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肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormone Agents 牡丹江医学院药理教研室
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肾上腺皮质激素类药物 (Adrenocortical Hormone Agent)
球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影响水盐代谢 受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节， 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids) 皮质醇 (cortisol); 影响糖、蛋白质、脂肪代谢 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节, 网状带：性激素 (Sex Hormones)
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下丘脑 腺垂体 肾上腺皮质 糖皮质激素分泌的调节 CRH ACTH 短 反 馈 长 (-) 糖皮质激素
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糖皮质激素 glucocorticoids，GC
〔构效关系〕 皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。 活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。
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〔构效关系〕糖皮质激素与盐皮质激素比较：
可的松 (cotisone)、氢化可的松(hydrocortisone)： C17羟基，C11有氧或羟基
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〔构效关系〕 * C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone; 泼尼松龙，prednisolone)； * C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱 （地塞米松，dexamathasone);
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[体内过程] 吸收：口服、注射均易吸收；局部用药;大量可致全身作用.
分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。 代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。 排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。 根据作用时间长短GC分为： 短效<12h，中效12～36h，长效>36h
![[体内过程] 吸收：口服、注射均易吸收；局部用药;大量可致全身作用.](http://slidesplayer.com/slide/11335718/61/images/7/%5B%E4%BD%93%E5%86%85%E8%BF%87%E7%A8%8B%5D+%E5%90%B8%E6%94%B6%EF%BC%9A%E5%8F%A3%E6%9C%8D%E3%80%81%E6%B3%A8%E5%B0%84%E5%9D%87%E6%98%93%E5%90%B8%E6%94%B6%EF%BC%9B%E5%B1%80%E9%83%A8%E7%94%A8%E8%8D%AF%3B%E5%A4%A7%E9%87%8F%E5%8F%AF%E8%87%B4%E5%85%A8%E8%BA%AB%E4%BD%9C%E7%94%A8..jpg "分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。 代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。 排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。 根据作用时间长短GC分为： 短效<12h，中效12～36h，长效>36h.")
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可的松 泼尼松 氢化可的松 在肝脏转化为 生物效应 （C环C11） 泼尼松龙
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[作用] 生理时影响正常代谢，维持机体自身稳定； 超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。
![[作用] 生理时影响正常代谢，维持机体自身稳定； 超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。](http://slidesplayer.com/slide/11335718/61/images/9/%5B%E4%BD%9C%E7%94%A8%5D+%E7%94%9F%E7%90%86%E6%97%B6%E5%BD%B1%E5%93%8D%E6%AD%A3%E5%B8%B8%E4%BB%A3%E8%B0%A2%EF%BC%8C%E7%BB%B4%E6%8C%81%E6%9C%BA%E4%BD%93%E8%87%AA%E8%BA%AB%E7%A8%B3%E5%AE%9A%EF%BC%9B+%E8%B6%85%E7%94%9F%E7%90%86%E5%89%82%E9%87%8F%E6%97%B6%EF%BC%8C%E5%8F%AF%E4%BA%A7%E7%94%9F%E6%8A%97%E7%82%8E%E3%80%81%E5%85%8D%E7%96%AB%E6%8A%91%E5%88%B6%E7%AD%89%E8%8D%AF%E7%90%86%E4%BD%9C%E7%94%A8%E3%80%82.jpg "[作用] 生理时影响正常代谢，维持机体自身稳定； 超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。")
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[生理效应] 1.糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑ ①促进糖元异生，②使葡萄糖分解减慢 ③减少机体对葡萄糖的利用 ※加重、诱发糖尿病
2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成，负氮平衡 ※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢 3.脂肪代谢：①促进分解，抑制合成 ②使脂肪重新分布－向心性肥胖
![[生理效应] 1.糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑ ①促进糖元异生，②使葡萄糖分解减慢 ③减少机体对葡萄糖的利用 ※加重、诱发糖尿病](http://slidesplayer.com/slide/11335718/61/images/10/%5B%E7%94%9F%E7%90%86%E6%95%88%E5%BA%94%5D+1.%E7%B3%96%E4%BB%A3%E8%B0%A2%EF%BC%9A%E8%82%9D%E7%B3%96%E5%85%83%E2%86%91%E3%80%81%E8%82%8C%E7%B3%96%E5%8E%9F%E2%86%91%E3%80%81%E8%A1%80%E7%B3%96%E2%86%91+%E2%91%A0%E4%BF%83%E8%BF%9B%E7%B3%96%E5%85%83%E5%BC%82%E7%94%9F%EF%BC%8C%E2%91%A1%E4%BD%BF%E8%91%A1%E8%90%84%E7%B3%96%E5%88%86%E8%A7%A3%E5%87%8F%E6%85%A2+%E2%91%A2%E5%87%8F%E5%B0%91%E6%9C%BA%E4%BD%93%E5%AF%B9%E8%91%A1%E8%90%84%E7%B3%96%E7%9A%84%E5%88%A9%E7%94%A8+%E2%80%BB%E5%8A%A0%E9%87%8D%E3%80%81%E8%AF%B1%E5%8F%91%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85.jpg "2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成，负氮平衡 ※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢. 3.脂肪代谢：①促进分解，抑制合成. ②使脂肪重新分布－向心性肥胖.")
