临床常用抗菌药物作用机制 上海第二医科大学 瑞金临床医学院 洪秀华.

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1 临床常用抗菌药物作用机制 上海第二医科大学 瑞金临床医学院 洪秀华

2 抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性的抗生素和化学合成药物。

3 抗菌素抑菌杀菌作用

4 抗菌素抑菌杀菌作用 抑制细胞壁合成 抑制细菌蛋白质合成 破坏细胞膜 抑制DNA复制

5 青霉素类抗生素——构效关系 四个原子的 -内酰胺环和五个原子噻唑环 有天然青霉素、氨基组、羧基组青霉素、脲基组青霉素三组
引入不用的基团有不同的效应

6 青霉素类抗生素作用机制（1） 作用于细胞壁合成后阶段的酶： 转糖基酶 转肽酶 D-羧肽酶 内肽酶 青霉素结合蛋白

7 青霉素类抗生素作用机制（2） 抑制转肽酶活性 转肽酶的转肽反应 青霉素结构与D-Ala-D-Ala相似，误认为底物 -内酰胺环打开

8 青霉素类抗生素作用机制（2）

9 青霉素类抗生素作用机制（2）

10 青霉素结合蛋白 存在于所有细菌 其数量、分子大小及与-内酰胺类抗生素的亲和力随细菌种类不同而不同。
定位于胞质膜的表面，均是-内酰胺类抗生素潜在的靶子。

11 青霉素结合蛋白 表1-4 大肠埃希菌青霉素结合蛋白的概况 PBP种类 功能 具高亲和力的抗生素
1A和1B 转肽酶和转糖基酶 青霉素G和各种头孢菌素 于细胞延伸时延伸肽聚糖链 转肽酶和转糖基酶 阿莫西林和亚胺培南 启动新生肽聚糖插入延伸位点 转肽酶和转糖基酶 头孢氨苄 特异作用于横膈形成 羧肽酶和内肽酶 不明 为新生链准备攻击位点 5和 羧肽酶 决定交联程度 头孢西丁 不明 亚胺培南

12 青霉素类抗生素杀菌效应 细菌裂解 细胞壁结构松散，无法承受胞内渗透压而膨胀，和自溶素的激活有关。
细菌裂解 细胞壁结构松散，无法承受胞内渗透压而膨胀，和自溶素的激活有关。 不裂解的 抑制某一种pBp，不诱导自溶素激活。 抑菌效应

13 青霉素种类和抗菌活性（1） 天然青霉素 青霉素G、青霉素V 不产青霉素酶的革兰阳性球菌、革兰阴性菌和厌氧性细菌。 耐青霉素酶青霉素
甲氧西林 methacillin 苯唑西林 oxacillin 氯唑西林 cloxacillin等异恶唑类青霉素

14 青霉素种类和抗菌活性（2） 广谱青霉素 氨基组：作用于青霉素G敏感菌，大部分大肠埃希菌，奇异变形杆菌，流感嗜血杆菌。包括氨苄西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin) 。 羧基组：作用于产-内酰胺酶 肠杆菌科和假单胞菌 ，对氨苄西林无效的革兰阴性杆菌 ，协同氨基糖苷类抗生素对肠球菌抑菌作用,包括羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)。

15 青霉素种类和抗菌活性（2） 脲基组 ：对铜绿假单胞菌有抑制作用, 包括美咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和哌拉西林(piperacillin)。 青霉素+-内酰胺抑制剂 ：作用于产-内酰胺的革兰阴性和阳性细菌。包括：① 氨苄西林-舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);②替卡西林-克拉维酸(即替美丁)ticacillin-lavulanate(Timentin);③阿莫西林-克拉维酸(即安美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);④哌拉西林-他唑巴坦(即他唑新) piperacillin-tazobactam。

16 头孢菌素类抗生素——构效关系 天然头孢菌素(cephalosporins)具有7-氨基头孢烷酸结构 ，即由-内酰胺环和二氢噻嗪环组成
头孢菌素中有两个可供修饰的位点,两个修饰位点的联合作用效果使之获得更好的抗菌活性 。

