心律失常药物治疗的变迁与进展 赵玉生 解放军总医院老年心血管病研究所 2009 北京.

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1 心律失常药物治疗的变迁与进展 赵玉生 解放军总医院老年心血管病研究所 2009 北京

2 前言 1.心律失常药物治疗发展不快，缺少理想抗心律失常 药物(ADD) 2.药物治疗有进展，按循证医学重新评价了现有的药物；
规范了各种AAD应用和心律失常治疗方案 3.开发了新的AAD

3 1. 药物治疗变迁 (1)奎尼丁(ⅠA) ①上世纪50－60年代治疗房颤/房扑的主要药物 转复率70％左右，窦律维持也有50％
②除INa阻滞外，也阻滞Ikr，QT延长 TdP发生率2－8％ ③TdP发生与QT延长不呈比例，且无规律 ④从上世纪80年代后已淡出治疗

4 (2)普酰胺(ⅠA) ①上世纪50－60年代治疗室律失常的主要药物 (口服或静脉) ②因其代谢产物N-乙酰普酰胺(NAPA)具Ⅲ类作用，延长 QT，亦能诱发TdP ③目前仅保留了静脉制剂用于WPW+AF或血流动力学 稳定的VT ④长期口服能诱发狼疮样改变(停药可消失) ，口服制剂 临床已停用

5 (3)双丙吡胺(ⅠA) ①上世纪70年代用于AF治疗 ②有较强的负性肌力作用，并有抗胆碱能副作用， 造成尿潴留、口干 ③也能延长QT，诱发多形性室速 ④在抗心律失常领域从未形成主流，也已淡出临床

6 (4)利多卡因(ⅠB) ①上世纪70年代后是抗室律失常的主要药物 ②上世纪90年代后被证明在急诊抢救VT/VF中不及 胺碘酮； 在MI室速治疗中未见总体死亡率↓ [RR1.06(95%CI )p0.5] ③在MI、HF、心肺复苏中已不再推荐应用利多卡因 ④室律失常、猝死治疗指南为Ⅱb级推荐

7 (5)美西律和苯妥英钠(ⅡB) ①美西律仅用于一般室早，抗房早作用不大 ②美西律在室速、猝死防治中无地位 ③苯妥因钠的抗心律失常范围很窄，静注 用于洋地黄过量引起的双向性VT 也用于低K+引起的多形性VT可能有效

8 (6)普罗帕酮、氟卡尼(ⅠC) ①国内广为应用的是普罗帕酮，氟卡尼并未进入中国 市场 ②普罗帕酮有较强的促心律失常(不间断VT)和负性肌 力作用 ③明确规定不能用MI、HF、室内传导障碍者 ④仅适用心脏无结构异常，心功能良好的AF复律、 中止阵发性室上速、特发性室速

9 (7)索他洛尔(Ⅲ) ①非选择性受体阻滞(40mg Bid)伴Ikr阻滞(80mg Bid) ②可用于AF窦律维持和猝死的二级预防 ③TdP发生率2－8％ ④实际应用已很少

10 (8)依布利特(ibutilide)(Ⅲ类AAD)
①选择性Ikr阻滞，增加复极离散 ②TdP诱发率2.5-6％ ③静脉用于AF复律 ④心电监护下限在医院内使用

11 (9)胺碘酮(Ⅲ类AAD) ①90年代已占了AAD处方的30－70％，提升了抗心 律失常治疗中地位 ②AF复律维持窦律，MI、心肌病、HF中心律失常 治疗的相关指南均推荐了胺碘酮 ③基本上无促心律失常作用 ④不带负性肌力影响 ⑤除肾脏外表现多脏器不良反应，应定期随访

12 (10)受体阻滞剂(Ⅱ类AAD)，快速心律失常治疗基本用药
①提高致颤阈值，减少VF发作 ②拮抗交感活性，减少室早、房早、VT/VF ③MI、HF中常规应用，降低了猝死率 ④ICD中常规应用减少了电风暴 ⑤加强其他AAD的抗心律失常作用，常与胺碘酮、 普罗帕酮、美西律等合用 ⑥无促心律失常作用倾向

