失智症合併精神及行為症狀(BPSD)的治療

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1 失智症合併精神及行為症狀(BPSD)的治療
歐陽文貞1,2,3,4 1.署立嘉南療養院高年精神科主任,兼臨床研究中心主任 2.陽明大學公衛所流行病學碩士及博士 3.中華醫事大學部定助理教授, 澳洲格里夫茲大學海外副教授 4.台灣老年精神醫學會常務理事, 台灣失智症協會及臨床失智症學會理事, 熱蘭遮失智協會常務監事

2 Jianan Mental Hospital D.O.H
Taiwan 行政院衛生署嘉南療養院 This is the photograph of Jianan Mental hospital. The acute ward, day ward and administration area is at the front, while the rehabilitative ward is at the back.

3 Geographical Location of Jianan Mental Hospital, D.O.H.
Jianan Mental Hospital is located in Tainan county.

4 Outline 前言: 老人的社會 , 失智症是甚麼? What is BPSD? 對BPSD的了解- ABCD.
前言: 老人的社會 , 失智症是甚麼? What is BPSD? 對BPSD的了解- ABCD. BPSD的產生原因- Bio-psycho-social . BPSD的處理_ DCBA 結論與討論

5 percentage of the elderly & population growth in Taiwan
0.92% 0.99% 9.39% 1960 70' 80' 90' 2000 10' 2020 7% (%) AC 1993 2004 percentage of population growth Percentage of elder 16.07% percentage of the elderly & population growth in Taiwan

6 Prevalence: Taiwan(TW) & U.S ECA study Weissmen & Hwu. (%)
disorder <65, TW 65+, TW <65, US 65+,US dementia 0.853 7-16.8 Major depre. 1.03 5.9 2.63 2.5 dysthymia 1.663 15.9 3.0 2.0 Anxiety dis 5.5 Schizophre. -- 1.0 0.1 mania 0.3 3 0.8

7 介紹失智症 失智症是腦部疾病造成的症候群， 病程通常為慢性或進行性， 其症狀可能同時出現多種高級大腦皮質功能的障礙，以認知障礙為主。 7

8 阿茲海默症 : 發病率及發生率 60歲之後出現症狀, 65-85歲間每五年即加倍 預估全球現有2500萬人罹病中 一般在診斷後7-10年死亡
在已開發國家中佔死亡率的第四位 阿茲海默症的發病率及發生率 阿茲海默氏症是一種進行性、神經退化性的疾病。 依據美國的群體調查報告中提到：AD的發生率隨著年齡老化而快速攀升：(Evans 1989) 全球至少有 萬人罹患阿茲海默症 (Mayeux R and Sano M 1999). 此病的發病率在65-69歲為1.5%，85歲以上則急速增加為20%以上。 (65-74歲的老人發生率約3%, 75-84歲增加約18.7%, >82歲的更升高約為42%) 且阿茲海默症的發病率在 65及85歲年齡層之間每五年即加倍。 在已開發國家中阿茲海默氏症佔死亡率的第四位, 對現代醫療來說無疑是一大挑戰 (Keefover, 1996) 此病主要發生於中年及老年，很少發病於45歲以前。 20% 45- 40- 35- 30- 25- 20- 15- 10- 5- 0- 發 病 率 1.5% 65~ ~ ~ ~ ~ ~ ~99 Age Ritchie K and Kildea D,

9 失智症的認知症狀 近期記憶力不好（amnesia）、 失語症（aphasia）、 認識能力不好（agnosia）、
操作能力不好（apraxia，包括吃飯、如廁、穿衣、沐浴盥洗、及運動功能）、 定向感、 抽象思考、規劃、計算、學習、理解、判斷能力等。

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11 失智症的症狀 失智症病患意識狀態（consciousness）大部分是清醒的，除非因身體疾病而同時合併譫妄。
在疾病的某種程度時或其中一部分病人會同時合併情緒控制、社會行為問題、動機或驅力調節功能退化（食慾、睡眠習慣、性慾）、憂鬱、妄想或幻覺等症狀。 11

12 十大警訊 : 別以為這是正常老化現象 記憶力衰退, 忘東忘西 對時間, 地點, 人物感到混淆 無法作一些日常生活工作 個性, 行為逐漸改變
十大警訊 : 別以為這是正常老化現象 記憶力衰退, 忘東忘西 對時間, 地點, 人物感到混淆 無法作一些日常生活工作 個性, 行為逐漸改變 溝通困難 判斷力減退 心情時好時壞 常把東西放錯位置 穿著不乾淨,不合時宜的衣服 做事失去主動性 偶爾找不到鑰鎖是完全正常的, 問題是找到後卻不知道要所示幹什麼的 偶爾忘記別人也是正常的, 問題是別人提醒你對方是誰, 你卻不認識才識值得擔心的時候 美國 阿茲海默症協會 提出, 以下的 ‘十大警訊“ 記憶力衰退, 忘東忘西 對時間, 地點, 人物感到混淆 無法作一些日常生活工作 個性, 行為逐漸改變 溝通困難 判斷力減退 心情時好時壞 常把東西放錯位置 穿著不乾淨,不合時宜的衣服 做事失去主動性 凡是年滿50歲, 每半年應該作頭腦保健 笑話: 老人就是代表了失去哪三樣重要動功能? 視力……….聽力……….還有……….還有……….第三樣是什麼?我忘記了………. 有失智症的名人: 邱吉爾, 雷根, 拳擊手 Robbinson

13 失智症的症狀 失智症病患意識狀態（consciousness）大部分是清醒的，除非因身體疾病而同時合併譫妄。
在疾病的某種程度時或其中一部分病人會同時合併情緒控制、社會行為問題、動機或驅力調節功能退化（食慾、睡眠習慣、性慾）、憂鬱、妄想或幻覺等症狀。 13

14 失智症的行為精神症狀-BPSD Affect —憂鬱(達重鬱症否),焦慮,躁症 ,易怒
Behavior—自言自語,反覆衝動或持續行為,遊走, 不適切行為,坐立不安,傷人或自傷, Cognition —被偷妄想,錯認妄想,忌妒妄想,被害 妄想,宗教妄想(?),反覆固著的想法(不尋常 內容的想法或妄想),虛談現象,答非所問, 聽幻覺,視幻覺,觸幻覺,嗅幻覺, include 4A (so BPSD are not non-cognitive s/s. Ouyang ) Drive —不想動或低動機,失眠或嗜睡,暴食,厭食 或胃口差(食慾高或低),體重減輕,性慾過高 或不適切的性行為