17 头孢菌素作用机制 头孢菌素与青霉素的作用机制相似,它和青霉素结合蛋白结合抑制细菌细胞壁合成。PBP位于质膜,不同的头孢菌素与不同PBP结合、发生不同效应,使菌体形成丝状体或球形体,最终溶解死亡。

18 头孢菌素种类及抗菌活性 第一代 药名 作用菌 头孢噻啶(cephaloridine，先锋2号)头孢噻吩(cephalothin，先锋1号)
头孢氨苄(cephalexin，先锋4号) 头孢唑啉(cefazolin，先锋5号) 头孢拉啶(cephradine, 先锋6号) 头孢匹林(cephaprin, 先锋8号) 头孢羟氨苄(cefadroxil) 对革兰阳性菌有较强的作用,包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、厌氧链球菌,但对耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、肠球菌、耐青霉素的肺炎链球菌耐药。 对革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、克雷伯菌中度敏感,对假单胞菌、变形杆菌、沙雷菌和肠杆菌属耐药。

19 头孢菌素种类及抗菌活性 第二代 药名 作用菌 对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（包括耐氨苄西林菌株）活性强 。
头孢羟唑(又称多孢孟多，cefamandole) 头孢呋辛(cefuroxime,zinacef,西力欣)、头孢尼西(cefonicid) 头孢雷特(ceforanide) 头孢克洛(Cefaclor,头孢氯氨苄) 头孢丙烯(Cefprozil) 对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（包括耐氨苄西林菌株）活性强 。

20 头孢菌素种类及抗菌活性 第三代 药名 作用菌 注射用: 头孢噻肟 (cefotaxime,claforan,凯复隆)头孢曲松(ceftriaxone,头孢三嗪,菌必治)、头孢唑肟(ceftizoxime,epocelin) 头孢他啶(ceftazidime,fortum,复达欣) 头孢哌酮(cefoperazone,Cefobid,先锋必) 口服用: 头孢克肟(cefixime) 头孢布坦(ceftibuten) 头孢迪尼(cefdinir) 头孢泊肟(cefpodoxime) 对革兰阴性肠杆菌科和铜绿假单胞菌具有强大的抗菌活性 ;对第一、二代头孢菌素耐药的革兰阴性菌敏感 ;第三代口服头孢菌素对革兰阴性及阳性菌具有更广谱的抗菌活性,但所有口服药对肠球菌、铜绿假单胞菌及不动杆菌无抗菌活性 。

21 头孢菌素种类及抗菌活性 第四代 药名 作用菌 头孢匹罗(cefpirome) 头孢匹美(cefepime)
（又称头孢吡肟）和cefclidin 该品和1型-内酰胺酶亲和力低,稳定性强

22 其它β-内酰胺类抗生素 一、单环β-内酰胺类抗生素 由单个-内酰胺环和该环连接的不同侧链构成,母核为3-氨基单菌霉酸。
本类抗生素对染色体或质粒介导的-内酰胺酶相当稳定,对革兰阴性菌外膜有良好的穿透作用,并和阴性需氧菌的PBP3结合,抑制细胞分裂,促使细菌死亡。 对革兰阴性菌作用强,对革兰阳性菌和厌氧菌几乎无作用 ,包括氨曲南(aztreonam,菌克单) 等。

23 其它β-内酰胺类抗生素 二、头霉素类和氧头孢烯类 1. 头霉素(cephamycins)抗生素
化学结构 、抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似 ，常将该类抗生素置于第2代头孢菌素中论述,包括头孢西丁(cefoxitin)、头孢替坦(cefotetan) 、头孢美唑(cefmetazole)。 它们对革兰阴性菌产生的-内酰胺稳定,对革兰阳性菌有较好的抗菌活性,特点为对包括脆弱类杆菌厌氧菌有高度抗菌活性 。

24 其它β-内酰胺类抗生素 二、头霉素类和氧头孢烯类 2. 氧头孢烯类(moxalactam)
具有第三代头孢菌素的特点,抗菌谱广,杀菌作用强,对-内酰胺酶高度稳定,对临床分离的产酶耐药阴性菌有很强的抗菌作用。

