医学科研思维方法 王世鑫 武警医学院科研部 武警医学院蛋白质组学实验室.

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1 医学科研思维方法 王世鑫 武警医学院科研部 武警医学院蛋白质组学实验室

2 第一节 医学科研的思维方法 一、白色、黑色和灰色系统与医学研究 （一）客观世界划分为白色、黑色和灰色系统
第一节 医学科研的思维方法 一、白色、黑色和灰色系统与医学研究 （一）客观世界划分为白色、黑色和灰色系统 系统论、信息论和控制论自从上世纪诞生以来，很快成为人们认识复杂客观世界新的哲学思想和方法体系。白色、黑色和灰色系统三个系统的划分，为科学研究从总体思维上廓清了大环境，为探索繁杂艰难的医学问题提出了一个可共选择的思维格局，便于根据问题的系统性状，来选择合理有效的研究技术和方法。从宏观上为医学科学研究建立了一个科学思维的框架。

3 1、白色系统 系统的组成、结构、功能和机制四个因素的信息都完全清楚的系统称为白色系统。如一台CT他的全部组成成分、内在结构、所具有的功能及操作运行机制都是完全清楚的。 白色系统是明朗的，过程是确切的。以往我们熟悉的科学研究大多属于白色系统问题。

4 2、黑色系统 系统的组成、结构、功能和机制四个因素的信息所知甚微的系统，称之。比如：人的大脑神经系统的思维活动、生物遗传系统、生长发育的基因调控等。由于黑色系统问题认识很少，就决定了对黑色系统类问题研究的探索性，研究过程的复杂性和研究结果的不确切性。甚至表现出一定的被动性和盲目性。

5 3、灰色系统 系统的组成、结构、功能和机制等方面的信息都有部分把握的系统，称之。是介于白色与黑色之间的一类系统。比如人体生命过程，已了解了大体组成结构，基本生理功能及部分起支配作用的原理，然而，还有许多未知问题。如大脑、衰老、癌症等过程。

6 从黑色系统到灰色系统，再到白色系统，不仅仅只是一种划分客观世界的思维框架，而且反映了人们认识客观事物研究认识层次的深化。
（二）白色、黑色和灰色系统间的相互关系 从黑色系统到灰色系统，再到白色系统，不仅仅只是一种划分客观世界的思维框架，而且反映了人们认识客观事物研究认识层次的深化。 灰色系统 黑色系统 白色系统 科学研究 白色、黑色和灰色系统间的相互关系

7 （三）统计学是进出白色和和黑色系统的钥匙
统计学是应用数学的一个分支，不仅可研究白色系统问题，更为重要的是，它能协助分析处理属于黑色系统领域的问题。 黑色系统里的问题往往很难得到确切的结论，而统计学恰恰可以帮助对这种“不确定性”做出定量推测性结论。 白色系统类问题 灰色系统类问题 黑色系统类问题 一般数理化技术与方法 模糊数学技术与方法 统计学技术与方法 专业知识技术与方法 图 研究不同系统类问题所需的知识技术结构

8 二、整体、系统的思维方式 系统生物学根据胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科。 也就是说，系统生物学不同于以往的实验生物学——仅关心个别的基因和蛋白质，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学。

9 系统生物学——全球发展热点 美国能源部2002年启动了21世纪系统生物学技术平台 麻省理工学院和哈佛大学成立了系统生物学研究机构
中国科学院生命科学研究所与上海交大于2003年联合成立了上海系统生物学研究所 德国、日本、韩国、新加坡、菲律宾等国成立了系统生物学研究机构

10 Leroy Hood，人类基因组计划的发起人之一
系统生物学将是21世纪医学和生物学的核心驱动力。

11 Institute for Systems Biology founded by Leroy Hood in 1999
世界上第一个系统生物学研究所 Institute for Systems Biology founded by Leroy Hood in 1999

12 系统生物学的灵魂就是整合性思维方法，是指研究思路和方法的整合。和以往科学研究的区别：
—经典的分子生物学研究是一种垂直型的研究。 即采用多种手段研究个别的基因和蛋白质。首先是在DNA水平上寻找特定的基因，然后通过基因突变、基因剔除等手段研究基因的功能；在基因研究的基础上，研究蛋白质的空间结构，蛋白质的修饰以及蛋白质间的相互作用等等。 —基因组学、蛋白质组学和其他各种“组学”则是水平型研究。 即以单一的手段同时研究成千上万个基因或蛋白质。