15 失智症的行為精神症狀-BPSD Affect — 憂鬱(達重鬱症否), 焦慮, 躁症 , 易怒

16 失智症的行為精神症狀-BPSD Behavior— 自言自語, 反覆衝動或持續行為, 遊走, 不適切行為, 坐立不安, 傷人或自傷,

17 失智症的行為精神症狀-BPSD Cognition — 被偷妄想, 錯認妄想, 忌妒妄想, 被害妄想,宗教妄想少見(?),
反覆固著的想法(不尋常內容的想法或妄想), 虛談現象,答非所問, 視幻覺,聽幻覺,觸幻覺,嗅幻覺,

18 失智症的行為精神症狀-BPSD Drive — 不想動或低動機, 失眠或嗜睡, 暴食,厭食或胃口差(食慾低),體重減輕,
性慾過高或不適切的性行為

19 失智症的精神行為症狀-BPSD Bassiny AD in OPD: delusion22%, hallucination 3%, both 9% Int J Geriatr Psychiatry 黃正平1995—住院VaD有妄想50%(n=24), AD61% (n=54),AD妄想亞型42.6%,譫妄亞型14.8%,憂鬱亞型3.7%,無併發症38.9%(台灣精醫),所有失智症-想59%,幻覺25.6%,精神症狀71.8%. Prevalence of psychotic symptoms in dementia 10-75%(Wragg1989 Am J Psychiatry, Ballard1995 Int J Geriatr Psychiatry, Devanand1997,Drevet & Rubin1991, Skoog 1993 Int J Geriatr Psychiatry) BPSD常造成照顧者負擔及病患送機構照顧(就醫 in Taiwan) Steel 1990 Am J Psychiatry, Magni 1996Int J Geriatr Psychiatry, Stern 1997 JAMA 19

20 失智症合併精神行為問題-1 失智症合併行為問題常造成照顧者負擔及病患送機構照顧 在台灣第一次失智症就醫往往導因於持續行為問題出現或家屬負荷重
其實有許多早期失智症完全沒有行為困擾,或只有相當輕微的行為問題 20

21 失智症合併的精神行為問題-2 某些行為的量減少—不想動,不想說話, 某些行為的量增加—持續說話及計劃
行為的質改變—穿同一件衣服,大小便無法在適當處所,炒菜變鹹 不尋常行為出現—對家人發脾氣,尤其是媳婦回家時,反覆找東西或藏東西,晚上鄰居說拍窗戶吵鬧,收集許多東西,“吃肥皂” ,胡言亂語-問東答西,反覆提到同一件事,意識不清 21

22 BPSD-精神藥物使用的適當性 阿茲海默症的病理:老化斑 &神經纖維糾結 大腦 萎縮 Brain atrophy
阿茲海默病是最常見的原發性退化性失智症，目前尚無法做大腦的活體觀察 因此診斷是解剖以後用染色技術發現大腦皮質的神經發現老化斑塊與神經纖維糾結共同存在才算確定診斷(Katzman 1986; Cummings and Khachaturian 1996; Bouchard and Rossor 1996; Geula and Mesulam 1996) 細胞 內有神經纖維糾結neurofibrillary tangle, NTFs : 在細胞學層面可發現細胞很怪異的雜亂的擠在一起糾結, 這表示鄰近細胞骨架發生病變。 NTFs中包含了paired helical filaments，PHFs成對的螺旋絲狀體作不正常的堆積, 它是由 phosphorylated tubule-associated (tau-) protein 磷氧化小管相關的的 tau-蛋白質 所組成 (這種蛋白質與維持細胞的形狀及結構有關)。 未來有可能發展出 檢測脊髓液中tau-蛋白質是否過高 的診斷方法。 細胞 外的 老年斑 senile plaque : 神經細胞打結的周圍堆積了一些細胞殘骸即老化斑痕有些斑痕有些是良性的，而其它則有神經毒性,尤其是含有BuChE。斑塊的核心是  -amyloid protein不正常的堆積。-AP是一種龐大的蛋白分子片段在1980首次發現 (約阿茲海默症發現後70年才發現), -AP有好幾種, 每一種分子的長度都不一樣,其中長的那種與AD有關,稱作-AP42 。 怪的是一但形成斑塊,脊髓液中-AP42會降很低, 未來有可能發展出檢測腦脊髓液中-AP42是否太低的診斷方法。 -AP的來源是血小板, 邁阿密大學 Dr. Sevush發現AD中有血小板不正常的活耀現象, 顯示血小板製造過量的-AP (正常人只有0.5%, 但是AD會有30%血小板積極製造-AP ) 西北大學發現-AP的前趨物是ADDL, amyloid -derived ligands是與結構相關的纖維狀長型蛋白質, 它會阻礙大腦細胞的活動, 好像是為老化斑預作準備 未來如果可以找到去除ADDL的方法, 就可以預防老斑及NTFs的形成 1997賓州大學Dr. Trojanowski用心的染色技巧發現一種新的斑塊, 稱作AMY,所用的抗體叫做AMY117. 此外， b-amyloid與內皮細胞的交互作用也可能導致大腦因產生過氧基而微血管損傷。 證據顯示 b-amyloid 的沉積可能會造成葡萄糖利用率下降 及 降低氧的供應與需求。 葡萄糖代謝下降25至45%，且發生在神經退化之前，尤其是皮質與海馬迴部位最容易發生； 葡萄糖代謝長期缺乏 很可能會增加腦部APP的量，因而增加Aβ的異常情形， 大腦毛細管歪曲，由血液傳至腦的葡萄糖數量就會減少。 另外，缺乏Co-A也導致ACh合成減少。 生化學及病理生理學 大腦皮質因為神經細胞的減少而產生萎縮 解剖上病理特徵：老化斑痕、gyri腦回的萎縮，sulci腦溝變寬，ventricular腦室變大及特定的腦部區域萎縮 －最常見的是amygdala杏仁核，hippocampus海馬迴及temporallobes顳葉。。 主因是大腦神經退化/病變：ACh量降低，膽鹼傳導能力減弱、並與出現神經纖維糾結、plagues斑痕有關。 大腦 萎縮 Brain atrophy 神經細胞外:老化斑Senile plaques 神經細胞內:神經纖維糾結Neurofibrillary Tangles (NFTs) Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996

23 了解精神行為背後的原因-1 1.腦部病變-因腦功能退化(結構及傳導物質) 與適應—暴食,不適切性行為,大小便失禁,
2.心理上需求-個性改變或某部分個性變得明顯或失控,因認知功能退化無法表達或適應—孤獨,不安心(反覆打電話),認知功能退化引起的判斷失誤,因為妄想或幻覺而引發的不尋常行為—被偷妄想,忌妒妄想,視幻覺,觸幻覺 3.社會-病前與照顧者的相處, 照顧者的情緒 23

24 了解精神行為背後的原因-2 4.身體疾病造成疼痛或身體不舒服—坐立不安(肛門周圍化膿), 身體疾病造成意識不清—脫水,血糖高,營養差,泌尿道發炎,甲狀腺疾病 5.失智病患的憂鬱或輕躁-病前就有或因疾病適應後才有或是失智症的腦部病變造成的 6.藥物副作用—錐體外副作用,流口水 7.不明的原因,如衝動控制—反覆吐口水,尖叫,呻吟,唱哭調 24

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26 BPSD 在失智症的重要性 單純/認知障礙(4A)不能充分解釋失智症患者功能傷殘或生活品質缺損。
患者和照顧者的生活品質也負面地受到BPSD的影響。McKeith I., Cummings J. Behavioural changes and psychological symptoms in dementia disorders. Lancet Neurol 2005; 4: 735–42.

