固体分散体、包合物和微型胶囊 Solid dispersion、Inclusion complexes and Microcapsules.

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1 固体分散体、包合物和微型胶囊 Solid dispersion、Inclusion complexes and Microcapsules

2 固体分散体 定义 固体分散体（Solid dispersion）指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系 特点 1. 利用不同性质载体使药物在高度分散状态以达不同要求用药目的 2. 利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良气味和刺激性；使液体药物固体化等 3.固体分散体缺点 药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化 应用 1.增加难溶性药物溶出度和速率，提高F—强亲水性载体 2.制备缓控释制剂——难溶性载体 3.控制药物于小肠释放

3 常用载体材料 载体材料的要求 无毒、无致癌性、不与药物发生反应、不影响主药的化学稳定性、不影响药效与含量测定、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得 常用载体材料 水溶性、难溶性和肠溶性

4 水溶性载体 聚乙二醇（PEG） 聚维酮（PVP）
熔点较低毒性小。胃肠道内易吸收。化学性质稳定，能与多种药物配伍。不干扰药物含量分析。能够增加药物溶出速率，提高F。用于固体分散体的PEG分子量在1000到20000，PEG 4000和 PEG 6000最常用。药物为油类，宜选用分子量更高。采用熔融法，不宜用溶剂法制备。PEG分子量增大，药物溶出速度降低 聚维酮（PVP） 无定形高分子化合物，对热的化学稳定性好。加热到150℃变色。易溶于水和多种有机溶剂，故宜用溶剂法制备固体分散物。熔点较高，不宜用熔融法。对多种药物有较强抑晶作用。易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存中易吸湿而析晶

5 表面活性剂类 大多含聚氧乙烯基，溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶 常用Pluronic F68熔融法和溶剂法，可提高溶出速率和F 有机酸类 枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸，分子量小易溶水不溶有机溶剂 糖类与醇类 右旋糖酐、半乳糖、蔗糖，甘露醇、山梨醇 、木糖醇。特点：水溶性强，毒性小因分子中含多个羟基，可与药物以氢键结合成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，甘露醇最佳 其他 亲水性聚合物如改性淀粉、微晶纤维素、淀粉等

6 难溶性载体材料 纤维素类 聚丙烯酸树脂类 脂质类
EC广泛应用于缓释固体分散体。多采用乙醇为溶剂，用溶剂法制备。EC的粘度和用量均影响释药速率，尤其是用量对释药速率影响更大。加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果 聚丙烯酸树脂类 聚丙烯酸树脂EudragitE在胃液中可溶胀，在肠液中不溶。 Eudragit聚合物的类型及用量，可影响释药速度。配合使用两种有不同穿透性能的Eudragit，可获得理想的释药速度。穿透性能较差的Eudragit中加入一些水溶性物质如PEG或PVP等可调节释药速率 脂质类 胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡。常采用熔融法制备。可降低药物溶出速率，延缓药物释放

7 肠溶性载体 纤维素类 聚丙烯酸树脂类 制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、F高的固体分散体 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）
羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP） 羧甲乙纤维素（CMEC） 聚丙烯酸树脂类 Eudragit L和国产Ⅱ号在pH6以上的介质中溶解， Eudragit S和国产Ⅲ号在pH7以上的介质中溶解。 用溶剂法制备固体分散体，常用乙醇溶解。可混合使用，制成缓释速率较理想的固体分散体

8 固体分散体的存在形式 简单低共溶混合物 1 2 3 4 5 温度 1. 纯载体 2、4 ：混合物
以低共熔的比例共熔，药物与载体材料以超细微晶存在 温度 1. 纯载体 2、4 ：混合物 3：低共溶比（最大程度地均匀分散的微晶体系） 5：纯药物 最低共熔点 时间

9 置换型(完全互溶)固体溶液 填充型(部分互溶)固体溶液
药物以分子状态在载体材料中均匀分散，成为一相，此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液 置换型(完全互溶)固体溶液 填充型(部分互溶)固体溶液 药物与载体的分子大小很接近，则一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构产生置换型固体溶液 两组分分子大小差异较大时，则一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中形成填充型固体溶液 分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好

10 共沉淀物（共蒸发物） 药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类型的混合物
由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物 磺胺噻唑与PVP（1：2）共沉淀物中磺胺噻唑分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物 药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类型的混合物

11 固体分散技术 熔融法 溶剂法 溶剂一熔融法 研磨法 冷冻干燥法

12 必须迅速冷却，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成，而不致于形成粗晶
（一）熔融法 流程图 药物 载体 粉碎 混匀 过筛 加热 熔融 迅速冷却 固体 关键 必须迅速冷却，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成，而不致于形成粗晶 举例 羟基安定加到72℃熔化的PEG6000中，混匀后用冰盐浴迅速冷却，然后在干燥器中放置24小时，将制得的固体分散体在研钵中研碎并过350μm筛 用途：溶出增快，T50从纯药物的3h减少到小于10min

13 （二）溶剂法 药物溶于有机溶液中，载体能否溶于此溶剂，可将此法分为共沉淀法和溶剂分散法 药物 载体 溶解 固体分散体 去有机溶剂 有机溶剂
喷雾干燥或冷冻干燥 药物 载体 有机溶剂 溶解 较高温度 蒸发 突然冷却固化 干燥 固体分散体 去有机溶剂 优点：用于制备熔点较高或不够稳定的药物和载体；分散性好 缺点：使用有机溶剂，用量多，成本高，难挥尽

14 溶剂分散法 药物 载体 溶解 固体分散体 去有机溶剂 有机溶剂 蒸发 干燥 分散 喷雾干燥或冷冻干燥
（不溶性） 有机溶剂 溶解 蒸发 干燥 固体分散体 去有机溶剂 分散 喷雾干燥或冷冻干燥 优点：不用选择药物和载体的共同溶剂，只选择能溶解药物的溶剂即可

15 （三）溶剂-熔融法 固体分散体 药物 溶解 或：液态药物 有机溶剂 熔融载体 搅拌混匀 注意
蒸发 冷却 注意 药物溶液或液态药物在固体分散体中所占的比例不宜过高，一般不超过10%（g/g） 受热时间短，产物稳定，质量好