13 系统生物学——整合性的研究方法 模型 数据 实 验 预测 模拟 生物系统 比 较 建立/修改模型 生物学知识

14 系统生物学的思维特点，则是要把水平型研究和垂直型研究整合起来，成为一种“三维”的研究。
此外，系统生物学还是典型的多学科交叉研究，它需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学等各种学科的共同参与。系统生物学研究所的第一篇研究论文，就是整合酵母的基因组分析和蛋白质组分析，研究酵母的代谢网络。

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16 VEGF protein is secreted outside the cells and binds to its receptor on the endothelial cells to promote their growth.

17 第二节 医学科研选题与创新

18 一、创新的意义 科学创新有三个层面的涵义： 原始性创新； 集成性创新； 引进、消化型创新。 衡量课题的先进性，主要考核它的创新性如何。
创新是一个民族发展的灵魂，是科学研究的生命线，研究内容上的创新性是科研选题得以成立的根本条件。 科学创新有三个层面的涵义： 原始性创新； 集成性创新； 引进、消化型创新。 衡量课题的先进性，主要考核它的创新性如何。

19 二、创新度评价（理论） 科技成果的创新度往往与其科研成果发表前论文检索的重复率和发表后论文检索的引用率具有一定的相关性。这种相关性主要表现为论文检索的重复率越大，其创新性越小，重复性越小，其创新性越大；论文检索的引用率越大，其创新性越大，引用率越小，其创新性越小。

20 创新度（P） 从科学计量学上，科技成果论文检索的重复率曲线(D)和论文检索的引用率曲线(S)之间在坐标系里必然存在一个均衡点。我们可以根据这个均衡点和均衡状态评价科技成果创新的程度。 D S P1 E Pe P2 D S 创新度（P） 创新度（P） O Q4 Q2 Qe Q1 Q3 科技成果数（Q） 科技创新的一般均衡曲线和均衡科技创新度的形成示意图 第一种情形是：当科技创新度为P1时，科技成果的引用数为Q1，而科技成果的重复数为Q2，形成科技成果引用率大于科技成果重复率。即OQ1>OQ2。科技创新度高。 第二种情形是：当科技创新度为P2时，科技成果的重复数为Q3，而科技成果的引用数为Q4，形成科技成果重复率大于科技成果引用率。即OQ3>OQ4。科技创新度低。

21 (2)当某项科研成果其重复率为零时，其科技成果引用率即反映出其创新程度；当其引用率为零时，其重复率即反映出其创新程度。
根据以上科技创新的一般均衡曲线可以看出以下几种情况： (1)从一般均衡曲线上可以看到，E点以上部位的科研成果，由于其重复率小、引用率大，因此，其科技创新性就强，科技成果价值就大。反之，在E点以下，其创新性就弱，科技价值就小。 (2)当某项科研成果其重复率为零时，其科技成果引用率即反映出其创新程度；当其引用率为零时，其重复率即反映出其创新程度。 (3)当某项科技成果的重复率和引用率都为零时，表明此项科技成果的创新度为零。 (4)衡量科技成果创新度（科技价值）的大小既取决于其科技成果重复率大小，也取决于其科技成果引用率大小。重复率和引用率可以看成是科技研究领域非常重要的两种基本力量，它们之间的相互作用决定了科技成果创新性的大小。

22 三、科研创新的来源 创新人才； 创新环境和平台； 创新制度； 创新思维与学科交叉。

23 第三节 临床蛋白质组学

24 人类基因组计划 Dulbecco 于1986年提出1990年由美国能源部和国立卫生院启动。 国际大合作：英、美、法、日、德、中
主要包括基因定位和全序列测序 遗传图、物理图、全序列

25 Many Genome The public project estimates that there are protein-encoding gene, whereas Celera finds –26000, with many more still to be found. 6000 for a yeast 13000 for a fly 18000 for a worm 26000 for a plant (Genomes Online Database)