27 失智症帶給家人的負擔 1.由於兒女已開始離家或各自成家—心理負擔重（罪惡感、焦慮、無望無力感重）且需往一定的努力才得已連接社會網絡系統（子女過少或分散各地） 2.照顧者體力上的負荷（大小便、協助行動或就醫） 3.需要長期照顧時的人力成本（失智症本身份或合併身體疾病時）

28 失智症帶給家人的負擔 4.破壞、遊蕩、干擾、暴力或自殺造成社區困擾 5.法律問題（立遺囑）或造成法律案件（是否禁制產宣告）
6.獨居或被忽略的病患無法連接社會資源系統（社會介入困難且無制度、理想且可連接上的醫療資源極少） 7.長期照顧衍生經濟負擔

29 照顧者需要照顧 體力—心理壓力—社區網絡—經濟負擔 66%的照顧者是配偶 60%的照顧者有精神症狀
30%左右的照顧者符合憂鬱症,甚至有自殺想法,需要治療 放鬆及替手--心境與轉念– 支持的親友 適當的藥物治療—憂鬱,焦慮,失眠 照顧者協會及支持團體 29

30 失智症併精神行為問題的處置 尋求專業的醫療評估—腦及身體疾病 適當治療身體疾病 學習照顧失智症的技巧與知識—活到老,學到老
接受適當的藥物治療—改善認知功能,穩定情緒或緩和行為或精神症狀的藥物, 尋求資源協助照顧者身心負擔—情緒支持團體,日托或老人日間留院,長期照顧 30

31 吉野櫻--阿里山

32 BPSD治療的整體方向 – D C B A 雖然因為失智症的種類不同， 臨床症狀也因人而異，但是在藥物治療或處置的整體方向上都是

33 BPSD的鑑別診斷 譫妄(delirium,acute confusional state,metabolic encephalopathy, toxic encephalopathy)--非併發於癡呆症F05.0, 譫妄--併發於癡呆症F05.1(beclouding dementia) 身體狀況OK?? 2個病還是1個病, D/D Agitated depression, / pain, dysuria, dyspnea, abdomenal discomfort, constipation, pruritus 並存其他器質性原因造成精神病—如CVA,藥物,巴金森氏病合併精神症狀? 精神分裂病或躁症至中老年期合併失智症(F2x,F3x) 不同失智症的BPSD症候群都一樣嗎? AD/VaD/FTD/DLB

34 身體問題或譫妄 Disease or delirium
找出緊急及必需處理的身體問題或病因

35 Delirium鑑別診斷--身體疾病 D(drug)-Anticholinergic (anti-parkisonic ,TCA) ,BZD abuse/ dependence (intoxication or withdrawal ), lithium or caffeine intoxication ,CV藥物 E (electrolyte)- Hyponatremia ,hyperkalemia(dehydration) M (metabolism)- hypoxia (COPD, sleep apnea,heart failure, arythymia,unstable MI), hepatoencephalopathy E (endocrine )- Hyperthyroidism ,hypo-/hyper-glycemia(DM), hyper-or hypo-parathyroidism or –pituitarism, steroid-Cushing syndrome, N (neurolocal disease or nutrition ) - CVA, SDH, TIA, vertigo, seizure, Parkison’s disease, Vit B1 or B12 deficiency T (tumor)- Paraneoplastic(limbic encephalitis), metastasis, SIADH I (infection)-Sepsis (UTI, pneumonia) A (alcohol)-Alcohol withdrawal syndrome(reverse tolerance)

36 認知維持及膽鹼代謝酶抑制劑 Cognitive maintenance & ChEI
早期維持基本認知功能及學習基礎

37 Pathology of BPSD & use of ChEI
BPSD in AD related to loss of cholinergic neurons and a resultant decline in Ach in Brain region such as limbic system . Donepezil for BPSD,mild to moderate AD, placebo - control study :24 wks,非機構有效,機構無效 Rivastigmine: 有效.BPSD,mild to moderate-severe AD and DLB, placebo-control study,且機構化個案減少其他精神治療藥物的量. Galanthamine: 有效.placebo-control study,delay onset of BPSD in AD and improve BPSD in VaD. Robert p2002 Curr Med Res opin;18(3):

38 Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. using MEDLINE, the Cochrane Database of Systematic Reviews, English-language articles published ,JUL Five trials of antidepressants were included; results showed no efficacy for treating neuropsychiatric symptoms other than depression,with the exception of 1 study of citalopram. For mood stabilizers, 3 RCTsinvestigating valproate showed no efficacy. Two small RCTs of carbamazepine had conflicting results. Two meta-analyses and 6 RCTs of cholinesterase inhibitors generally showed small, although statistically significant, efficacy. Two RCTs of memantine also had conflicting results for treatment of neuropsychiatricsymptoms. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. JAMA Feb 2;293(5):