16 固体分散体的物相鉴别 物理学方法 热分析法(DAT和DSC )、X-射线衍射、红外光谱法、核磁共振波谱法等 药剂学方法 溶解度、溶出速率法等

17 差热分析法 （Differential thermal analysis ，DTA）
原理 试样和参比物在程序升温或降温相同环境中，测量两者△T随T(t)的变化关系(差热曲线)。在曲线上出现的差热峰或基线突变的温度与测试物的转变温度或测试物反应时吸热或放热有关。若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可以考察其药物在载体中的分散程度 DTA基本结构示意图 1.参考池 2.样品池 3.温差检测器

18 尼群地平

19 差示扫描量热法 （Differential scanning calorimetery，DSC）
原理 固体分散体中若有药物晶体存在，则有吸热峰存在；药物晶体存在越多，吸热峰面积越大 DSC基本结构示意图 1.参考池 2.样品池 3.热量补偿器 4.进气口 5.出气口

20 1：1的固体分散体中KPF吸热峰低于药物原料吸热峰，药物与载体形成低共熔物，药物以微晶形式存在于载体中
1：2和1：3的固体分散体均无药物吸热峰，说明这两种比例的固体分散体中药物是以非晶型存在，药物均匀分散在水不溶性的载体EC中 93.3℃吸热峰为其熔点 183.3℃放热峰 酮洛芬-EC缓释固体分散体的DSC曲线 a.KPF b. EC c. KPF/EC=1:1 d. KPF/EC=1:2 e. KPF/EC=1:3

21 X-射线衍射 （X-ray diffraction）
1.去甲羟安定 2. （去甲羟安定-Gelita collagel=1：9） 3. （去甲羟安定-Gelita collagel-乳糖=1：4：5） 4. （去甲羟安定-Gelita collagel-乳糖=1：2：79） 5. （去甲羟安定-Gelita collagel-乳糖=1：1：8）

22 固体分散体的速效与缓效原理 (一)速效原理 1、药物的分散态 （1）增加药物的分散度 （2）形成高能状态
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素，药物以分子、胶体、无定形和微晶等状态分散于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收 （2）形成高能状态 固体分散物中的药物以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态药物分子扩撒能量高，溶出快

23 Nernst－Noyes－Whitney方程
dC/dt：溶出速率； D：药物的扩散系数； V：为溶出介质的体积； δ：为扩散层的厚度； S：为药物的表面积； Cs：为固体药物的溶解度， Ct：为t时间药物在介质中的浓度 Cs δ 固体颗粒 Ct 一般：Cs＞＞Ct

24 2、载体材料对药物溶出的促进作用 载体材料可提高药物的可润湿性 载体材料保证了药物的高度分散性 载体材料对药物的有抑晶性

25 （二）缓释原理 用水不溶性材料、肠溶性材料为载体制备的固体分散体，不但具有提高F作用，且可使药物具有缓释作用。机制类似于骨架型制剂，有符合Higuchi方程、一级过程和零级过程。水溶性和难溶性药物都可制成缓释固体分散体 水不溶性材料、肠溶性材料中加入PEG、PVP、HPC等水溶性致孔剂，可增加渗透，调节药物释放速率，获得理想缓释效果

26 包合物 分子包合物在药剂研究领域很活跃，50年代已被认识到对药剂处方前工作有着重要意义
Higuchi和zuck研究说明了包合现象的固有性状，如包合物增加药物溶解度和稳定性，影响包合物中药物体内吸收、分布、包合方法，还影响药物起效时间和作用期限

27 包合物的组成、特点和分类 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包种另一种分子 主分子(host molecule)具有包合作用的外层分子
客分子(guest molecule) 被包合到主分子空间中的小分子物质 包合物作用是物理过程 不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键。包合物的稳定性依赖于两种分子间Vander Waals引力的强弱

28 环糊精包合物的优点 增加药物的溶解度(苯巴比妥、PGE2、氯霉素) 增加药物的稳定性(易氧化或水解的药物)
液体药物粉末化(Vitamine D或E) 防止挥发性成分挥发（挥发油或固体挥发性物质） 减少剌激降低毒副作用、改善药物的吸收和提高F 遮盖药物的臭味

29 包合物的分类 管状包合物 是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成
管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合物

30 笼状包合物 客分子进入几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合
此类包合物制备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子使其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含的客分子臭味消失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎，将客分子释出 对苯二酚包合物

31 层状包合物 药物与某些表面活性剂能形成胶团，药物存在于某些胶团内的结构属于层状包合物
月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物 非离子型表面活性剂使维生素A棕榈酸酯增溶

32 环糊精的分子结构 由6~12个葡萄糖通过α-1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物
葡萄糖残基数为6、7、8的低聚糖化合物称为α-CYD 、β-CYD 、γ-CYD 结构特征上窄下宽中空，伯羟基（6－OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2－，3－OH）位于宽边。环筒外是亲水的表面，内部是一个具有一定尺寸的手性疏水官腔，可依官腔大小进行分子识别 α-CYD的立体结构 （黑球：氧原子） β-CYD的结构俯视图 （黑球：氧原子） CYD单体

33 CYD的一般性质 项 目 α-CYD β-CYD γ-CYD 葡萄糖单体数 相对分子量（Mr） 空洞内径 空洞外径 空洞深度 空洞体积
项 目 α-CYD β-CYD γ-CYD 葡萄糖单体数 相对分子量（Mr） 空洞内径 空洞外径 空洞深度 空洞体积 可容纳水分子数 结晶形状（从水中得到） 溶解度（g/L，25℃，H2O） [α]25D（H2O） 碘显色 6 973 5~6Å 14.6±0.4 Å 7~8 Å 17.6nm3 针状 145 +150.5±0.5° 蓝紫色 7 1135 7~8Å 15.4±0.4 Å 34.6nm3 11 棱柱状 18.5 +162.5±0.5° 黄褐色 8 1297 9~10Å 17.5±0.4 Å 51.0nm3 17 232 +177.4±0.5° 黄色

34 环糊精的包合方式 最大特征是能在分子空穴内包合大小和形状与其空穴相适应的有机、无机乃至气体分子，形成单分子包合物
客分子可以是整个被包合，也可以是分子的一部分或某些官能团被包合 整分子包合 β-CYD/阿司匹林包合物 部分包合 2-甲基-3-苯丙烯基-二氧化喹恶啉