13 (11)异搏定、地尔硫卓(Ⅳ) ①异搏定静注用于中止阵发性室上速，如已知是旁路 折返AV-RT也不建议应用 ②原因不明的宽QRS波心速，不主张首选应用 ③地尔硫卓仅适用于减慢窦率，且在阻滞剂效果不 好时才应用

14 2. 正确地应用胺碘酮 (1)应用指征 ①口服制剂 为了远期治疗 ⅰ目的：△维持窦律 △减少危及生命的室律失常 △防止电风暴
①口服制剂 为了远期治疗 ⅰ目的：△维持窦律 △减少危及生命的室律失常 △防止电风暴 ⅱ适用对象：心脏结构、功能异常者 △缺血性心脏病、心梗、尤其LVD △非缺血性心脏病、心肌病、LVH、 尤其LVD

15 ②静脉制剂 为了快速控制心律(心率) ⅰ目的：△快速AF、减慢心率 适用于AMI、CHF、心脏手术后 △新发AF 复律和控制心率 适用于电复律前后，增加复律效果、维持 稳定窦律 △AF＋WPW，原因不明宽QRS波心速，中止 心速或减慢HR △中止MI、心肌病、HF中持续性VT △耐电击VT/VF中应用 △中止电风暴 ⅱ适用对象： △心功能不全，心衰者 △AMI或陈旧性MI △器质性心脏病、室内传导异常者

16 (2)应用定位： 胺碘酮抗心律失常定位于器质性心脏病，包括各类 心衰患者，因为 ①最小的负性肌力影响 ②最低的促心律失常作用 ③对缺血和非缺血性心脏病和MI者长期应用的安全 性和生存率中性结果 ④按经验应用有效性高出其他AAD

17 (3)应用方法和剂量 ①口服：△中等体重(60kg±)、女性(中国推荐) 0.6/d、负荷7克 0.2/d 维持 △高体重(>60kg)男性(国外推荐) 1.2/d、负荷10克 /d维持 △口服定位于长期治疗 ②静脉 定位于急诊应用 △AF复律或急诊控制室率 300mg/30min静注 1mg/min 6h 0.5mg/min 18h △VF或无脉性VT抢救中应用 300mg快速静注(1-2min)配合电复律 复律后1mg/min 6h 0.5mg/min 18h △中止持续性VT 150mg/10min相隔10-15min可重复，30min 末转复者应电复律 复律后1mg/min 6h 0.5mg/min 18h

18 ③静脉过渡到口服 △患者清醒，预计需长期维持 为快速起效静脉给药 为长期应用，尽快取代，同时口服负荷 或静脉停用后口服，总之二者相加负荷量7-10克 △预防室律失常复发 /d 维持 预防AF复发 /d维持

19 (4)口服胺碘酮不良反应 △常见，第一年发生率15％，长期应用不良反应占50％ △但需停药的不多，<20% △可见肺、甲状腺、肝、消化道、神经、皮肤、眼、 心脏等器官毒性

20 ①肺毒性 △发生率2％左右 △老年人、大剂量使发生率上升 △原有肺疾病患者发生率增加 △通常在长期应用中发生，但也可短达一周者 △初起咳嗽、气急、肺CT出现纤维增多，肺弥散降低 (DLCO) △诊断采用排除法 △可疑者停用胺碘酮，诊断者强的松40-60mg/d，维持 月余，逐渐减量 △死亡率高达10％

21 ②甲状腺 ⅰ甲状腺功能正常，化验异常，见于服药初期 △ TSH降低，保留在<20mU/L △ 游离T4，总T4上升 △ 游离T3，总T3降低 △ 数月后(3月)TSH恢复正常

22 ⅱ胺碘酮引起甲减(AIH) 发生率高达4-22% (供碘充足地区) 女性、服药初期抗甲状腺抗体阳性者发生率高 典型的出现服药后1-24个月 诊断：TSH升高(通常>20mU/L) 游离T4降低或正常低水平 甲减症状，但无特异性 治疗：给左旋甲状腺素，靶目标TSH正常 只要不是桥本氏甲状腺炎，停药后恢复