39 阿茲海默症病患：大腦中BuChE被活化釋放出來，也參與了ACh的調控
Dual Inhibition 阿茲海默症病患：大腦中BuChE被活化釋放出來，也參與了ACh的調控 Acetyl CoA 乙醯膽鹼輔媒A + Choline Glial cell 膠細胞 Choline Pre-synaptic neurone 突觸 前 ChAT 膽鹼\激素 轉化媒 BuChE ACh Choline + Acetate 阿茲海默氏症患者腦中AchE與BchE同時調節Ach的濃度 在正常腦中， Ach是膽鹼神經的神經傳導物質，而AChE 乙烯膽鹼酯媒 就是負責分解Ach，調控Ach的量 膽鹼神經會製造膽鹼素轉化媒choline acetyltransferase (ChAT), 乙醯膽鹼輔媒 Acacetyl-coenzyme A (acetyl-CoA)變成乙醯膽鹼素Ach (由膽鹼素轉化媒負責催化) Ach從突觸前釋放, 到達突觸後，Ach在此與受體結合 (稱作活化), 完成神經傳導任務 過多的Ach會被乙烯膽鹼酯媒AChE分解成choline及acetate. 而Choline 會被回收到突觸前再利用. 同時，因為ACh量的增加，會使突觸前毒菌鹼M2接受器活化而導致接下來的Ach減少/抑制釋放。 而中樞神經中，BuChE是非常微量，藏在膠細胞中，而且不活化。 事實上，在阿茲海默症中友好幾個負責調節神經傳導物質的膽鹼酶都會產生變化。 特別是ChAT乙醯移轉酶的活性，其為乙醯膽鹼所合成的酵素，在皮質及海馬迴中減少了30-90%的活性。 乙醯移轉酶的活性的減少與神經元的退化，以及認知功能不全有關連。 在AD病患，膽鹼神經元的退化意謂ACh釋放程度的減少，導致突觸後細胞處於刺激不足，乙烯膽鹼量不足。 大腦的膽鹼路徑在認知和記憶扮演了重大的角色,，需要膽鹼神經，分泌乙烯膽鹼ACh作為膽鹼神經的傳導物質 然而, 位置靠近在膽鹼神經突觸附近的膠質細胞glial cells會活化、增生，並且生成 BuChE (Wright 1993)m。 證據是病理解剖找到amygdala and hippocampus中有10–15%的膽鹼神經元也出現了BuChE (Darvesh, Grantham, Hopkins, 1998), 而且，就像AChE一樣, BuChE也能夠分解(代謝)腦中的 ACh. 乙醯膽鹼酯酶ChE-Is抑制劑 它可以抑制膽鹼脂媒，就是免除ACh被水解，使剩餘的膽鹼神經元中的ACh量達到最大以作用於突觸後細胞。 已有述種的神經接受器muscarinic and nicotinic receptor被發現了. Muscarinic receptors 用G蛋白作為神經的 signal transduction訊號傳遞物質 (在中樞, 週邊, 心肌, 平滑肌, 外泌素器官中 Richelson, 1995). 最常見的muscarinic receptor 亞型是存在於cerebral cortex的 M1, 它也存在於 dentate gyrus, hippocampus, anterior olfactory nucleus, olfactory tubercle, and nucleus accumbens (Cummings, 2000a). 至於突觸前的亞型是 M2 muscarinic receptor 負責膽鹼素cholinergic的釋放(Flynn et al., 1995), 也存在於大腦中豐富的膽鹼神經中, including the interpenduncular nucleus and basal forebrain (Cummings et al., 2000). Nicotinic receptors 則是利用 ligand-gated ion channels 作為神經的傳遞 (Conti-Tronconi and Raftery, 1982) 並且很翁足的存在於thalamus, peri-aqueductal gray matter, and substantia nigra (Cummings, 2000a). ACh Synaptic cleft BuChE AChE Post-synaptic neurone 突觸 後 Cholinergic receptor 膽鹼激素 接受體 NEW ! AChE = acetylcholinesterase 乙醯膽素 ; BuChE = 丁醯 butyrylcholinesterase; ChAT = choline acetyltransferase; CoA = coenzyme A. Adem, Acta Neurol Scand, 1992, 139:69

40 摘自Rachelle S. Doody(2003), J Clin Psychiatry 64:11-17

41 Figure 1  Cognitive function in AD patients receiving donepezil 5 or 10 mg/day or placebo . Values are mean (± standard error of the mean [SEM]) change from baseline. Reassessment 6 weeks after withdrawal of donepezil reveals that the benefits of drug treatment were lost upon withdrawal. (From Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Neurology. 1998;50: ).摘自Reichman WE.(2003). Ann Gen Hosp Psychiatry 2(1):1

42 長期服藥的益處--越早服藥,改善 ADAS-Cog越多
Cognition 長期服藥的益處--越早服藥,改善 ADAS-Cog越多 6–12 mg/day Exelon® 1–4 mg/day Exelon Placebo Proj. placebo Dose optimisation with Exelon 2 –2 –4 –6 –8 * B352 patients in Study B353 (OC) at week 52 *p<0.05 vs projected placebo ADAS-Cog mean change from baseline * Exelon®對知能改善的效果:越早治療帶來越好的長期效果 這些結果證實，對輕、中到重度病人長期投與Exelon®.能帶來明顯的好處。 除此之外，專家建議 Exelon® 應該儘早投與以期帶來最大的療效 (Messina et al., 2000). 參予 Study B352 的病人，再經過另外一個open-label extension Study B353 為期52週的追蹤, 這些數字顯示病患服用藥物一段時間後，評估期間內ADAS-Cog scores改變的平均值。期間是由最初到結束雙盲實驗的期間 (26週), 以及實驗全程52週的時間. 於第26週時，所有病人重新開始 Exelon® 且慢慢調整到最病人最適合的劑量 (最高劑量為6 mg b.i.d.). 由於Study B353是 open-label 的設計，所以26週後不會再有安慰劑控制組 因此，依照前 26 週，安慰劑組的資料設計一個新的模式，以便預估安慰劑組經過52週後，認知功能可能有的預期上的改變. 在這些投射性安慰劑組projected placebo group的結果以虛線表示 在這一年期間，未接受治療的病人，其認知功能持續的在減損 (Stern et al., 1994). In the extension study，原先服用6–12 mg/day這一組，經過38週之後， ADAS-Cog依舊能維持基準以上 而服用1–4 mg/day這一組以及安慰劑組，再重新開始服用 Exelon® 後,認知功能並沒有達到如6–12 mg/day這一組相同的改善效果. 與投射性安慰劑組projected placebo group相比，其他三組在52週後仍達到統計學上差異的改善效果 in the extension phase，雖然所有的病人都是經過再調整後，服用到適合的劑量 (up to 6 mg b.i.d.), 原先隨機分配到安慰劑組的病人無法達到原先就服用 Exelon® 這一組的標準 有趣的是， 服用6–12 mg/day這一組與26週後的安慰劑組相比，前者經過52週後的減緩程度較輕微 . 結果顯示病人較晚接受治療雖然也能得到改善，但是改善空間小於早期治療的病人 * All patients restarted on Exelon® 26 Study week Messina et al., 2000

43 Galantamine 2001通過,競爭性抑制AChE及allosteric調節nicotinic受體 (Figure 4) [14,37].節前尼古丁受體可調節釋放AChEI, glutamate, serotonin, norepinephrine ,因此Galantamine增加突觸間Ach的量. 短效Bid,劑量一天16-24mg/dl有效,副作用GI為主,但是沒有失眠,肝腎有問題需減至16mg/d或是不能用此藥. Wilkinson DG, ,Int J Clin Pract 2002;56: Galantamine provides broad benefits in patients with 'advanced moderate' Alzheimer's disease (MMSE < or = 12) for up to six months. )

