血症
通过胆汁随粪便排出体外

13 机制：非溶细胞型病毒，不直接杀伤细胞 病毒复制量与症状严重程度不一致，故认为免疫应答参与损伤过程 常见症状：畏寒、发热、全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝区痛、黄疸、尿色逐渐加深，末期呈浓茶状。少数病例以发热、头痛、上呼吸道症状等为主要表现 。 无慢性病例 典型的甲肝是自限过程，大约三个月

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15 甲型肝炎血清学变化过程 9

16 免疫性 HAV只存在单一的抗原抗体系统，即HAVAg和抗-HAV 无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价抗-HAV
抗-HAVIgM阳性是甲肝的确诊依据 IgM型抗体仅维持2个月左右；IgG型抗体则可存在多年

17 微生物学检查 感染早期可检测血清中的抗－HAV IgM 流行病学调查可检测抗－HAV IgG 对已接种甲肝疫苗者检测中和型抗－HAV抗体
直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA

18 防治原则 加强食物、水源和粪便管理 减毒疫苗株H2株和L1株已投放市场 基因工程疫苗也正在研究之中 紧急预防可用丙种球蛋白

19 第二节 乙型肝炎病毒 Hapatitis B Virus
1963年Blumberg在多次输血的血友病患者中发现澳抗，1970年Dane在电镜下看到具有传染性的42nm病毒颗粒 HBV在亚洲广泛流行，在中国约10%人口携带该病毒，全球约3.5亿

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21 生物学性状 形态结构 用电镜检查乙肝感染者血清，可见3种颗粒

22 大球形颗粒 又称Dane颗粒，是完整的HBV，具有传染性。 直径42nm,具有双层衣壳结构。
外壳相当于一般病毒的包膜，内含有乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和前S抗原（PreSAg）。

23 内衣壳呈20面体立体对称，含有乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）
核心为不完全双链环状DNA和DNA多聚酶（兼具逆转录酶活性和RnaseH酶活性）。

24 大球形颗粒模式图

25 小球形颗粒 直径为22 nm，是HBV感染者血清中最常见的颗粒，不含DNA，是病毒体组装过程中过剩的衣壳，不具感染性。

26 管形颗粒 直径为22 nm，长度在50～700nm之间，实际上是一串聚合起来的小球形颗粒。
（小球形颗粒和管形颗粒不是完整的HBV颗粒，而是HBV在肝细胞内增殖合成过剩的HBsAg成分）

27 基因结构 HBV DNA是由长链L（负链）和短链S（正链）组成的不完全双链环状DNA 。HBV DNA长链载有病毒蛋白质的全部密码，有4个开放读码框架（ORF:open reading frame），分别称为：S，C，P和X区。

28 S区： S基因 PreS1. 2基因 HBsAg PreS1. 2 C区：C基因 Pre-C基因 HBcAg Pre-C 蛋白经切割—HBeAg P区：编码DNA多聚酶（逆转录酶功能） X区：编码x蛋白（HBxAg）—激活原癌基因，与肝癌发生发展有关 ORF

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30 HBV复制周期 3.5Kb mRNA: 编码HBcAg,HBeAg, DNA聚合酶 复制模板--前基因组RNA
2.4Kb mRNA: 编码S蛋白。 Kb mRNA: 编码S1和S2蛋白。 0.7Kb mRNA: 编码X蛋白

31 抗原组成 HBsAg（乙型肝炎表面抗原） 具有中和HBV作用，有保护作用 是HBV感染的主要标志 分亚型（a, d/y, w/r） 抗HBs
- 4种亚型：adr、adw、ayr、 ayw - 我国汉族主要为adr型，欧美为adw 抗HBs 与HBV表面结合，使其失去感染性，具有保护作用 抗前S1和抗前S2抗体 具有中和HBV作用，有保护作用

32 HBcAg（乙型肝炎核心抗原） 存在于Dane颗粒上 血中不能检出（仅存在于肝细胞内）
肝细胞膜表面可表达HBcAg，是宿主CTL作用的主要靶抗原。 抗HBc 无中和作用 抗HBc IgM：提示HBV在肝内处于复制状态 抗HBc IgG : 血清中长期存在，无保护性。

33 HBeAg（乙型肝炎e抗原） 为可溶性蛋白，可游离存在于血中 故作为HBV复制及血清具有强感染性的标志 与Dane颗粒出现平行 其消长
与DNA聚合酶消长一致 故作为HBV复制及血清具有强感染性的标志 抗HBe 对HBV感染有一定保护作用，是预后良好的征象。

34 HBeAg阴性、抗-HBe阳性乙肝 HBV DNA强阳 性，ALT升高， 肝纤维化较重， 容易发展为肝 硬化 HBV DNA阴性 或弱阳性，ALT 正常，肝纤维化 逆转或轻微，常 转化为非活动性 携带状态

35 培养与抵抗力 尚不能在细胞中分离及培养，黑猩猩是敏感动物
抵抗力强，对低温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等均有抵抗力。经100℃ 10min可使病毒灭活