26 One Genome –Many Proteins
Eukaryotic cells is more like six to eight protein per gene maybe several hundred thousand human proteins after splice variants and essential posttranslational modification

27 蛋白质的多样性 生命的统一性在于基因组，生命的多样性在于蛋白质组。 生命功能的最终执行者。

28 Proteome “The total PROTEin composition of a genOME.”
M. Wilkins et al. Electrophoresis 1995, 16, Proteome describes the complete set of proteins that is expressed, and modified following expression, by the entire genome in the lifetime of a cell. It describes the composition of proteins expressed by a cell at any one time. Proteomes are dynamic!!!!!!

29 Protein Expression mRNA Expression 5 4 3 2 1 Duodenum smooth muscle
Brain hippocampus Blood vessel basal artery Lung 3 bronchus Brain substantia nigria Cell line HeK293 Brain caudate putamen Kidney renal cortex Lung 4 bronchus Stomach body smooth muscle Umbilical cord whole Ceacum smooth muscle Tonsil (lymph node) Cell line 132N1 Brain amygdala Ileum mucosa Pituitary gland whole Brain cerebellum Lung parenchyma Brain frontal cortex Foreskin Stomach antrum smooth muscle Jejunum mucosa Pancreas whole Colon mucosa Bladder fundus outer wall Lung whole Oesphagus mucosa Stomach fundus smooth muscle Brain putamen Brain medulla oblongata Ileum adipose Thyroid gland Placenta whole Oesphagus smooth muscle Ileum smooth muscle Kidney pelvis Liver anterior right lobe Blood vessel pulmonary artery Colon taeni coli Uterus myometrium (myometrial) Blood vessel cerebral artery Lung 2 bronchus Lung trachae whole Stomach fundus mucosa Stomach body mucosa Heart pericardium Ceacum mucosa Spleen whole Gall bladder whole Brain hypothalamus Brain caudate Aorta whole Bladder trigone Testes whole Colon smooth muscle Brain superior frontal gyrus Brain striatum Lung 1 bronchus Kidney renal medulla Skeletal muscle Brain choroid plexus Kidney ureter Duodenum mucosa 5 4 3 2 1

30 Differential Expression at Differential temperature
B E. Coli grown at 30º C E. Coli grown at 42º C

31 Proteomics Proteomics is the study of protein properties on a large scale to obtain a global, integrated view of disease processes, cellular processes and networks at the protein level. Cytoplasmic proteins

32 蛋白质组学包括： 功能 蛋白质组学 表达 蛋白质组学 P07155 Y43753 A B kDa 25 5.5 pI 结构 蛋白质组学

33 Genomics and Proteomics
Structural Genomics DNA Functional Genomics RNA Structural Proteomics PROTEIN Functional Proteomics PROTEIN Protein Chips Yeast 2-Hybrid Transgenics 3-D Structure Bioinformatics Sequencing Mapping DNA Arrays Bioinformatics 2-D Gels Mass Spec Protein Chips Bioinfomatics Gene Expression DNA Arrays Transgenesis

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35 VEGF protein is secreted outside the cells and binds to its receptor on the endothelial cells to promote their growth.

36 蛋白质组学研究途径 一条是力图“查清”人类大约3万到4万多基因编码的所有蛋白质，建立蛋白质组数据库，即组成蛋白质组学；另一条途径，则是着重于寻找和筛选引起2个样本之间的差异蛋白质谱，揭示细胞生理和病理状态的进程与本质，以及细胞调控机制，同 时获得对某些关键蛋白的定性和功能 分析，即比较蛋白质组学研究。

37 组成蛋白质组学研究(结构蛋白质组学) 这是一种针对有基因组或转录组数据库的生物体或组织、细胞，建立其蛋白质或亚蛋白质组(或蛋白质表达谱)及其蛋白质组连锁群的一种全景式的蛋白组学研究，从而获得对生命活动的全景式认识。 但目前在短时间内建立人类蛋 白质组学“完整的”数据库和实现网 络资源共享的条件尚未成熟。