44 摘自Rachelle S. Doody(2003), J Clin Psychiatry 64:11-17

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46 Figure 5.  Cognitive function in AD patients receiving galantamine 24 mg/day for 12 months or placebo for 6 months followed by galantamine 24 mg/day for 6 months . Although patients who took galantamine 24 mg/day for 12 months were able to maintain cognitive function at baseline levels, patients who were on placebo for the first 6 months and then switched to galantamine could not achieve this level of functioning, indicating that early treatment provides the greatest benefit. (From Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, Yuan W. Galantamine in AD: a 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. Neurology. 2000;54: ) 摘自Reichman WE.(2003). Ann Gen Hosp Psychiatry 2(1):1

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49 新藥- Memantine Memantine (Merz & Co., Frankfurt/Main, Germany) is a noncompetitive, N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor antagonist approved in Germany for more than 10 years for the treatment of dementia. The proposed mechanism by which memantine exerts its effects on dementia is thought to be related to its neuroprotective characteristics [73,74]. Clinical safety and efficacy have been investigated both in clinical trials and postmarketing surveillance studies [75-77].2003

50 副作用 Memantine is generally well tolerated, with the most common adverse events being vertigo, restlessness, hyperexcitation, and fatigue [76]. It may become a neuroprotective treatment for dementias in the near future, and it may also be combined with AChEIs for symptomatic relief of AD [78]. t1/2 by CYP-3A4,2D6 dose 12m 失眠/seizure GI CV Muscle cramp Aricept 70hr/++ 5-10mg qd 38% ++/+ + ½+ transient Exelon 10hr or 1-2hr /-- 6-12mg bid 21-55%? --/+ ++ Reminyl 6hr /++ 16-24mg

51 Galantamine50%由肝排除50%經腎 Exelon由腎,Aricept由肝排除 摘自Reichman WE.(2003). Ann Gen Hosp Psychiatry 2(1):1

52 Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. using MEDLINE, the Cochrane Database of Systematic Reviews, English-language articles published ,JUL Five trials of antidepressants were included; results showed no efficacy for treating neuropsychiatric symptoms other than depression,with the exception of 1 study of citalopram. For mood stabilizers, 3 RCTsinvestigating valproate showed no efficacy. Two small RCTs of carbamazepine had conflicting results. Two meta-analyses and 6 RCTs of cholinesterase inhibitors generally showed small, although statistically significant, efficacy. Two RCTs of memantine also had conflicting results for treatment of neuropsychiatricsymptoms. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. JAMA Feb 2;293(5):

53 一葉蘭

54 Burden or Behavior problems should be controlled by drugs rapidly
行為問題儘快藉由藥物改善 Burden or Behavior problems should be controlled by drugs rapidly 避免照顧者崩潰及善用藥物副作用

55 BPSD用藥前的考量-1 (不同診斷間)認知改變嚴重度和BPSD症狀相關不強 (weakly correlated)，這暗示BPSD與認知改變代表著不同的潛在病生理機制。 在AD認知症狀和海馬迴與記憶、語言及視覺空間有關的後腦區有關(hippocampus and posterior association cortex 【memory, language, visuospatial disturbances】)，而在AD，BPSD與認知改變和額顳葉相關有限。故中重度較多。BPSD對家屬及社區影響多大(推積如山 )。 日常生活活動的損傷和BPSD症狀的出現是強烈相關 日常生活活動包括了複雜的計劃(planning)，這部份需靠額葉皮質及皮質下結構主導執行功能，BPSD合併ADL者和此區域有關。 McKeith I., Cummings J. Lancet Neurol 2005; 4: 735–42.

56 BPSD用藥前的考量-2 BPSD受神經生物學、環境及先前的心理人格傾向交互作用而影響。
非藥物學處置包括行為療法、系統性的改變照護環境、運動及音樂。 另外，教育及訓練照顧者照護技巧，幫助其適當地反應病患出現的行為變化和減少病患症狀逐步惡化。 家庭照顧者常受心理壓力所影響，所以也要適當的處理照顧者可能出現的憂鬱、焦慮及物質使用，來儘可能減少照顧者病痛機會和改進照顧者與患者間的關係。 McKeith I., Cummings J. Lancet Neurol 2005; 4: 735–42.

57 精神藥物使用前的基本考量 副作用(side effect or adverse effect)與治療作用
安全性與藥效(safety and efficacy)—需要用藥嗎? 起始劑量,有效劑量與維持劑量 使用頻次/半衰期,服藥規律性(compliance/adherence) 使用足夠劑量到有治療效果所需的時間 立刻有效??,4-6週, 8-12週,/多久該減藥或停藥?? 診斷—腦神經科,精神科診斷,其他身體診斷, 老人或整體身體老化的情形 藥物的交互作用與代謝

58 使用抗精神病藥物 診斷與indication(適應症) —建立治療性關係 Target symptoms(目標症狀)
Initial dose (starting dose,起始劑量) Target dose(預定的有效劑量) Maintenance dose(長期維持劑量) Days to mid-target dose (調藥時間間隔) Days to effect(等待藥效開始的時間) Days to maintenance dose(減至維持劑量的時間) Full dose,Full term (考慮有效的最大劑量及時間

59 “癡呆症合併精神症狀“的藥物治療— Medline
找尋字眼dementia and (antipsychotics的英文) Ziprasidone 及amisulpride 0篇 Clozapine 沒有,但在回顧中文章有提到. Zotepine 1篇Open label 2004 Quetiapine 1篇Open label 2002 Olanzapine及rsiperidone至少都各有7篇

60 Clozapine 1999回顧,for elderly use with no neurological comorbidity,
Medline ,n=133,似乎有效tolerate, 34位有副作用,16位因此停藥,mean dose =134mg/day, 7位leukopenia(5%) Compr Psychiatry1999;40:320-5 其他回顧—clozapine1970s使用,1974停用,1990復用,可用在老人合併Parkisonism 及dementia個案 Iqbal 2003 Ann Clin Psychiatry15(1):33-48

61 Zotepine 2004 open label ,8 wks, 失智 with BPSD, 12AD, 12 other,
MMSE, NPI, mg, 36% case improved, tolerated-sedation, no EPS,no 記憶力退化,未增加家屬負擔(Rainer CNS drug2004;18:49-55.)