36 致病性 传染源：急、慢性乙肝患者及无症状携带者 传播途径：非胃肠道途径 血液、血制品传播 母婴传播 输血、丙种球蛋白
医源性传播：注射（吸毒）、手术、采血、针 刺、拨牙、内窥镜检查、纹身等 接触传播：公共卫生洁具、剃刀、吸血昆虫 母婴传播 宫内感染相对少（<10%） 母亲HBeAg阳性婴儿感染机会大（90%） HBeAg阴性、抗HBe阳性婴儿感染机率小（10%—15%）

37 临床类型 急性肝炎 潜伏期 前驱期—1-2周，疲乏不适，低热，胃肠道症状，右腹部不适，疼痛，肝大
黄疸期—以上症状加重，但发热减退，黄疸（巩膜黄染、浓茶样尿），可持续1个月，转氨酶升高，肝功异常 恢复期—症状减退，肝功正常 重症肝炎 慢性迁延性肝炎 慢性活动性肝炎 无症状携带者

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39 致病机理 尚未完全明了 HBV不直接损害肝细胞，通过宿主的免疫应答引起肝细胞的损伤和破坏 乙型肝炎病毒感染自然史 免疫清除期 肝硬化
非活动性 携带状态 免疫清除期 免疫耐受期 肝硬化 终生免疫耐受 乙型肝炎病毒感染自然史

40 细胞免疫损伤 体液免疫损伤：不十分重要 自身免疫损伤 细胞免疫强弱与临床过程轻重与转归密切相关
先天性无丙种球蛋白血症患者乙肝仍表现为典型的肝炎病变 抗原抗体复合物超敏反应，造成了肝外症状表现 自身免疫损伤 HBV感染后，肝细胞自身表面抗原—肝特异性脂蛋白抗原（Liver specific protein, LSP）暴露

41 感染HBV后转归 慢性感染 HBV 感染 一过性亚临床 （无临床症状体征， 从体内排除， 产生保护性抗 - HBs ， 抗 HBc 转阳）
急性临床 （可有黄疸或 无黄疸） 无症状携带 （ 无临床症状， 肝 功能正常，但 在体内存在 、 HBsAg 持续阳性 超过 6 个月以上 ） 恢复 重症肝炎 以慢性迁延性 肝炎表现为主 以慢性活动性 肝硬化 肝癌 1 岁内婴儿罕见 5 岁以下低于 10% 成人 30%~ 50% 5%~10% 岁内婴儿 80%~90% 1~4 岁 30%~50% 成人少见 30% 1% 死亡 阴转 每年 2% 60%

42 HBV与原发性肝细胞癌 流行病学：乙肝患者原发性肝癌发生率比对照高
血清学：原发性肝癌患者有HBV感染标志者比自然人群多；HBV感染者比阴性者发生原发性肝癌的危险性高217倍 动物实验： WHV可诱导土拨鼠肝硬化及原发性肝癌 新生土拨鼠感染WHV三年后100%发生肝癌 未感染鼠则无一只发生肝癌 核酸杂交：肝癌细胞DNA整合有HBV-DNA

43 免疫性 体液免疫 HBV的中和抗体 抗HBs 抗Pre-S2 细胞免疫 CTL是清除细胞内病毒的主要机制 细胞免疫处于较低水平则易转为慢性

44 微生物学检查法 HBV抗原、抗体的检测 最敏感方法是RIA、ELISA 检测项目 “两对半” HBsAg和抗-HBs HBeAg和抗-Hbe
检测项目 “两对半” HBsAg和抗-HBs HBeAg和抗-Hbe 抗-HBc

45 Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery
Typical Serologic Course Symptoms HBeAg anti-HBe Total anti-HBc Titre anti-HBs HBsAg IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Weeks after Exposure 30

46 Typical Serologic Course
Progression to Chronic Hepatitis B Virus Infection Typical Serologic Course Acute (6 months) Chronic (Years) HBeAg anti-HBe HBsAg Total anti-HBc Titre IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Weeks after Exposure Years 31

47 HBsA：表示机体感染了HBV 抗HBs 急性乙型肝炎潜伏期和急性期（70%） HBV所致的慢性肝病如慢性乙型肝炎、肝硬化和原发性肝炎
无症状HBsAg携带者 抗HBs 机体曾感染过HBV，并获得对HBV的免疫力

48 HBeAg：体内HBV复制和血液传染性强
见于急性乙肝的恢复期，可持续较长时间 机体获得一定免疫力

49 血清HBV-DNA检测——病毒存在和复制 最可靠指标 血清DNA聚合酶检测——病毒正在复制
抗HBc 抗HBc IgM出现于急性乙型肝炎急性期 抗HBc IgG阳性表示过去感染过HBV，少数也可能仍有HBV感染 血清HBV-DNA检测——病毒存在和复制 最可靠指标 血清DNA聚合酶检测——病毒正在复制