35 三种CYD包嵌前列腺素F2α的示意图

36 环糊精衍生物 β-CYD具有空洞适中，包合方法简单，价格低廉等优点，但由于其在水中溶解度低，使得它在药剂学中的应用受到一定限制
CYD分子内的仲羟基可以形成分子间的氢键，使得与周围水分子形成的的氢键可能性下降，另外CYD的晶格能较高 通过对CYD分子结构进行化学修饰，可以得到具有不同溶解性能的CYD衍生物 环糊精衍生物 水溶性环糊精：引入羟丙基、葡萄糖基等 疏水性环糊精：乙基化

37 环糊精衍生物 结构修饰 α-CYD β-CYD γ-CYD 烷基化 甲基、丁基 甲基、乙基、丁基 甲基 羟烷基化 2-羟丙基
羟乙基、2-羟丙基、2-羟丁基 羟乙基、2-羟丙基 酯化 乙酰基 乙酰基、丙酰基、丁酰基 丁二酰基 丁二酰基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、十六烷酰基 酯化和烷基化 乙酰基 甲基 乙酰基 丁基 分枝化 葡萄糖基 麦芽糖基 离子化 羧甲基醚 羧乙基醚 磷酸酯基 磷酸酯基、3-甲胺基-2-羧丙基醚、磺丁基醚

38 常用包合技术 饱和水溶液法 研磨法 超声波法 冷冻干燥法和喷雾干燥法

39 饱和溶液法 CYD 药物 饱和溶液 包合物 搅拌或超声 前处理： 难溶性固体药物，用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解后加入
充分混合 包合物 搅拌或超声 前处理： 难溶性固体药物，用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解后加入 若药物为难溶性的液体（如中药挥发油），可直接加入至CYD的饱和水溶液中

40 后处理 若所得到的包合物若为固体，经过滤、水洗，再用少量适当的溶媒洗去残留药物，干燥即得成品 若药物在水中溶解度较大，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂或减压浓缩，以促使包合物析出，再干燥即得成品 条件 饱和时间30min 温度30℃～60℃

41 吲哚美辛-β-CYD包合物的制备 吲哚美辛1.25g，加25ml乙醇，微温使溶解，滴入500ml 75℃的β-CYD饱和水溶液中，搅拌30min，停止加热再继续搅拌5h，得白色沉淀，室温静置12h，滤过，将沉淀在60℃干燥，过80目筛，经P2O5真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物

42 研磨法 药物 研匀 CYD 有机溶剂洗净 糊状物 包合物 水不溶性的药物可用少量有机溶剂溶解 举例
1~5倍量水 研匀 药物 低温干燥 有机溶剂洗净 糊状物 充分研磨 干燥 包合物 水不溶性的药物可用少量有机溶剂溶解 举例 鱼腥草素与β-CYD按1：1摩尔比称量，将β-CYD用适量蒸馏水研匀成糊状，鱼腥草素加入上述糊状液中，充分研磨均匀，抽滤后，将包合物干燥即得 制成包合物后鱼腥草素的溶解度增大11.4倍，溶出速率及稳定性也增强，并可掩盖其不良气味

43 超声法 冷冻干燥法 用超声来代替饱和溶液法中的搅拌方式。选择适当的强度、适宜的超声时间，将析出的沉淀按上述方法处理可得包合物
本法适用于制成包合物后易溶于水，且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解性能好，可制成粉针剂

44 喷雾干燥法 若药物遇热较稳定，可用喷雾干燥法。该法适用于难溶性、疏水性的药物，如地西泮与β-CYD用喷雾干燥法制得的包合物即增加了地西泮的溶解度，也提高了它的生物利用度，产率与干燥温度和受热时间有关 液-液法和气-液法 主要用于中药中提取的挥发油或芳香化合物的蒸汽或冷凝液直接通入β-CYD溶液中，进行包合，经过滤、干燥即得

45 包合物的验证方法 X-射线衍射法 红外光谱法 核磁共振法 荧光光度法 圆二色谱法 热分析法 薄层色谱法 紫外分光光度法 溶解度法

46 溶解度法 由溶解度图可判断包合物的溶解性能。如DMA-β-CYD和DMA-HP-β-CYD包合物增溶作用随CYD溶度增加而呈直线增加，而DMA-γ-CYD包合物溶解度DMA溶解度增大到一定值后达到最大值，此时增加γ-CYD，曲线变为平坦，表明继续生成包合物，但DMA总浓度不变。曲线下降部分表明再增大γ-CYD的浓度，包合物沉淀析出 地塞米松与三种β-CYD形成包合物的溶解度图 (-▲-:γ-CYD; -●-:β-CYD; -■-:HP-β-CYD)

47 X-射线衍射法 罂粟碱包合物及其各组分的X-射线衍射图
a. 罂粟碱； b. DM-β-CYD； c. 1∶2 混合物； d. 1∶2 包合物

48 卡托普利与HP-β-CYD的包合物和混合物的差示扫描量热曲线
热分析法 卡托普利与HP-β-CYD的包合物和混合物的差示扫描量热曲线

49 维甲酸、DM-β-CYD及其包合物的红外图谱
红外分光光度法 维甲酸、DM-β-CYD及其包合物的红外图谱 （a: 维甲酸;b: DM-β-CYD;c: 包合物） 维甲酸在 cm-1有羰基峰，DM-β-CYD的特征吸收峰位于 cm-1范围内。而包合物的图谱与DM-β-CYD相似，表明维甲酸分子已进入CYD空洞中

50 荧光光谱法 如药物具有荧光，可采用该法鉴定。因为药物分子包入环糊精的空穴中，分子运动会受到相应的限制，而荧光强度则有所增强。通过比较药物与包合物的荧光光谱，由曲线和吸收峰的位置及高度来判断包合物是否形成 异布洛芬-HP-β-CYD包合物的荧光扫描图谱 （1. 0 HP-β-CYD ； mmol/L HP-β-CYD ； 3. 0.1mmol/L HP-β-CYD ； mmol/L HP-β-CYD ）