62 Olanzapine 詳述2篇RCT雙盲,placebo-control研究
Denyn 2004, n=652,10 wks, dosage: 1,2.5, 5.0, 7.5mg四組,NPI/NH,只有7.5mg組與placebo組有療效差異,CGI只有2.5mg組與placebo組有差異,療效不夠大,且placebo組也進步不少,體重增加?? Street 2000,n=206,6 wks, dosage:5,10,15mg三組,NPI/NH,只有5及10mg組與placebo組有療效差異,嗜睡即步態不穩為常見副作用

63 Quetiapine 2002 –open label trial,OPD, 12wks, 10位AD with aggression or psychosis, ADAS-cog, NPI,dose mg有效且記憶不退化(Scharre Alzeimer Dis Assoc Disord2002Apr-Jun;16(2): ) 2000 For sexaully inappropriate behavior in dementia(J Am Geriatr Soc2000;48:707) case report for aricept-refractory VH case for DLB (Takahshi), Bid use , fast dissociation hypothesis, dose??

64 Comparison of quetiapine study in the elderly between McManus and Hwang’s study
_____________________________________________________________________________________________ McManus et al Hwang et al_____ Cases numbers Method open trial (12 weeks) open trial (4 weeks) Mean age Inpatient, % Average dose mg/day (13-400) mg/day (50-800) Effective (BPRS) % of cases % of cases Drop-out rate, % Body weight mean gain :0.8 kg mean gain : 1.5kg Side effects Somnolence (32%) Somnolence (30%) Dizziness (14%) Dizziness (27%) hypotension (12%) Hypotension (9%) Constipation (7%) Constipation (13%) EPS(6%) EPS (7%) Diarrhea (5%) Diarrhea (5%) Dry mouth (3%) Dry mouth (6%) Weakness of legs (28%) pitting edema (9%) ________________________________________________________________ McManus DQ et al : J Clin Psychiatry 1999;60:   (黃正平主任提供) 

65 Risperidone(Ris) 詳述3篇RCT雙盲有對照研究
Brodaty2003,12週,n=203 AD,VaD, Mix D ,Ris<2 mg(mean 0.95mg/d)/ placebo, BEHAVE-AD,Ris有效但是副作用 UTI及嗜睡,增加CVA危險(170人Ris中15位CVA,placebo只有3位CVA) Chan 2001華人,12週,n=58,AD/VaD,Ris <2mg(50% 0.5-1mg),Haldol 0.5mg, BEHAVE-AD效果無差異,EPS少 Fontaine2003,2週,n=39AD/VaD,Ris平均1.47mg/day(n=20 ) 及Olanzapine平均6.65mg NPI無差異,EPS多,10人跌倒,其中4人併用BZD.

66 大島櫻

67 Typical range (mg/day)
Common dosage ranges in older patients Drug Initial (mg/day) Typical range (mg/day) Clozapine Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 12.5 0.5 2.5 20-40? 50-150 1-2 5-10 50-200a 40-80? aLower doses typically used in patients with EPS

68 重點結果摘要_Aripiprazole 建議重點摘要 建議強度與證據等級 Aripiprazole在治療AD合併BPSD有效。 I, A
建議劑量為2-15 mg/day，其中以5-15 mg/day較有證據力。 IIa, A 治療期間至少需8-10週。 IIb, A 副作用與安慰劑相比：較多嗜睡以及死亡之風險增加。 A 副作用與安慰劑相比：腦血管疾病之風險增加。 C 68 68

69 Parameter QUE CLZ OLZ RIS Psychosis in elder patients V V V V
Efficacy & tolerability of atypical antipsychotics in elderly patients with psychotic disorders Parameter QUE CLZ OLZ RIS Psychosis in elder patients V V V V Drug-induced psychosis in PD V V V Psychosis in dementia V V V Psychosis in Lewy body dementia V some No dose related-EPS V V x x Worsening of motor function in PD V V No worsening of motor function in patients with LBD V x x by Professor Pierre N. Tariot (University of Rochester Medical Center 2001)

70 Side Effects of Atypical Antipsychotics in Elderly Patients With Dementia (Borson, 2002)
Treatment-Emergent Adverse Events Placebo (across studies) Risperidone mg/day Olanzapine mg/day Quetiapine mg/day (mean =137.5) Somnolence 6%-8% 10%-17%-28% 25%-26%-36% 31% Falls 20% (risperidone trial) 16%-13%-25% Not reported Gait impairment 2% (olanzapine trial) 20%-14%-17% Injury 28%-37% 33%-28%-32% 25%-24%-8% 24% EPS (mainly parkinsonism) 7% (risperidone trial) 7%-13%-21% Edema 6% (risperidone trial) 16%-13%-18% Not reported/++

71 Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence. using MEDLINE, the Cochrane Database of Systematic Reviews,English-language articles published ,JUL Although nonpharmacological interventions should be the first line of treatment, a wide variety of pharmacological agents are used in the management of neuropsychiatric symptoms;therefore, concise, current, evidence-based recommendations are needed. Six RCTs with atypical antipsychotics were included; results showed modest, statistically significant efficacy of olanzapine and risperidone, with minimal adverse effects at lower doses.Atypical antipsychotics are associated with an increased risk of stroke. For typical antipsychotics, 2 meta-analyses and 2 RCTs were included.Generally, no difference among specific agents was found, efficacy was small at best, and adverse effects were common. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. JAMA Feb 2;293(5):

72 Melleril and Hadol for BPSD
Thioridazine: Cochrane meta-analysis只有1大型研究符合標準,n=610機構化個案,4 wk, placebo+ valium,只有對insomnia, anxiety/tension/fear有效,對psychosis的BPSD證據不足 Hadol 0.5-2mg for delirium with no dementia, Devanand 1999,n=71AD in OPD,平均MMSE=10, 2-3mg比 mg有效,但是EPS多 Trazodone 218mg/hadol 2.5mg,9wks,71%/57%CGI有效,尤其是攻擊及重複的行為Trazodone更有效. Sulpyride, Fluanxol—Deanxit

73 Benefit and risk 傳統抗精神病藥物在減少AD病人的激躁及精神病症狀是有效的。Risperidone、olanzapine、quetiapine在減少AD病人的激躁和精神病症狀是有相關的。但也有許多非典型抗精神病藥物與安慰劑治療BPSD的研究在主要結果( primary outcome )上是失敗的。 傳統抗精神病藥比新一代抗精神病藥會增加巴金森氏副作用及遲發性運動不能。由於risperidone和olanzapine會增加二到三倍心血管的風險—包括中風，英國藥物安全委員會(the Committee for the Safety of the Medicine, CSM) 建議risperidone和olanzapine應該不再用來治療失智症病人。 但是最近一加拿大研究報告指出失智症病人使用傳統或新一代抗精神病藥物，其缺血性中風住院治療的風險是相等的，而且和新一代抗精神病藥物種類無關。 McKeith I., Cummings J. Lancet Neurol 2005; 4: 735–42.