38 虽然在微生物中，基因组、转录组基础上的蛋白质全谱研究已有成功报道，但在高等生物尤其是哺乳动物中未见报道，人类组织或细胞的蛋白质组全谱刚刚起步(肝)。开展筛选特定情况(疾病)下的蛋白质组中特殊标志蛋白与关键蛋白的研究(差异蛋白质 组学)，迅速推广应用，是一种更符 合中国国情的切实可行的研究途径。

39 比较蛋白质组学研究(差异蛋白 组学、功能蛋白质组学)
正常对照组 矽尘暴露(0)组 可疑矽肺(0+)组 一期矽肺(I)组 补体C4 富含亮氨酸的α-2糖蛋白 α-1抗胰 蛋白酶 图3 可疑矽肺（0+）组血清中表达有显著差异的蛋白质 转铁蛋白 以生命过程或人类重大疾病为对象，进行重要生理、病理过程的比较蛋白质组学研究，是比较蛋白质组学研究的核心。

40 可以说差异蛋白质组学是功能蛋白质组学研究的一部分，通过参与不同生理病理过程蛋白质种类和数量的比较，寻找重要生理过程中的关键蛋白和导致疾病发生的标志性蛋白的这类研
究，现在正获得国内外临床 蛋白质组学研究者日益增多 的关注。 Healthy Diseased

41 临床蛋白质组学(clinical proteomics)
蛋白质组学的研究已涉及到临床的各个方面： 1.诊断： 如疾病筛查、疾病分期分型等。生物标志物(biomarker)。 对于在特定疾病中的特定蛋白质的深入研究，为疾病的病因、发病机制，疾病临床分期分型提供了分子基础。 2.指导治疗： 如病程分析、用药、手术时机的选择等。 　 3.提供药物开发的临床依据： 如确定药物靶点、新药开发等。 　 4.预后判断： 根据生物标志物在不同疾病中的变化，判断疾病性质和严重程度等。

42 临床蛋白质组学研究技术简介

43 生物样品(组织、体液、细胞、细菌或病毒等) cICAT(Duplex Samples)与iTRAQ(Multiplex Samples)
临床蛋白质组学（生物标志物发现）经典技术方案 生物样品(组织、体液、细胞、细菌或病毒等) 蛋白质研究关键技术 产 品 Products 样本预处理 2-D 胶 总蛋白酶解混合物 结构研究/ 细胞筛选 cDNA克隆/重组表达/ 药物设计/ 疾病诊断等 A B C 染色图象分析 Nano-HPLC cICAT(Duplex Samples)与iTRAQ(Multiplex Samples) 生物标志物的发现(BioMarker) 酶解 2 肽 混 合 物 Biomarkers功能研究 4800 MADI-TOF-TOF 蛋白质鉴定PROTEIN ID 蛋白质信息学/数据库检索 Bioinformatics 蛋白质翻译后修饰鉴定 肽质量指纹谱(PMF) 肽碎片序列测定(MSMS)

44 (一)蛋白质指纹技术（SELDI-TOF/MS）
疾病早期预警新里程碑

45 蛋白芯片表面介绍 生物表面 – 蛋白质相互作用检测: 化学表面 – 蛋白质表达剖析 : (反相疏水) (阴离子) (金属离子) (正相亲水)
(阳离子) (PS-1 or PS-2) (抗体 – 抗原) (受体- 配体) (DNA – 蛋白质) 生物表面 – 蛋白质相互作用检测: SELDI 主要有两类芯片化学表面芯片和生物表面芯片。主要 Description of different SELDI surfaces available. Please refer to new price list for complete overview.

46 化学表面芯片的蛋白质剖析过程 洗脱条件 Wash Conditions 飞行质谱检测Measured m/z pH Urea Salt
Water Imidazol CHAPS Organic Detergent 60 5807.5 40 20 2500 5000 7500 10000 芯片表面类型 Surface Type Three dimensions of separation are used for profiling complex biological mixtures such as cell lysate or biofluids. The first dimension is surface-type (eg. Reverse phase, ion exchange etc.), the second is wash stringency (pH, salt, detergent modulation etc.) and the final dimension is the mass readout in Daltons. For each surface and wash condition you get a different protein fingerprint that can be used to look for differential protein analysis of control and test samples. Just 3 surfaces and 6 wash conditions can reveal between 500 and 1000 different proteins.