51 a.混合挥发油乙醇溶液；b.包合物乙醇提取液；c. β-CYD饱和水溶液；d.混合挥发油-β-CYD包合物的饱和水溶液
薄层色谱法 a.混合挥发油乙醇溶液；b.包合物乙醇提取液；c. β-CYD饱和水溶液；d.混合挥发油-β-CYD包合物的饱和水溶液 通过选择合适的展开剂，观察色谱展开后药物和包合物的斑点位置，因为包合物在同样条件下不会有展开斑点

52 电镜 酮洛芬 甲基-β-CYD 包合物

53 微囊与微球 微型包囊术(microencapsulation,微囊化)系利用天然的或合成高分子材料或共聚物作囊膜壁壳，将固体或液体药物包裹而成药库的微型胶囊。外观呈粒状或圆球形，一般粒径在1~250μm之间 微球(microsphere)指药物溶解和(或)分散在高分子材料基质中，形成骨架型微小的球状实体 微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米级的分别称为纳米囊和纳米球

54 （毫）微球 载药微粒的种类 吸附药物 包裹药物 （毫）微囊

55 药物微囊化的特点 掩盖药物的不良气味及口味 提高药物稳定性 防止药物在胃内失活或减少对胃刺激 液体药物固化便于贮存和或再制成各种制型
减少复方药物配伍变化 缓释或控释药物 使药物浓集于靶区 可将活细胞或生物活性物质包囊

56 (二) 囊材 囊材 性质稳定 有适宜的释药速度 天然 无毒、无刺激，注射用微囊应具生物相容性和可降解性 高分子材料
半合成 合成 囊材 PLA PLGA gelatin acacia alginate chitosan CMC-Na CAP EC MC 性质稳定 有适宜的释药速度 无毒、无刺激，注射用微囊应具生物相容性和可降解性 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定 强度和可塑性，能完全包封囊心物 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性

57 囊心物与囊材 (一) 囊心物 囊心物(core material) 包括主药和提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速度的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等 固体或液体

58 明胶 天然多肽的聚合物，分为酸法明胶(A型)和碱法明胶(B型)。 A型等电点为7～9，溶液的pH为3. 8～6. 0。 B型等电点为4
明胶 天然多肽的聚合物，分为酸法明胶(A型)和碱法明胶(B型)。 A型等电点为7～9，溶液的pH为3.8～6.0。 B型等电点为4.7～5.0，溶液的pH为5.0～7.4。明胶可生物降解，几乎无抗原性。用明胶为囊材，加入甘油或丙二醇可改善明胶囊材弹性 阿拉伯胶 为糖及半纤维素的复杂聚集体，主要成分为阿拉伯酸钙盐、镁盐、钾盐的混合物。阿拉伯胶不溶于乙醇，能溶解于甘油或丙二醇。5％水溶液的pH为4.5～5.0。常与明胶等量配合使用

59 海藻酸盐 海藻酸盐为褐藻的细胞膜组成成分，一般以钙盐或镁盐存在。海藻酸由聚β-1,4-甘露糖醛酸与聚 α-l,4-L-古洛糖醛酸结合的线型高聚物。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚、其它有机溶剂及酸类。海藻酸钠的粘度因规格不同而有差异，也因温度、浓度、pH和金属离子的存在而不同。海藻酸钠可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊 壳聚糖 是壳多糖在碱性条件下，脱乙酰基后制得的一种天然聚阳离子型多糖。根据脱乙酰化程度的不同或含游离氨基的多寡而具有不同的性质。壳聚糖可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性

60 半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度大
羧甲基纤维素盐 如CMC-Na常与明胶配合作复合囊材 CAP 在强酸中不溶，可溶于pH>6的水溶液中，可单独用作囊材，也可与明胶配合使用

61 EC 化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜
MC 用作囊材的用量为10~30g/L，亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材 HPMC 能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定，有表面活性

62 制备技术 物理化学法 物理机械法 喷雾干燥法： 喷雾凝结法： 空气悬浮法： 化学法 界面缩聚法： 辐射交联法： 单凝聚法 复凝聚法
溶剂-非溶剂法： 改变温度法： 液中干燥法： 物理机械法 喷雾干燥法： 喷雾凝结法： 空气悬浮法： 化学法 界面缩聚法： 辐射交联法： 制备技术

63 （一）物理化学方法 亦称相分离法(phase separation)是在囊心料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在囊心料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程 囊心物分散在介质中 加入囊材 囊材的沉积 囊材的固化 相分离微囊化步骤示意图

64 单凝聚法(simple coacervation)
原理：将一种凝聚剂(强亲水性电解质或非电解质，如硫酸钠、硫酸铵、乙醇、丙醇等)加入某种水溶性囊材的溶液中(其中已乳化或混悬心料)，由于大量的水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来，最后形成微囊；或将药物分散在含有纤维素衍生物的与水混溶的有机溶剂中，后加无机盐类的浓溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊

65 高分子物质的凝聚是可逆的，在某些条件下(如高分子物质的浓度、温度及电解质的浓度等)出现凝聚，但一旦这些条件改变或消失时，已凝聚成的囊膜也会很快消失，即解聚现象。这种可逆性在制备过程中可以利用，使凝聚过程多次反复，直至包制的囊形达到满意为止 利用高分子物质的某些理化性质使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊变形、囊结或粘连等

66 工艺流程 固体（或液体）药物 3～5％明胶溶液 混悬型或O/W型乳浊液 凝聚囊 沉降囊 固化囊 微囊 制剂
1.10％醋酸溶液调pH3.5～3.8 2.加60％Na2SO4溶液 50℃ 凝聚囊 沉降囊 稀释液(Na2S04) 37％甲醛（用20％NaOH调pH8～9） 15℃以下 固化囊 水洗至无甲醛 微囊 制剂

67 成囊条件 1)凝聚系统的组成 单凝聚法可用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围
当Na2SO4溶液滴加到5％的明胶水溶液中时，于B区上界线处发生相分离，且使体系变得不透明。随Na2SO4浓度的增加，即向B区下界线靠近，凝聚相的量亦增加。然而，如果Na2SO4的量太大了，则明胶将凝聚成胶凝的团块，即进入C区。因此，对微囊化来说，最适宜的范围是B区 Na2SO4 明胶水 Na2SO4三元相图 A、B、C分别指溶液区、凝聚区和絮接区