25 其它β-内酰胺类抗生素 三、碳青霉烯类 青霉素类噻唑环的硫原子被碳原子取代
对其它所有的由质粒或染色体介导的-内酰胺酶稳定,因而是目前所使用抗生素中有最广抗菌谱的药物。 但对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）仍显示耐药。 该类抗生素有亚胺培南(impenem)、米洛培南(meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)。

26 -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦
-内酰胺抑制剂与-内酰胺酶有较高的亲和性以竞争性和不可逆的抑制方式发挥作用，与-内酰胺类抗生素联用能增强后者的抗菌活性 。 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦

27 氨基糖苷类抗生素 种类及构效关系 由链霉菌属和小单胞菌属发酵滤液中提取 。 含2个或多个氨基糖分子，1个六元环氨基环醇,以糖苷键结合。

28 氨基糖苷类抗生素 作用机制 • 依靠其离子的吸附作用，吸附在菌体表面，造成细胞膜的损伤，为杀菌类抗生素 。 抑制mRNA的转录和蛋白合成
细菌核糖体30S小亚基发生不可逆的结合 造成遗传密码子的错读,产生无意义的蛋白质 • 依靠其离子的吸附作用，吸附在菌体表面，造成细胞膜的损伤，为杀菌类抗生素 。 • 通过主动的运输进入胞质内 ，当和细胞壁合成抑制物联合使用时产生协同作用 。

29 氨基糖苷类抗生素 种类和抗菌活性 种类（按来源分） 抗菌活性
链霉菌属发酵滤液体提取：链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、核糖霉素(ribsomycin)、巴龙霉素(paromycin)、新霉素(neomyci ） 对需氧革兰阴性杆菌有强大的抗菌活性 。 阿米卡星对钝化酶的稳定性强于庆大霉素和妥布霉素，但对多种革兰阴性菌抗菌活性不及前者 ，临床上可应用于3~4倍剂量弥补其不足 。 奈替米星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗菌活性为其他氨基糖苷类抗生素所不及 。 大观霉素（spectinomycin）和丙大观霉素（trospectomycin sulphate）也为氨基糖苷类抗生素，前者对淋病奈瑟菌敏感，对产酶的耐青霉素淋病奈瑟菌（PPNG）也敏感，对解脲脲原体作用良好 。 由小单胞菌属发酵滤液中提取 ：庆大霉素(gentamycin);、福提霉素(fortimicin) 半合成氨基糖苷类 ：阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、地贝卡星(dibecacin)

30 喹诺酮类抗生素 构效关系和作用机制 喹诺酮类(quinolones)是一组具有潜在抗菌活性的抗生素 。
在萘啶酸基本母环上6位被氟取代,多数7位上有一个哌嗪环 。 作用于DNA旋转酶。该旋转酶(II型拓扑异构酶)在原核细胞DNA复制过程中引入负超螺旋结构,使复制移动时不因张力太大而不能前进。由于药物拮抗了该酶，干扰了细菌DNA复制、修复和重组。

31 喹诺酮类抗生素 种类和抗菌活性 菌名 抗菌活性 第二代喹诺酮类
喹诺酮类抗生素 种类和抗菌活性 菌名 抗菌活性 第二代喹诺酮类 环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟咯沙星(fleroxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)。 对革兰阴性和阳性细菌均有作用 第三代喹诺酮类 司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、左氟沙星（levofloxacin） 为超广谱类抗生素, 对革兰阳性菌 、MRS、PRSP和肠球菌优于第二代 ，对厌氧菌均有作用 。

32 大环内酯类抗生素 构效关系 分子结构中具有14~16个原子的大脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物,通常在5位上连接有一个糖苷替代基,有的在3位上连有第二个糖苷基。 作用机制 大环内酯类抗生素可逆结合在细菌核糖体50S大亚基的23S单位上,抑制肽酰基转移酶，影响核蛋白位移,抑制细菌蛋白合成和肽链的延伸。