47 (二)液体芯片技术路线简图

48 血清蛋白组学分析策略 1. 血清总蛋白差异蛋白组分析 血清蛋白组学分析 2. 血清糖蛋白差异蛋白组分析 3. 血清低分子量蛋白蛋白组分析

49 (三)基于双向电泳的血清蛋白质组学研究 血 清 样品处理 切点酶解 结果鉴定 MS图谱

50 技术路线 血清样品处理 二维电泳 数据分析及差异点切割 MALDI TOF/TOF 鉴定 ESI MS/MS 鉴定 否 成功 成功
Western Blotting 验证 Real time PCR 验证 进一步的功能实验及药物靶标的分析 生物信息学分析

51 (四)悬浮芯片及临床应用

52 悬浮芯片技术(SAT) 由100种不同颜色标记的一系列微球体（xMAP技术）组成，每个微球体可偶联一个对应的不同靶分子特异反应物。
能同时对在不同基质包括细胞培养悬浮液、血清和血浆中的细胞因子、生长因子等进行定量测试。 大多数试验，每次仅需12µL的样本量。

53 悬浮芯片技术原理 xMAP的标记 抗体共价结合在微球表面 每个小球通常结合几千个抗体 也可以是探针、抗原、酶、核酸、糖蛋白、其它配体等

54 xMAP混合 多种微球对应多种目标分子

55 反应原理 混合好的微球与样品反应 样品中的目标分子（抗原）与微球上的第一抗体结合

56 加入生物素标记的检测抗体 用第二抗体检测可以增加特异性 二抗标记有生物素，可以方便的加上荧光分子 fluorescent tag
是为了方便定量

57 悬浮芯片检测过程图示 DATA! DATA! DATA! DATA! Read 100 each color bead in assay
Ex1 Em1 DATA! DATA! Ex2 Em3 DATA! DATA! Em2 Read 100 each color bead in assay bead sets avail. DD

58 技术特点 可调（1.95 ~32000pg或0.2~3200pg） 线性范围： 检测效率： 35min/96孔板
20s完成一个样品的100种指标的检测。

59 悬浮芯片的应用 临床辅助诊断 药物筛选 中低密度基因、蛋白多项目检测 生理学病理学药理学研究

60 二、开展项目

61 （一）Cytokines IL-1α Human(50） IL-1ß IL-1ra IL-2 IL-2Rα IL-3 IL-4 IL-5
IL-12(p40) IL-12(p70) IL-13 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 Basic FGF G-CSF GM-CSF GRO- α HGF ICAM-1 IFN- α2 IFN-γ IP-10 LIF MCP-1(MCAF) MCP-3 M-CSF MIF MIG MIP-1α MIP-1β β–NGF PDGF-BB CTACK Eotaxin RANTES SCF SCGF- β SDF-1α TNF- α TNF- β TRAIL VCAM-1 VEGF

62 小鼠（32） IL-1α Basic FCF TNF-α IL-1β Eotaxin VEGF IL-2 G-CSF IL-3 GM-CSF
IL IFN- γ IL KC IL LIF IL MCP-1(MCAF) IL M-CSF IL-12(p40) MIG IL-12(p70) MIP-1α IL MIP-1β IL MIP-2 IL PDGF-BB IL RANTES

63 大鼠（9） IL-1α IL-1β IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 GM-CSF IFN-γ TNF-α

64 （二）Biomarker

65 多肿瘤标志物联合检测 艾芯TM（肿瘤全套9项） AFP&CEA双检液芯（常规体检2项） 肺芯TM（肺癌4项） 消芯TM（消化肿瘤5项） 妇芯TM（妇科肿瘤5项） PSA双检液芯（前列腺癌2项）