68 2)明胶溶液的浓度和温度 增加明胶的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝
浓度相同时，温度愈低愈易胶凝，而高于某一温度则不能胶凝，浓度越高可胶凝的温度上限越高。通常明胶应在37℃以上凝聚成凝聚囊，然而在较低温度下粘度增大而胶凝

69 3)药物及凝聚相的性质 药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化
药物易溶于水或过分亲水，只存在于水相而不能混悬于凝聚相中成囊 如果药物过分疏水，因凝聚相中含大量的水，药物既不能混悬于水相中，又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊，如双炔失碳酯，Span20

70 4)凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性。
降低凝聚囊-水间的界面张力，可增加凝聚囊的流动性，使凝聚囊易于分散呈小球。 脚标C表示药物，L表示溶液，N表示凝聚相 当90º>>0º可凝聚成囊

71 常使用甲醛作固化剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化，最佳pH为8~9。
5)交联固化 常使用甲醛作固化剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化，最佳pH为8~9。 R-NH2+HCHO+NH2-R’ R-NH-CH2-NH-R’+H2O 若药物不宜在碱性环境，可改为戊二醛，在中性介质通过希夫反应(Schiff reaction) 使明胶分子互相交联固化 R-NH2+OHC-(CH2)3-CHO+NH2-R’RN=CH-(CH2)3-CH=NR’+2H2O

72 影响成囊因素 凝聚剂的种类和pH值 用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物 阳离子也有胶凝作用，其电荷数愈高胶凝作用愈强

73 明胶单凝聚条件(凝聚剂及pH值)

74 电势的增加值反映了被吸附的明胶量，吸附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊
药物吸附明胶的量 加入明胶后，药物吸附带正电的明胶使药物的电势值增大 电势的增加值反映了被吸附的明胶量，吸附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊 增塑剂的影响 在单凝聚法制备明胶微囊时加入增塑剂，可减少微囊聚集，降低囊壁厚度，且加入增塑剂的量同释药半衰期t1/2之间呈负相关

75 复凝聚法(complex coacervation)
利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料相互交联形成复合物，溶解度降低，自溶液中凝聚析出，形成微囊 复凝聚法是经典的微囊化法，操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化

76 复凝聚法的基本过程 固体（或液体）药物 2.5～5％明胶溶液 混悬型或O/W型乳浊液 凝聚囊 沉降囊 固化囊 微囊
2.搅拌滴入5％醋酸溶液调pH4～4.5 1. 2.5%~5%阿拉伯胶溶液 50℃ 凝聚囊 沉降囊 稀释液 2倍体积的水 37％甲醛（用20％NaOH调pH8～9） 15℃以下 固化囊 微囊

77 可作复合材料的有 明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐、羧甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸化明胶、乙烯甲基醚一马来酸酐共聚物，海藻酸盐与聚赖氨酸，海藻酸盐与壳聚糖，海藻酸与白蛋白，白蛋白与阿拉伯胶

78 溶剂非溶剂法(solventnonsolvent)
将囊材溶解于某溶剂中，药物乳化或混悬于囊材溶液中，然后加入一种对囊材不溶的溶剂，使引起相分离，将药物包裹成囊 药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶，也不起反应。囊材要求能溶于一种溶剂中，而不溶于另一种溶剂（非溶剂）中

79 常用囊材的溶剂、非溶剂 囊材 溶剂 非溶剂 乙基纤维素 四氯化碳(或苯) 石油醚 醋酸纤维素丁酯 丁酮 异丙醚 聚氯乙烯
四氢呋喃(或环己烷) 水(或乙二醇) 苯乙烯马来酸共聚物 乙醇 醋酸乙酯 聚乙烯 二甲苯 正己烷 聚乳酸 二氯甲烷 正庚烷 聚醋酸乙烯酯 氯仿 甲基纤维素 三氯乙烯 丙醇

80 液中干燥法(in-liquid drying)
将囊心物溶解、乳化或混悬于囊材溶液（分散相）中，在搅拌下加入到另一种含有乳化剂的溶剂（连续相）中，使成乳剂或复乳，通过加热、减压、脱水等方法将溶剂除去，得到球形微囊 液中干燥法的干燥工艺有两个基本过程：溶剂萃取过程(两液相之间)和溶剂蒸发过程(两液和气相之间)

81 液中干燥法按操作可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法，前二者应用O/W型、W/O型和O/O型乳状液(如乙腈/液状石蜡、丙酮/液状石蜡等)，复乳法应用W/O/W型或O/W/O型乳状液

82 液中干燥法的基本过程 先制备囊材溶液，乳化后囊材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现
连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的囊材溶剂亦能溶解药物，则制得的是微球，否则得到的是微囊，复乳法制得的是微囊

83 连续干燥法的基本工艺流程

84 复乳法的基本工艺流程：

85 (二) 物理机械法 1、喷雾干燥法(spray drying)
先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物用气流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发，囊材凝固于囊心物周围而成微囊 喷雾干燥过程一般在5～30s内完成 特别适合对耐热性差的囊心物和易相互粘结的微囊进行干燥，得到性能良好的粉末状微囊 缺点 在微囊壁膜上易形成较大孔洞；设备成本高 喷雾器是关键部件。对喷雾器的要求，雾滴应该均匀、喷雾器结构简单。生产能力大、能量消耗低及操作容易等。常用的喷雾器有高速旋转离心圆盘型、双液喷嘴型、压力喷嘴型以及超声波喷嘴型

86 喷雾干燥过程的示意图

87 Kalle喷雾干燥装置示意图 用于将浆状微囊干燥和粉末化

88 Niro喷雾干燥装置示意图 可用于将浆状微囊干燥和粉末化，并可将其制成双壳微囊

89 2、喷雾冻凝法(spray congealing)
将芯料分散于熔融的囊材中，然后将此混合物喷雾于冷气流中，则使囊膜凝固而成微囊 凡蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温为固体，但在较高温度能熔融的囊材，均可采用喷雾冻凝法

90 (三) 化学法 利用药物在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊的方法称为化学法
(三) 化学法 利用药物在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊的方法称为化学法 常先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联或用射线辐照固化 分为界面缩聚法和辐射化学法

91 1、界面缩聚法(interface polycondensation)
亦称为界面聚合法，是在分散相(水相)与连续相(有机相)的界面上发生单体的缩聚反应 本法工艺方便、简单，反应速度快，效果好，不需要昂贵的设备，可在常温下进行