50 病毒抗原抗体系统检测结果分析 HBsAg HBeAg 抗-HBs 抗-HBe 抗-HBc 结果分析 + - HBV感染或无症状携带者
急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者 急性或慢性乙型肝炎（传染性强，“大三阳”） 急性感染趋向恢复（“小三阳”） 既往感染恢复期 既往感染或“窗口期” 既往感染或接种过疫苗

51 防治原则 要采取切断传播途径为主的综合性措施 自动免疫：HBsAg疫苗（血源或重组） 被动免疫：高效价人血清球蛋白(HBIg)。
严格消毒病人，携带者的血液及分泌物 严格筛选献血员 重视医源性传播 自动免疫：HBsAg疫苗（血源或重组） 被动免疫：高效价人血清球蛋白(HBIg)。 治疗：抗病毒，保肝

52 第三节 丙型肝炎病毒

53 生物学性状 HCV属于黄病毒科，电镜照片不清晰，似球形，直径55～65 nm，有脂蛋白包膜，包膜上有短突起。核酸为+ssRNA，9.4Kb

54 由于不能培养，故尚不能进行血清分型 据基因序列同源性，分为I-VI六个基因型。中国和亚洲流行多Ⅱ型，欧美为I型 细胞培养未成功 黑猩猩是唯一易感动物

55 HCV基因结构

56 致病性 传播途径似HBV 是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因 无症状HCV携带者和慢性丙肝者多见 诱发肝外损伤：肾小球肾炎

57 Sources of Infection for Persons with Hepatitis C
Injecting drug use 60% Sexual 15% Transfusion 10% (before screening) Other* 5% Unknown 10% *Nosocomial; Health-care work; Perinatal Source: Sentinel Counties, CDC

58 Hepatitis C - Clinical Features
潜伏期 平均6-7周（2-26周） 急性表现（黄疸） 轻微(<20%) 急性期死亡率 低 慢性感染率 75%-85% 慢性肝炎 70% 肝硬化 10%-20% 慢性肝脏疾病导致死亡 1%-5%

59 第四节 丁型肝炎病毒 环状单股负链RNA和HDAg（即δ抗原） 1.7Kb 表面为HBV包膜蛋白（HBsAg） HDV为缺陷病毒
第四节 丁型肝炎病毒 Rizzetto于1977年首先发现，又称 抗原 环状单股负链RNA和HDAg（即δ抗原） 1.7Kb 表面为HBV包膜蛋白（HBsAg） HDV为缺陷病毒 不能独立进行复制，必须在HBV或其它嗜肝DNA病毒辅助才能增殖 敏感动物黑猩猩，土拨鼠和北京鸭等

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61 丁型肝炎的特点 只能感染HBsAg阳性的病人 我国丁肝感染率在0%-10%，西南地区感染率高
HBV和HDV即可合并感染亦可重叠感染。一旦乙肝患者感染了HDV，尤其是在慢性乙肝的基础上感染，容易发展成为重度慢性乙肝、重型肝炎，甚至肝硬化。

62 病原学检查为HDAg、抗HD及HDV-RNA，持续高滴度IgG型抗HD是慢性HDV感染的主要血清学标志。
传播途径和防治原则似HBV。

63 戊型肝炎病毒 HEV呈球形，直径27～38nm 易感动物 核酸为线形（-）ssRNA 无包膜，20面体立体对称 现分类于杯状病毒
只有一个血清型 易感动物 非洲绿猴、恒河猴、黑猩猩

64 致病性 粪－口途径传播 多感染20—40岁成人 致病机理不明 水源污染造成流行，极小生活接触导致感染
潜伏期2—9周，临床表现为急性肝炎，6周即恢复 少数重症死亡。无慢性感染病例 孕妇感染常致流产 致病机理不明 免疫损伤是主要机制。病后有一定免疫力

65 HCV HDV HEV 基因组 RNA+，9个区组成，C,E编码结构蛋白，1个ORF
缺陷病毒，单链环状RNA-，嗜肝DNA病毒辅助复制，编码HDAg RNA+,3个ORF ORF1：非结构蛋白 ORF2：核衣壳蛋白 形态 球形，有包膜。 6个基因型，我国以II型为主。 球形 HDV-RNA+HDAg+ HBsAg组成 球形，无包膜 传播途径 血源传播 同HBV 消化道传播 致病特点 急、慢性肝炎，多见慢性，可诱发肝硬变。 联合感染：急性HBV和HDV肝炎 重叠感染：慢性乙肝患者或HBsAg携带者合并HDV感染 临床表现为临床型和 亚临床型，成人多见 临床型，可造成肝细 胞损伤，急性炎症， 无慢性肝炎。 免疫 IgG,IgM Ab 抗HD抗体 抗HEV IgM

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