66 （三）磷酸化蛋白和总靶蛋白（人、鼠、猴）
磷酸化蛋白（26） Akt(Ser473) JNK (Thr183/Tyr185) ATF-2(Thr71) MEK1 (Ser271/Ser221) c-Jun(Ser63) NK-κBp65(Ser536 ) CREB (Ser133) p38 MAPK(Thr180/Tyr182) EGFR(Tyr) p53 (Ser15) ERK1(Thr202/Tyr204) p70 S6 kinase(Thr421/ Ser424) ERK2(Thr185/Tyr187) p90 RSK(Thr359/ Ser363) ERK1/2(Thr202/Tyr204, Thr185/Tyr187) PDGF receptor-β(Tyr751) GSK-3α/β(Ser21/Ser9) S6 ribosomal protein (Ser235/Ser236) Histone H3(Ser10) STAT2 (Tyr689) HSP27 (Ser78) STAT3 (Tyr705) IκB-α (Ser32/Ser36) STAT6 (Tyr641) IRS-1 (Ser636/Ser639) TrkA (Tyr496)

67 总靶蛋白（12） Akt(Ser473) HSP27 (Ser78) ATF-2(Thr71) IκB-α (Ser32/Ser36)
c-Jun(Ser63) JNK (Thr183/Tyr185) CREB (Ser133) MEK1 (Ser271/Ser221) ERK2(Thr185/Tyr187) p38 MAPK(Thr180/Tyr182) ERK1/2(Thr202/Tyr204, Thr185/Tyr187) p90 RSK(Thr359/ Ser363)

68 我们建立的部分血清细胞因子正常参考值 IL-8 IL-6 4.75±2.54pg/mL IL-10 0.29±0.07 pg/mL

69 武警医学院临床蛋白质组学研究平台(ProteomeWorks System)
消耗品供应 Consumable Supply Part II 双向电泳区 2D Electrophoresis Part III 成像分析区 Imaging Analysis 公用实验区 Public Instruments ChemiDoc XRS 荧光化学发光成像系统 Part I 样品制备区 Sample Preparation 公用实验区 Public Instruments Prep 491 分子量分离系统 (分子量不同将蛋白分开） Part IV 自动蛋白切取及质谱接入 Spot Cutter&Mass 公用实验区 Public Instrument EXQuest Spot Cutter with Fluorescent 蛋白自动切取系统 （带荧光） Mass Import 质谱接入 Bio-Plex 悬浮蛋白芯片鉴定系统 IEF(一维等电聚焦系统） +Mini P 3 +PROTEAN II XL (二维凝胶电泳系统2块胶） + PROTEAN II Dodeca Cell (12块胶系统） 高通量工作 DodecaStainer 全自动染色仪 PDQuest 二维分析 数据库软件 生物信息学工作站 Worksbase Bioinformatics Workstation

70 研究方向:1、武警军事职业危害因素防治。 2、器官纤维化的蛋白组学。 学术兼职： 1．国家自然科学基金委评审专家库成员
王世鑫，男，学历：Ph. D. 职称：教授。享受政府特殊津贴和军队一类岗位津贴。博士、硕士导师。指导研究生30人，主编和参编学术专著8部，发表学术论文120余篇,SCI收录8篇。 研究方向:1、武警军事职业危害因素防治。 2、器官纤维化的蛋白组学。 学术兼职： 1．国家自然科学基金委评审专家库成员 2．天津市科委评审专家库成员 3．天津市劳动卫生职业病学会 副主任委员 3．中华预防医学杂志编委会委员 4．中国实用内科学杂志编委会委员 5．武警医学杂志编委会委员 6．武警医学院学报编委会委员 7．武警部队科委会委员

71 承担的主要科研项目 矽尘暴露人群血清相关效应蛋白及其变化时间窗研究（项目负责人），2007年国家自然科学基金面上项目，编号： , 资助经费32万元。 矽肺早期诊断（筛检）生物标志物研究（项目负责人），2006年天津市卫生局科技攻关项目， 资助经费20万元。 矽肺早期诊断（筛检）生物标志物研究，2006年天津市卫生局科技攻关项目， 资助经费20万元。 手掌参对染矽尘大鼠肺组织Ⅰ、Ⅲ型胶原的影响及其抗氧化机制的研究2006年国家自然科学基金项目，项目负责人，26万元 SARS康复人员基因多态性及蛋白质指纹图谱研究， 2005年天津市科委重大攻关重点项目 ，课题负责人，30万元。 SARS暴发流行后医院内感染危险因素及疫源地血清流行病学研究, 2003年天津市卫生局重点项目，课题负责人，12万元。 矽肺早期诊断（筛检）特异性生物标记物及蛋白质芯片指纹图谱的建立 2003年天津市科技攻关计划培育项目 课题负责人，20万元。 牛磺酸与烟酸对矽尘致纤维化的保护及机制研究，2001年国家基金项目 ，课题负责人，16万元。