92 界面缩聚法形成的微囊一般是单层膜，但也可通过多次界面聚合形成复合膜
发生反应的单体都是双官能团的，则得到线性聚合物膜，这种膜有微孔，半透性良好 发生反应的单体分子中含有三个以上官能团，则得到交联聚合物膜，这种膜具有密封性好的特点

93 2 、辐射化学法 系用聚乙烯醇(或明胶)为囊材，以γ射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联，经处理得到聚乙烯醇(或明胶)的球形微囊，然后将微囊浸泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊 此法工艺简单，成型容易，其粒径在50μm以下。 由于囊材是水溶性的，交联后能被水溶胀，因此，凡是水溶性的固体药物均可采用。但由于辐射条件所限，不易推广使用

94 微球(microspheres) 药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体 微球的粒径通常在1~250m之间
Im丙氨瑞林、植入的黄体酮、Po的阿昔洛韦、布洛芬 囊材溶剂能溶解药物，则制得微球

95 微囊与微球中药物的释放 1、微囊释药机制 (1)扩散
当微囊与体液接触时，体液可渗透进入微囊溶解药物，溶解了的药物再透过囊壁扩散，这是物理过程，此时囊壁不溶解。有时，在囊壁表面溶解或粘附有少量药物，这部分药物与体液接触后可产生短时的快速释放，即出现突释效应，而后才是扩散 缓慢释放 快速稳态释放 慢速释放 微囊表面的药物突释

96 (2)囊壁的溶解 属物理化学过程，囊壁可以被体液溶解，不包括酶的作用。其溶解速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH值以及温度 (3)囊壁的消化和降解 在酶作用下的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可被胃蛋白酶或其它酶消化降解，使药物释放

97 2、影响微囊与微球释药速度的因素 (6)工艺条件与剂型 (1)微囊的粒径 (7)pH值的影响 粒径越小，释放越快
(8)溶出介质离子强度的影响 (1)微囊的粒径 粒径越小，释放越快 (2)囊壁的厚度 (3)囊壁的物理化学性质 空隙率和降解性 明胶＞乙基纤维素＞乙烯一马来酸酐共聚物＞聚酰胺 (4)药物的性质 溶解度小，释放慢 (5)附加剂的影响

98 微囊与微球的质量评价 1、微囊的囊形与粒径 可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形态，其形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物
用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至少观察500个微囊，并将粒径范围划分为若干单元

99 明胶与阿拉伯胶制备的左炔孕酮-戊酸雌二醇微囊（×100）
微囊粒径小于10μm的占3.1%，粒径大于130μm的占0.22%，粒径10～60μm的占82.6%

100 粒径分布可用跨距(span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。
跨距=(D90-D10)/D50 D10 、 D50 、D90分别表示有10%、50%、90%微囊的粒径均小于该值的粒径。

101 2、微囊中药物含量测定 一般采用溶剂提取法 溶剂的选择原则：应使药物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定

102 3、微囊中药物的载药量(drug-loading rate)和包封率(entrapment rate)
载药量=(微囊内的药量/微囊的总重量)100% 包封率=[微囊内的药量/ (微囊内的药量+介质中的药量)] 100% 包封产率= [微囊内的药量/ 投药量]100% 载药量和包封产率的高低取决于采用的工艺，如喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率95%的微囊，而用相分离法制得的微囊包封产率常为20~80%

103 4、微囊中药物的释放速度 可采用桨法、试样置薄膜透析管内转篮法和流池法等测定 开始0.5h，释放低于40%

104 纳米粒 纳米粒（nanoparticles）由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上 粒径10~100nm
纳米球（nanospheres）骨架实体 纳米囊（nanocapsules）膜壳药库 粒径10~100nm 亚微粒 100~1000nm

105 纳米粒的特点 粒径小，表面积大，有利于难溶性药物的吸收和提高药物的生物利用度，亦可改善多肽和蛋白类药物的口服吸收
增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透能力 稳定性好，可以加热灭菌 可通过对载体设计达到被动或主动靶向目的 可作为大分子药物的载体，实现细胞内靶向

106 纳米粒的应用 癌症治疗，提高药效，粒径小于100nm，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤血管壁对纳米粒有生物粘附性
提高抗生素和抗真菌抗病毒药治疗细胞内感染 作为口服制剂，纳米粒载体可防止多肽、疫苗和一些药物在消化道的失活，提高F；提高药物口服稳定性 作为粘膜给药载体，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上，延长作用时间

107 纳米粒的制备方法 乳化聚合法 天然高分子凝聚法 溶剂挥发法（液中干燥法） 自动乳化溶剂扩散法

108 （一）乳化聚合法 Schematic diagram of the emulsion-polymerization method
Monomer molecules and free-radical initiators are added to a water-based emulsion bath along with surfactants. The surfactant molecules form a stabilizing emulsion before polymerization by coating the monomer droplets. Other surfactant molecules clump together into smaller aggregates called micelles, which also absorb monomer molecules. Polymerization occurs when initiators migrate into the micelles, inducing the monomer molecules to form large molecules that make up the latex particle.

109 工艺流程 氰基丙烯 酸烷酯单体 水相 乳状液 纳米粒
调pH交联 继续搅拌 氰基丙烯 酸烷酯单体 水相 (药物与稳定剂 的酸性水溶液) 乳状液 纳米粒 搅拌下 滴入 搅拌 乳化

110 聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒 油相 4ml油或亲脂性药物的油溶液， 0.5ml PiBCA，与50 ml无水乙醇混合，摇匀，得透明溶液 水相 0.5％Pluronic F68的水溶液200 ml (pH6) 制备 油相和水相的温度维持在20℃，将油相通过硅胶管或细针头缓慢注入磁力搅拌的水相中，立即形成纳米囊。溶液经真空蒸发至原体积的1/5，用玻璃漏斗(9～15μm)过滤，即得平均粒径为200～300nm的纳米粒。该纳米粒稳定，120℃加热20min粒径可不发生变化

111 聚合引发剂：水中OH-离子 通常制得的聚合物平均分子量低，纳米球软且易粘连，需应用稳定剂，如右旋糖酐 影响粒径的重要因素：溶液的pH值和单体的浓度 本法制得的纳米囊或纳米球中药物的收率在15%~90%范围内，亲脂性药物收率较高