33 大环内酯类抗生素种类及抗菌活性 种类 抗菌作用
常用的有红霉素(etythromycin)、柱晶白霉素(kitasamycin)、麦迪霉素(medemycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 。 新一代大环内酯类有克拉霉素(clarithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素(flurithromycin)、阿齐霉素(azithrymocin)、罗地霉素(rokitamycin)和米欧卡霉素(miocamycin) 抗菌谱和青霉素相仿 新一代大环内酯类药物具有调节免疫功能、增强单核-吞噬细胞吞噬的功能。

34 四环素类抗生素 构效关系 本类抗生素均具有四个线性紧连的萘环母核 。6位、7位修饰后的半合成四环素,具有高血液浓度,对某些耐受四环素的菌株有较高的活性 。 作用机制 细菌的30S核糖体亚单位结合,阻滞酰基转移RNA与信使RNA核蛋白体的受位位点的结合,阻滞肽链延伸,抑制蛋白质合成。

35 四环素类抗生素种类及抗菌活性 菌名 抗菌作用` 立克次体、支原体、螺旋体、阿米巴
为广谱抗生素,抗菌活性的顺序为：米诺环素(minocycline)>多西环素(doxycycline)>美他环素(metracycline)>地美环素(demeclocycline)

36 氯霉素构效关系、作用机制 氯霉素主要作用于细菌70S核糖体的50S亚基,使肽链延长受阻而抑制蛋白合成，从而抑制细菌的生长。

37 林可酰胺类构效关系、作用机制 •细菌50S核蛋白体亚基结合,抑制蛋白合成,并可干扰肽酰基的转移, 阻止肽链的延长。
•盐酸林可霉素（lincomycin）、克林霉素（clindamycin）。克林霉素是治疗肺部厌氧菌感染的最佳药物,也是衣原体性传播性疾病的首选药物。

38 构效关系和作用机制 糖肽类抗生素 一个或多个肽聚糖合成中间产物D — 丙氨酰 — D丙氨酸末端形成复合物，可阻断肽聚糖合成中的转糖基酶、转肽基酶及D-D羧肽酶作用，从而阻止了细胞壁的合成。

39 糖肽类抗生素 种类及抗菌作用 万古霉素和替卡拉宁 对革兰阳性球菌具有强大的活性, 对MRS非常敏感。
糖肽类抗生素 种类及抗菌作用 万古霉素和替卡拉宁 对革兰阳性球菌具有强大的活性, 对MRS非常敏感。 多黏菌素B和E 对革兰阴性菌有强大的抗菌作用 ，对各类阳性菌均无作用。

40 磺胺类药物及增效剂 作用机制 种类 竞争性地与二氢叶酸合成酶结合,阻止氨基苯甲酸与二氢叶酸合成酶的结合,使菌体内核酸合成的重要物质辅酶F(四氢叶酸)钝化而导致细菌生长受到抑制。 磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole，SMZ),磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,SMPZ) 多与甲氧苄胺嘧啶组成复合制剂SMZ/TMP，SD/TMP，它们对一些原来耐药的或敏感性较低的菌种呈敏感，抗菌活性可增加数十倍，抗菌范围也扩大，并由抑菌作用变为杀菌作用。

41 抗分枝杆菌药物 药物名称 第一线药物 异烟肼（isoniazid,INH），利福平（rifampin,RMP）
吡嗪酰胺（pyrazinamide,PZA），乙胺丁醇（ethambutol,EMB） 链霉素（streptomycin,SM）； 第二线药物 对氨基水杨酸（paraaminosalicyclic acid,PAS） 乙硫异烟胺（ethinamade,TH1314）、环丝氨酸（cycloserin,CS） 卷曲霉素（capreomycin,CPM）、卡那霉素（kananycin,KM） 丁胺卡那霉素和利福布丁（rifabutin）

42 抗分枝杆菌药物 异烟肼 对A群（即快速繁殖菌）作用最强，对D群菌（静止期或休眠期）和C群菌几乎无作用 。
利福平 对代谢旺盛的胞内菌（A群菌）和偶尔突发生长（C群菌）均有抑菌作用。 吡嗪酰胺 B、C群菌 链霉素 A群菌药物