72 发表的主要论文 [1] Lianteng Zhi, Gangqiao Zhou, Hongxing Zhang, Yun Zhai, Hao Yang, Fang Zhang, Shixin Wang,Maoti Wei, Wuchun Cao &Fuchu He．Lack of support for an association between CLEC4M homozygosity and protection against SARS coronavirus infection．NATURE GENETICS，2007,39(6): ( SCI收录,IF24.59) [2] Shi-Xin WANG, Xue-Feng ZHAO, Jia-Wei Zeng, et al. Screening of serum biomarkers and establishment of decision-tree in silica-exposed populations by SELDI-TOF-MS [J]．JOEM. 2007,49(7): (SCI收录,IF1.88) [3] WANG Shixin, LIU Ping, Wei Maoti, et al. The roles of serum CC16 and SP-D on early diagnosis and progression of silicosis [J]．JOEM. 2007,49(8): (SCI收录,IF1.88) [4] Sh.X. Wang, Y.M. LI, B.C. Sun, S.W.Zhang, W.H.Zhao, M.T.Wei, K.X,Chen, X.L.Zhao, Z.L.Zhang, M.K.,A.C.Cheung, and P.P.Wang. The SARS outbreak in a general hospital in Tianjin, China-the case of super spreader. Epidemiology and Infection. 2006,134: （ [5] PEI Li-ying, GAO Zhan-cheng, YANG Zhen, WEI Dong-guang, WANG Shi-xin, JI Jian-min, JIANG Bao-guo. Investigation of the influencing factors on severe acute respiratory syndrome among health care workers. Journal of peking university(health sciences). 2006,38(3): [6] WangShiXin,Weimaoti,Yangzhen, et al. A seroepidemiological study on SARS after the outbreak in a hospital .International Workshop on Epidemiological Studies of the SARS Outbreak in China

73 [7] WANG Shixin,DU Haike,ZHANG Xizheng,CAI Shaoxi,FAN Huaquan,WANG Chang'en. Effects of niacin on nitric oxide synthase expression in rat lungs exposed to silica. PROGRESS IN NATURAL SCIENCE,2004,14 (12): (SCI收录,IF0.58) [8] Zhen Yang, Peizhong Peter Wang, Maoti Wei, Shixin Wang, Zhanliang Cao1 , Yuming Li, Zhenshan Jiao, Shulin Yuan and ZhilunZhang. A longitudinal sero-epidemiological study in recovered SARS patients and controls after an outbreak in a general hospital, Clinical and Vaccine Immunology （2007 submitted）（通讯作者） [9] Maoti wei， yi han， li he， keju zhang， zhen yang， bin su， zhilun zhang，shixin wang. Roles of TGF-β1 polymorphism in the occurrence and progress of SARS-Cov infection，Europe Journal of Epidemiology（2007 submitted）（通讯作者） [10] Wang Shixin, Wei Maoti, Li Yuming, Chang Aihua, Gao Xiuxia, , LiuYan,Yang Zhen，The Emergence and Containment of Severe acute respiratory syndrome epidemic in a general hospital，International Journal of Public Health and Tropical Medicine（2007 submitted） [11] Shixin Wang, Maoti Wei, Zhen Yang, Yi Han, Li He, Keju Zhang, Bing Su, Hongsheng Gao, Yilan Hu, Wuli Hui, Zhilun Zhang ，The influence of TNF-α gene polymorphism to the occurrence and progress of SARS-Cov infection, BMC Infectious Disease （2007 submitted） [12] 曾家伟，王世鑫，涂植光，等．利用2-DE和MALDI-TOF MS/MS技术筛选矽肺血清差异蛋白 [J]．中华劳动卫生职业病杂志，2007 ,25(3),56-61（通讯作者）

74 请各位教授 批评指正 谢谢！