112 （二）天然高分子凝聚法 可由于化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚成纳米粒 工艺流程 含药物天然高 分子材料溶液 W/O型 乳状液 纳米粒
(可含磁性粒子 制成磁性纳米球) 油相 W/O型 乳状液 纳米粒 热变性或加化学交联剂 搅拌或 超声乳化

113 白蛋白纳米球 水相(白蛋白和药物)+油相→乳化→乳状液→滴加到热油(100~180℃)中→白蛋白变性型成纳米球→乙醚分离、洗涤
常用油相有液体石蜡或棉籽油 白蛋白纳米球的粒径及其分布，基本上不受白蛋白浓度、乳化时间、超声波的强度、水/油两相体积比等因素的影响

114 （三）液中干燥法 工艺流程 含药物的挥发 性溶剂作油相 含乳化剂 的水相 O/W型 乳状液 纳米粒 除去挥发性溶剂 搅拌或超声或高压乳匀机乳化 粒径取决于溶剂蒸发之前形成乳滴滴粒径，可通过调节搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相/水的比例和粘度、容器及搅拌器的形状和温度等来控制粒径

115 （四）自动乳化法 原理 在特定条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的、纳米级乳滴。接着再固化、分离，即得纳米粒

116 环孢菌素A乳酸纳米粒的制备 在50ml瓶中加入50mg环孢菌素Ａ、450mg PLA和50ml丙酮，充分振荡，使瓶中各物质溶解，构成有机相。取P mg溶于150ml注射用水中，构成水相。将有机相注入0～2℃的水相，所得半透明体系置60℃水浴中蒸发丙酮并浓缩至50ml，即得环孢菌素A纳米粒。粒径 (59±11nm）

117 固体脂质体纳米粒 固体脂质体纳米粒(solid lipid nanospheres, SLN )系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球 常用-饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等 SLN既具有聚合物纳米球的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易大规模生产

118 熔融-匀化法(melt-homogenization)
SLN的制备方法 熔融-匀化法(melt-homogenization) 将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在70℃以上高压匀化，冷却后即得粒径小(约300nm) 、分布窄的纳米球 本法常有药物析出

119 冷却-匀化法(cold-homogenization)
药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后、与液氮或干冰一起研磨，然后和表面活性剂溶液在低于脂质熔点5~10℃的温度进行多次高压匀化 适用于对热不稳定的药物，但SLN粒径较大

120 纳米乳法 先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成纳米乳或亚纳米乳，再倒入冰水中冷却即得纳米粒 关键是选用恰当的助乳化剂
助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂，其分子长度通常约为乳化剂分子长度的一半

121 影响纳米粒的包封率、收率及载药量的因素 工艺和附加剂 纳米粒表面电性 Zeta电位的绝对值越大，包封率越高 介质PH值和离子强度

122 纳米粒的质量评定 形态、粒径及其分布 再分散性 浊度与一定量介质中分散的纳米粒的量基本应呈线性关系，回归越接近1，分散性越好 包封率与渗漏率
测定方法有透析法、凝胶柱法、低温超离心法等 突释效应 在开始0.5h内的释放量应低于40% 有机溶剂的残留量

123 脂质体(Liposomes) 磷脂双分子层 水溶性药物 脂溶性药物 内水相 磷脂在水中自发而形成的具有单层或多层结构的分闭的微型囊泡
脂质体每一层是由磷脂双分子层组成，各层之间被水相隔开，内部为水相，药物根据其性质可以包封于水相介质（水溶性药物）和脂质双分子层中（脂溶性药物） 磷脂双分子层 水溶性药物 脂溶性药物 内水相

124 脂质体电镜图

125 脂质体的分类 按粒径分 单室脂质体 多室脂质体 20～几百纳米 几百纳米～几个微米

126 根据结构分类 根据电荷分类 阳离子脂质体 中性脂质体 阴离子脂质体

127 根据性能分类 普通脂质体 pH敏感脂质体 免疫脂质体 空间稳定脂质体（长循环脂质体、隐形脂质体) 膜融合脂质体 多糖包被脂质体 光敏脂质体
磁性脂质体

128 Classes of Liposomes Immuno Conventional Long circulating Cationic

129 脂质体的研究热点 亲水性侧链具有空间稳定和长循环作用 磷脂 包封的药物 嫁接的配体具有主动靶向功能 同时具有主动靶向和立体稳定的脂质体

130 脂质体的组成 磷脂 组成脂质体的基本骨架 胆固醇 增加脂质体膜的稳定性（流动性缓冲剂） 其它
起特殊功能组分的元件。如亲水性高分子材料PEG—空间稳定、长循环的作用；配体—主动靶向的作用

131 磷 脂 是一种两性物质，分子中同时具有亲水和亲油两种基团

132 常见的有卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及人工合成的磷脂如磷脂酰胆碱(PC)、二棕榈酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰胆碱(DMPC)
根据电荷，磷脂可以分成正电荷脂质、中性磷脂和负电荷磷脂，用相应的材料制备得到的脂质体即前面所提到的正电荷脂质体、中性脂质体和负电荷脂质体

133 自1965年，脂质体发现以来，至今已有十个脂质体产品上市（主要是抗肿瘤药物和抗菌药物），其中六个脂质体制剂是静脉给药。将这些药物制成脂质体后，最显著的特点是提高药物的治疗指数，降低药物的毒副作用。价格也菲然（如阿霉素脂质体注射剂，约8000元/支) 两性霉素B脂质体

134 脂质体的理化性质 相变温度(phase transition temperature)
脂质体膜的物理性质与介质温度有密切关系。当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，由“胶晶”态变为“液晶”态，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时的温度 主要取决于介质的温度和所用磷脂的材料，决定脂质体膜的流动性，影响药物从脂质体中的泄漏

135 脂质体荷电性 含酸性脂质，如磷脂酸(PA)和磷脂酰丝氨酸(PS)等的脂质体荷负电 含碱基(胺基)脂质，如十八胺等的脂质体荷正电
不含离子的脂质体显电中性 脂质体表面电性对包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用影响较大

136 Why Use Liposomes in Drug Delivery?
Drug Targeting Inactive: Unmodified liposomes gather in specific tissue reticuloendothelial system Active: alter liposome surface with ligand (antibodies, enzymes, protein A, sugars) Physical: temperature or pH sensitive liposomes Directly to site TUMOR