74 Benefit and risk 在2005年4月，美國FDA的藥物評估及研究中心（FDA Center for Drug evaluation and Research Agency）要求olanzapine、aripiprazole、risperidone、quetiapine、clozapine及ziprasidone製造商標記警語「告知增加死亡的風險和注意到這些藥物不是批准用於BPSD」。據報導FDA的藥物評估及研究中心也因為有限的資料顯示增加死亡率，正考慮對傳統抗精神病藥物也增加相似的警語標記。 使用上述傳統或新一代抗精神病藥物謹慎小心是需要的（required），但是這些建議產生對失智患者合併行為困擾（編者按：應該就是本文的BPSD，只是由於美國未核准任何治療適應症為BPSD，故該段落中未使用BPSD）藥物治療上的困難，尤其是缺乏已被證實的有效替代治療時。 McKeith I., Cummings J. Lancet Neurol 2005; 4: 735–42.

75 Benefit and risk DLB 在使用傳統或新一代抗精神病藥物是危險的，因為在50%治療的患者中有嚴重的抗精神病藥物敏感性反應(neuroleptic sensitivity reaction)。 由於鎮靜和增加的帕金森症候群，這些抗精神病藥物敏感性反應與增加二到三倍的死亡率有關。 McKeith I., Cummings J. Lancet Neurol 2005; 4: 735–42.

76 Side effect of antipsychotics in elderly dementia- Trifiro GPharmacol Res. 2009 Jan;59(1):1-12.
Pharmacological treatment of dementia addresses two main clinical features of the disease: cognitive deterioration with predominantly memory loss and behavioural and psychological symptoms (BPSD). Antipsychotic medications, conventional and atypical agents, have been increasingly utilized in clinical practice but only a small number of clinical studies have investigated their relative cost-benefit ratio.

77 Side effect of antipsychotics in elderly dementia- Trifiro GPharmacol Res. 2009 Jan;59(1):1-12.
Overall, atypical and conventional antipsychotics are associated with a similarly increased risk for all-cause mortality, fall and fracture and cerebrovascular events. Relative to atypical agents users, patients being treated with conventional antipsychotics have an increased incidence of cardiac arrhythmias and extrapyramidal symptoms. Hyperprolatinemia & osteoporosis

78 Side effect of antipsychotics in elderly dementia- Trifiro GPharmacol Res. 2009 Jan;59(1):1-12.
Conversely, users of atypical antipsychotics are exposed to an increased risk of venous thromboembolism and aspiration pneumonia. Also, metabolic effects (i.e. increased risk of diabetes, weight gain) have consistently been documented in clinical studies with atypical antipsychotics, although this effect tends to be attenuated with advancing age and in elderly patients with dementia.

79 Strive for a Great Future of Tourism, General Mobilization for the Construction of Nantou County, Taiwan -Woods p106, No. 353, August 2006 CommonWealth Magazine

80 mood stabilizer for BPSD
抗癲癇藥物有情緒穩定劑的特性，主要使用在AD或其他失智症患者的激躁不安。這些抗癲癇藥物是用在對新一代抗精神病藥物的治療無效的患者當作第二線治療，其副作用包括鎮靜和步態不穩。 在carbamazepine和valproic acid小型隨機控制試驗中顯示和安慰劑相比有普通的效力(modest efficacy)； 有初步證據說gabapentin也許有抗激躁性質。McKeith I., Cummings J. Lancet Neurol 2005; 4: 735–42.

81 2005 BPSD- new paper Significant improvements in mean +/- SD NPI (from37.9 +/ to /- 15.6) and Barthel Index (from / to 62.9+/- 35.2) scores were observed in the YGS group, but not in the control group.MMSE results were unchanged in both groups. EPS were not observed in either group, but dizziness and impaired postural sway were observed in 6 patients treated with tiapride hydrochloride. Iwasaki K, et al. A Randomized, Observer-Blind, Controlled Trial of the Traditional Chinese Medicine Yi-Gan San for Improvement of Behavioral and Psychological Symptoms and Activities of Daily Living in Dementia Patients. J Clin Psychiatry Feb;66(2): The diffuse use of cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia may cause an increasing number of Pisa syndrome cases. Vanacore N, et al Pisa syndrome in a cohort of Alzheimer's disease patients.Acta Neurol Scand Mar;111(3):

82

83 Behavioral and Psychological Symptoms in Dementia

84 抗憂鬱藥及抗焦慮藥 for BPSD Buspirone for stereotype behavior -磨牙. Ouyang
雖然有少數試驗顯示抗憂鬱藥比起安慰劑是有優勢的，也有幾個試驗未顯示出在抗憂鬱藥物和安慰劑之間有所差異，抗憂鬱藥廣泛使用在BPSD病人的處置上。這些藥物即使有很少證據顯示除憂鬱症以外的BPSD有效，它們仍有時使用在治療精神病症、憂鬱與焦慮。 Benzodiazepine（BZD）不建議使用在失智症患者。主要是失智老人易受副作用影響—如鎮靜、健忘、步態不穩、跌倒及藥物依賴性—而且雖短期有效，但長期治療後會惡化失去節制行為。有一例外就是低劑量使用clonazepam治療RBD(rapid eye movement sleep-behavior disorder)。 McKeith I., Cummings J. Lancet Neurol 2005; 4: 735–42. Buspirone for stereotype behavior -磨牙. Ouyang

85

86 日常生活訓練及替代方法 ADL training & alternatives
只要可維持長久的快樂方法都值得

87 BPSD的非藥物治療 懷舊治療/感覺動作訓練?? 支持性心理治療及職能活動的安排—陪伴及轉移注意力,
家屬認知成長與支持團體,處理照顧者的焦慮與憂鬱症 行為治療—獎勵與feedback 環境治療—暴食1天10次現象與改變環境 限制—最小限制性環境 鑑別診斷:個案的坐立不安是導因於認知功能/精神症狀或藥物副作用

88 失智老人服務 急性住院治療 護理之家 老人長照機構/安寧照顧 記憶/老人門診 居家服務/護理 日間留院/照顧

89 Randomized-controlled trails
實證醫學納入之文章種類 Meta-analysis (Cochrane review) Randomized-controlled trails Open trials 音樂治療 11(2004) 3(2004年後含non-AD 有8篇 ) -- 懷舊治療 1(2005更新, 舊版2000) 0(1 篇-VaD after 2005) 0(2005年後dementia 3) 芳香療法 1(2003), 1(2008非Cochrane) 0 (after 2003) 3(after 2003) 肢體運動 待確認 寵物陪伴/園藝治療 0/0 3/0 家屬認知教育 1(2008) 家屬情緒支持(團體) 89 以上不含guideline性質的 Livingston G. et al. AmJ Psychiatry 2005; 162:1996–2021 Systematic Review of Psychological Approaches to the Management of Neuropsychiatric Symptoms of Dementia 89