23 ⅲ 胺碘酮引起甲亢(AIT) 发生率低于AIH (2-12%)(供碘充足地区) 治疗中任何时段都可发生，且较突然 诊断：TSH降低 游离T4升高，T3↑ 典型甲亢症状少，心率不快 常见体重降低、Warfarin剂量要求调整 治疗：停用胺碘酮，加用丙基硫氧嘧啶，甲状腺炎者 同样应用强的松

24 (5)静注胺碘酮不良反应 ①窦性心动过缓、窦停搏 ②房室传导阻滞 ③低血压 ④肝功能异常，偶见爆发性肝炎 ⑤偶见TdP，发生在静注后数分钟或数小时内 ⑥偶见急性呼吸紧迫综合症(ARDS) 肺泡充满胺碘酮－磷脂复合物 ⑦静脉炎

25 3. AAD的主要应用目的 (1)中止阵发性室上性心动过速发作 (2)AF复律、维持窦律、室率控制 (3)中止VT发作 VT/VF二级预防
(4)防止电风暴(ICD或AED) (5)辅助消融治疗(AF消融后) (6)具症状或具潜在危险的室早、NSVT治疗 (7)心律失常远期防治基本不依赖AAD

26 4. AAD促心律失常作用易患因素 (1) ⅠA、Ⅲ类药物(胺碘酮不在此例) ①用药前QTc间期已≥460ms，慎用
③LVH、LVD、心脏结构异常者慎用 ④低血钾、低血镁时不能应用 ⑤初起给药后QT间期过度延长

27 ⑥与利尿剂或其他延长QT药物联合应用时 ⑦初始给药或剂量加大时 ⑧肾功能不全造成药物积蓄(如多非利特) ⑨以往有促心律失常病史 ⑩心动过缓、女性患者也是易患倾向因素

28 (2) ⅠC类AAD易患因素 ①宽QRS>120ms，不建议应用 服药后QRS波增宽25%，减量或停用 ②心脏结构异常，尤其MI、心肌病、LVH、心衰者， 不建议应用 ③剂量过大，药物蓄积 ④与负性肌力药物联合应用

29 (3)促心律失常表现 ①AAD应用中原有心律失常加重或出现新的心律失常 ②ⅠA类、Ⅲ类AAD应用中出现TdP ③ⅠC类AAD应用中出现不间断室速 ④洋地黄应用中出现AT+AVB、双向性VT、AF＋Ⅲ°AVB

30 (4)AAD安全性监测 ①ⅠA、Ⅲ类AAD应用中窦律时QTc应<520ms (胺碘酮不在此例) ②ⅠC类AAD应用中QRS增宽波不能超过25％， 必要时加测心率加快后的QRS波宽(运动后) ③肾功能不全者应用AAD应减量，勤监测QT和QRS波 ④低K+、低Mg2+时应先纠正电解质 ⑤HF、MI者对AAD敏感，易发生促心律失常

31 (5)促心律失常的治疗 ①Ⅰ、Ⅲ类AAD－TdP 停用延长QT药物 静注MgSO4 1－2克后静滴 纠正低K+，使血K+维持4.5-5mM/L 提快心率，可用阿托品或起搏治疗 ② Ic类AAD－不间断VT 停用AAD 纠正电解质异常或酸中毒 NaHCO3可改善心室内传导 -阻滞剂减慢心率，也可改善室内传导

32 5. 新开发的AAD (1)阿奇利特(Azimilide)(Ⅲ类AAD) ①Ikr、Iks混合性阻滞，复极离散小 ②TdP发生少
③100mg/d 半衰期长(4 天) ④用于维持窦律，减少VT/VF 复发，减少ICD电风暴

33 (2)Dronedarone(决奈达隆) ①结构如胺碘酮，但不含碘 ②多通道阻滞(Ikr、Iks、Ito、Ik.Ach、ICa-L、INa) 和拮抗α、受体 ③延长QT，但不发生EAD(被其他离子流抵消) 延长QT，但不发生TdP(减少复极离散) 具抗TdP性能(antitorsadogenic) ④无肺毒性、不影响甲状腺功能，无促心律失常 ⑤推荐剂量800mg/d(已在三期试验中)