137 Pharmokinetics - efficacy and toxicity
Changes the absorbance and biodistribution Size, charge, modified surface Delivery drug in desired form Multidrug resistance

138 Doxil *Just approved by FDA* Chemotherapy drug doxorubin
Anemia, damage to veins and tissue at injection, decrease platelet and WBC count, toxic to Treats Kaposi’s sarcoma lesions or cancer tumors Modifications of liposome “stealth” keeps doxorubin in blood for 50 hours instead of 20 minutes concentrates at KS lesions and tumors *Just approved by FDA*

139 Protection Decrease harmful side effects Protects drug
Change where drug accumulates in the body Protects drug

140 Release Affect the time in which the drug is released
Prolong time -increase duration of action and decrease administration Dependent on drug and liposome properties Liposome composition, pH and osmotic gradient, and environment

141 脂质体的制备方法 薄膜分散法 逆相蒸发法 复乳法 注入法 冻结熔融法 主动包封法 冷冻干燥法 其它（熔融法、表面活性剂处理法、离心法等）

142 薄膜分散法 将磷脂等膜材溶于适量的氯仿中或其它有机溶剂中，然后减压蒸发旋转除去有机溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入缓冲液，进行振摇，即得。脂溶性的药物加入到有机溶剂中与磷脂一起蒸发。水溶性药物则溶于缓冲液中 通常，薄膜分散法形成的是大多室脂质体，粒径较大，在1～5μm，且分布不均匀，因此需要进一步通过其它技术以得到粒径大小均匀的大单室脂质体。这些技术有干膜超声法、薄膜－振荡分散法、薄膜－均化法、薄膜挤压法

143 薄膜分散法示意图

144 Hand Shaking Technique

145 Sonicated dispersion technique

146

147 薄膜－挤压过滤 常用的薄膜——聚碳酸酯膜，可以反复挤压多次，得到的脂质体均匀性好，而且以单室脂质体为主

148 逆相蒸发法（REV） 水溶液：有机溶剂=1∶3～1∶6 适于包裹水溶性药物和大分子生物活性物质 逆相蒸发法示意图

149 注入法 优点 类脂质在乙醇或乙醚中的浓度不影响脂质体的大小 缺点 使用有机溶剂和高温会使有些药物或对热敏感的物质失活；制备时间长
将一定量的类脂膜材料溶于乙醇或乙醚中 将适量的生理盐水或缓冲液至于磁力搅拌器上，加热搅拌。温度控制在磷脂的相变温度以上 用1ml注射器取少量的脂质溶液，装上适当的细针头，缓慢的注入缓冲液中，即形成脂质体。 用冲氮气或透析法除去少量的乙醚或乙醇 优点 类脂质在乙醇或乙醚中的浓度不影响脂质体的大小 缺点 使用有机溶剂和高温会使有些药物或对热敏感的物质失活；制备时间长

150 Ether Injection technique

151 复乳法（double emulsion method）
将少量水相与较多量的磷脂油相进行乳化(第一次)，形成W/O乳剂，减压除去部分有机溶剂(或不除去)，然后加入较大的水相进行第二次乳化，形成W/O/W型复乳，减压蒸发除去有机溶剂 复乳法得到的脂质体为非同心多囊结构，适合包封水溶性药物，包封率高，并具有缓释效果

152 主动包封法 利用药物的一些特殊的理化性质，采取特殊的制备工艺，从而可以得到很高的包封率（大于90％）。本法仅适用于特殊的药物 例 基因药物
由于基因药物水溶性较大，分子量大，因此采用前述的几种脂质体制备方法包封率很低（1～20％），造成药物的浪费。但基因药物都是带负荷荷的（磷酸根），因此可以先制备空白的带正电荷的脂质体，再将两者按一定量的比例室温混合，通过静电的作用即可得到包封率很高的载基因脂质体

153 主动包封法例2：多柔比星脂质体 方法：pH梯度法 制备： 1.以pH为4.0的枸橼酸缓冲液为水相，采用逆相蒸发法或薄膜分散法制备空白脂质体。
2.用1mol/L的氢氧化钠或碳酸氢钠调节上述空白脂质体悬液的pH为7.8。使脂质体膜内外形成H+梯度，内部为酸性（ pH4.0），外部为碱性（ pH7.8） 3.将多柔比星用pH7.8的Hepes缓冲液溶解，60 ℃与空白脂质体悬液孵育10～15min，即得包封率高达90％以上的载药脂质体

154 多柔比星脂质体制备的原理 多柔比星为弱碱性药物，在pH7.8的条件下，多柔比星在脂质体外膜呈分子型，可以穿过脂质体膜。进入脂质体内部后，由于内部为酸性（pH4.0），因此药物质子化，而质子化的多柔比星则不能反穿过脂质体膜达到外部。因此容易包封入内

155 脂质体的分离技术 透析法 离心法 凝胶柱层析法

156 脂质体的质量评价 包封率 重量包封率（Qw）包入脂质体内部的药物量与投药量的百分比 包封比（Ew）一定重量的磷脂所包封药物重量的百分比
稳定性与渗漏 脂质体贮存一定时间后，药物从脂质体膜渗漏出来的量。可以通过测定不同时间脂质体的包封率进行计算 粒径和分布 表面电势 体内分布实验和药效学实验

157 聚合物胶束(polymeric micelles)由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液
聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术 聚合物胶束(polymeric micelles)由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液

158 纳米乳(nanoemulsion)系粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液
乳滴为大小较均匀的球形，外观透明或半透明，可热压灭菌，离心不分层 亚微乳(submicroemulsion)系乳滴粒径为100~1000nm，稳定性介于纳米乳与普通乳(1~100μm) 间 外观不透明或呈乳状，热压灭菌时间太长或两次灭菌会分层 纳米乳 微乳(microemulsion) 亚微乳

159 乳化剂和助乳化剂 普通乳 纳米乳 浓胶束溶液 油和助乳化剂

160 聚合物胶束 纳米乳 亚微乳 AB ABA BAB 短链醇 非离子 表面活性剂 亲水段 疏水段 天然 合成 助乳化剂 乳化剂 载体材料