90 WPA/WHO 1st共同宣言 1st 強調老人精神醫學的主要目標是 恢復健康(restoration of health)
促進生活品質(improvement of quality of life) 減少殘障(minimization of disabilities) 自主性(preservation of autonomy) 注重病患的家人及照顧者(addressing the needs of family and other carers as well as those of the individual patient) Ref WHO Psychiatry of the elderly: a consensus statement. Document No. WHO/WMH/MND/96.7. Geneva:WHO,1996

91 WPA/WHO 2nd共同宣言 2nd宣言強調好的專業老人精神醫學服務的原則 健康及生活品質是老人及精神病患的基本人權
所有人有權容易得到適當的醫療服務 在資源有限的情況下,病患的需求應該備適當且合乎倫理的滿足 透過醫療衛生及社會措施來滿足各地的老人精神醫療需求 照顧者及精神疾病的老人都應該在照顧計劃中 政府應認清NGO的重要角色,並和他們一起服務老人 Ref WHO. Organization of care in psychiatry of the elderly: a technical consensus statement. Document No. WHO/WMH/MND/97. Geneva:WHO,1997

92 WPA/WHO 3rd 宣言 3rd宣言針對教育-好的專業老人精神醫學教育 醫學院學生及畢業後教育,專業繼續教育
健康衛生及社會服務管理人員--衛生所及基層開業人員 其他照顧工作者--機構人員 家庭及非正式照顧者 公共政策制定者 一般大眾Ref WHO. Education in psychiatry of the elderly : a technical consensus statement . Document No. WHO/WMH/MND/98.4. Geneva:WHO,1998

93 Strive for a Great Future of Tourism, General Mobilization for the Construction of Nantou County, Taiwan- beautiful sky and Sun-Moon lake p107, No. 353, August 2006 CommonWealth Magazine

94 失智症治療的整體方向 – D C B A 雖然因為失智症的種類不同， 臨床症狀也因人而異，但是在藥物治療或處置的整體方向上都是
適時的加入非藥物性治療—心理層面的治療

95

96 謝 謝

97 結論與建議-1 Motsinger CD 2003建議 Olanzapine及Risperidone用在AD with psychosis,Quetiapine及Clozapine用在Parkison’s disease with psychosis. (Am Fam physician (11): ) Kaufer2002建議AD with psychosis治療5個步驟1.詳細評估精神症狀2.依症狀嚴重性及對家屬衝擊排序3.選定1藥物針對目標症狀4.low dose with gradually tiration5.一次只換一種藥.除Ris- peridone外,Thioridazine可用,同時ChEI可減少幻覺,焦慮及面無表情.(Rev Neurol (9): in Spanish)

98 結論與建議-2 2004 J of Clin Psychiatry建議老人抗精神病藥Guideline (Alexopoulos GS主筆及52位US專家) indication—dementia with agitation with delusion, Risperidal mg/d為第一線,Olanzapine5-7.5mg/d及Quetiapine50-150mg/d為第2線,可以考慮加上mood stabilizer 若dementia with agitation without delusion及delirium without dementia則sometimes indicated,考慮單獨使用antipsychotics or mood stabilizer,

99 結論與建議-3 Delirium :雖非首要考慮使用antipsychotic,若是要用,則Risperidone mg/d優先考慮. Late-life schizophrenia ,Ris mg/d, Quetiapine mg/d, Olanzapine7.5mg-15mg/d,Aripiprazole 15-30mg/d為第2線. 使用第1次antipsychotic最好1週追蹤1次(最常2週),調整劑量則7-10天追蹤1次(最常4週),病人已有藥效,需再使用2個月(最常3月),減為維持劑量後需在使用3-6月在考慮調藥. 有DM,高血脂時,原則上Risperidone為考量(Geodone?) J Clin Psychiatry2004;65(suppl):1-105.

100 結論與建議-4 BPSD in AD時DCBA為一重要原則.
原則上 BPSD屬精神病症狀時的藥物治療,除ChEI外,考慮第2代抗精神病藥,其副作用比療效需優先被考慮,其劑量約一般人有精神病時治療劑量的1/3-1/2. 是否較長時間(6-12wk)出現效果則未定?? 若是合併抗憂鬱藥(Sertraline只和Clozapine使用時需注意,與citalopram為交互作用最少的抗鬱劑)及抗癲癇藥物或鋰鹽時副作用需更加注意. 抗癲癇藥是否有效及其安全性,需進一步資料.

101 ClinicalTrials. Org a service of the U. S
ClinicalTrials.Org a service of the U.S. National Institutes of Health Jan Japan 1024

102 ClinicalTrials. Org a service of the U. S
ClinicalTrials.Org a service of the U.S. National Institutes of Health Jan Disorder/ disease and Taiwan Studies Number Tumor 340(C279, J325) schizophrenia 27(C16, J12) dementia 9 depression 17 mania 5 Attention deficit 14 Anxiety, insomnia, eating Mental health 4

103 失智症的症狀-非認知症狀? 失智症病患意識狀態（consciousness）大部分是清醒的，除非因身體疾病而同時合併譫妄。
在疾病的某種程度時或其中一部分病人會同時合併情緒控制、社會行為問題、動機或驅力調節功能退化（食慾、睡眠習慣、性慾）、憂鬱、妄想或幻覺等症狀。(=BPSD!/? 包含 agitation and/or psychosis, 也包含apathy and /or depression) neuropsychiatric symptoms-Cummings 的NPI BPSD包含在廣義的elderly psychosis之內)

104 BPSD 在失智症的重要性-2 詢問病患是否有反復出現的視幻覺可以區分阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease, AD)及路易氏體失智症 (dementia with Lewy bodies, DLB)； 出現失去節制（disinhibition）的行為及缺乏關心個人細節（lack of personal concern）則需考慮額顳葉失智症 (frontotemporal dementia, FTD).。 另外有關失智症病程中在時序上先後出現的BPSD症狀也是重要的；像淡漠（Apathy）、憂鬱及焦慮在AD的早期出現，而妄想、幻覺及激躁在AD的中後期出現。DLB及FTD在最初的症狀就是BPSD，而且比主觀的記憶力喪失等認知症狀早出現。 McKeith I., Cummings J. Behavioural changes and psychological symptoms in dementia disorders. Lancet Neurol 2005; 4: 735–42.