34 (3)选择性Ikur阻滞剂(已在临床试用药物) RSD1235(Vernakalomt) AVE0118

35 6. 开发新的药物治疗方向 (1)改善心肌重构的治疗 ①糖尿病患者心衰，应用胰岛素减少新发AF19%
②高心病、MI、HF者应用ACEI/ARB减少AF风险 30％左右 ③心脏手术前Atorvastatin 40mg/d，降低AF术后 发生率；术前80mg/d，降低猝死风险40％ ④ARB/ACEI加强胺碘酮维持窦律疗效

36 (2)纠正病因治疗 ①冠心病者改善心肌供血，重建血运 ②高心病者降压治疗，逆转LVH ③高交感活性引起者(电风暴)，-受体阻滞剂 ④收缩期心衰，EF≤30%者，ACEI/ARB+ 阻滞剂 ⑤低K+引起者，纠正电解质紊乱 ⑥消融治疗

37 7. 06年ACC/AHA/ESC推荐VT/VF 治疗措施
(1)急性中止措施 ①无脉性VT/VF，立即电复律中止 I、 A ②耐电击，电击后复发，静注胺碘酮 I、 B ③血流动力学稳定单形性VT 静注胺碘酮中止 IIa、 C 静注普鲁卡因胺 IIa、 B 静注利多卡因中止 IIb、 C

38 ④血流动力学不稳定多形性VT 电击 I、 B 电击后复发 缺血性者静滴-阻滞剂 I、 B 电击后复发 非缺血性者(排除LQT)静注胺碘酮 I、 C ⑤LQTS所致TdP，静注MgSO IIa、 B 先天性LQTS，静注阻滞剂 IIa、 C 后天性LQTS，补钾、起搏、异丙肾素 IIa、 B ⑥RVOT、LVOT特发性VT，静注普罗帕酮 IIa、 C ⑦宽QRS波心速，原因不明，禁用维拉帕米 III、 C

39 (2)推荐远期VT/VF防治的药物 推荐药物：受体阻滞剂、胺碘酮、索他洛尔 (实际索他洛尔已很少应用) ①胺碘酮： a 不接受ICD的替代 b 接受ICD的辅助，减少放电 c 心功能尚好的VT/VF二级预防 d MI、HF的NSVT治疗

40 ②受体阻滞剂是 VT/VF防治基本用药 ⅰVT/VF高危者、幸存者、ICD植入者都应该用受体 阻滞剂(除非有禁忌症) ⅱMI、HF者应长期常规应用阻滞剂

41 (3) VT/VF的治疗程序 (心脏结构异常) 血液动力学稳定 无脉性VT或VF VT/VF 单形形VT 多形性VT 静注胺碘酮 电击
静注胺碘酮 电击 成功 失败 VT/VF中止 电击 胺碘酮静脉或口服 VT中止 胺碘酮 ECHO EF≥40% EF＜40% 胺碘酮 QRS波 加用最佳的病因治疗 正常 >120ms LBBB ICD CRT-D 最佳病因 治疗 必要时加用胺碘酮

42 总结 (1)心律失常药物治疗是迟后领域，缺少理想的AAD (2)AAD选用已有循证依据 ①ⅠA类AAD：已淡出临床
②ⅠB类AAD：利多卡因为Ⅱb级推荐 ③ⅠC类AAD：普罗帕酮应用有了较严格的限制 ④Ⅲ类AAD：扩大了胺碘酮使用范围 选择性Ikr阻滞剂警惕诱发TdP ⑤Ⅱ类AAD： 受体阻滞剂为快速心律失常的基本用药 唯一公认的降低心律失常远期死亡率的药物 ⑥Ⅳ类AAD：多数用于中止PSVT和AF心室率控制

43 (3)AAD仍为抗心律失常的基本治疗 用于纠治快速心律发作 心律失常远期防治基本不依赖药物 ( 阻滞剂除外) (4)心律失常远期防治 ①AF室率控制为基本治疗，节律控制消融为选择性治疗 ②VT/VF猝死高危者，ICD为基本治疗，药物为辅助治疗， 消融为选择性治疗 ③重在基础心脏病的治疗，纠正病因、逆转重构

44 谢谢