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脂肪重新分布，形成向心性肥胖
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4.水盐代谢：弱； (1)保钠排钾→高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少→骨质疏松 通过影响敏感组织中的核酸代谢实现对 各种代谢的影响。
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〔药理作用〕 超生理剂量时 1.抗炎作用： 利：炎症早期：减轻渗出、水肿、降低毛细血管通透性、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状
〔药理作用〕 超生理剂量时 1.抗炎作用： 抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性. 利：炎症早期：减轻渗出、水肿、降低毛细血管通透性、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状 后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症 ※弊：在减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍，可诱发和加重感染。 的防御功能及修复功能，可诱发和加重感染和降低其通透性。
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药理作用机制 基因效应 胞浆内GCS+GR 固醇类-受体复合物
细胞核 复合物+糖皮质激素反应成分(GRE)或负性GRE（-GRE） 基因转录 mRNA 或 ，相关蛋白质合成增加或减少
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抗炎作用环节 1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响
①诱导脂皮素1（lipocortin 1）合成，从而抑制PLA2，影响花生四烯酸的代谢,减少炎症介质PGE2 、PGI2和白三烯类合成与释放，产生抗炎作用 ②抑制NO合成酶和COX-2的表达，阻断炎症介质的产生
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2.对细胞因子的作用 ①抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、 IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8 ②抑制粘附分子表达 ③影响细胞因子及粘附分子生物效应的发挥 3.对炎性细胞凋亡的影响：诱导细胞凋亡
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2.免疫抑制和抗过敏作用 免疫抑制作用 1.诱导淋巴细胞DNA降解; 2.对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的生物合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成; 3.诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 4.抑制核转录因子NF-KB的活性. 抗过敏作用 减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质
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3.允许作用 对某些组织细胞虽无直接活性,但可给其他激素发挥作用创造有利条件称为允许作用。
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4.抗休克作用 ①抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤使 微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态
②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成 ③扩张痉挛收缩的血管，兴奋心脏，加强心肌收缩力 ④提高机体对细菌内毒素的耐受力
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5.其他作用 1.退热 严重的中毒性感染 抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性、稳定 溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 2.血液与造血系统
1.退热 严重的中毒性感染 抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性、稳定 溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 2.血液与造血系统 ①淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞 ②红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白 3.中枢神经系统 提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥 4.消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，大剂量可诱发或加重溃疡 5.骨骼 长期大量使用可致骨质脱钙、骨质疏松
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临床应用 1.小剂量替代疗法 2.严重感染或炎症 急、慢性肾上腺皮质功能减退症（含肾上腺危象） 脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后
A.严重急性感染 B.防止某些炎症后遗症 早期应用, 防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。
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3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病
A.自身免疫性疾病 多发性皮肌炎 首选 不单用，采用综合疗法，一般从小剂量开始 隔日疗法 B.过敏性疾病 主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗 C.器官移植排斥反应 与环胞霉素等免疫抑制剂合用
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4.抗休克治疗 感染中毒性休克 首选 过敏性休克 低血容量性休克 5.血液病 6.局部应用
急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等 6.局部应用 一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等
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使用方法 1.大剂量冲击疗法 2.一般剂量长期疗法 适用于危重疾病的抢救如严重感染及各种休克
氢化可的松静滴，首剂 mg，疗程2-3天 2.一般剂量长期疗法 适用于慢性疾病如结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘 泼尼松口服，10-30mg/d，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程6－12个月 维持量有两种给法: 1)每日晨给药法:早晨7-8时给予可的松或氢化可的松等短时作用的糖皮质激素 2)隔晨给药法:每隔一日早晨7-8时给予泼尼松或泼尼松龙中作用的糖皮质激素
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垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全 一般维持量，氢化可的松10-20mg/d 停药指征:
3.小剂量替代疗法 垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全 一般维持量，氢化可的松10-20mg/d 停药指征: ①维持量已减至正常基础需要量,经长期观察病情已稳定不再活动者 ②因治疗效果差,不宜再用糖皮质激素,应改药者 ③因严重副作用或并发症,难以继续用药者
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【不良反应】 1.长期大剂量应用引起的皮质激素超生理作用的异常反应 （1）类肾上腺皮质功能亢进综合征 （2）消化系统并发症
（3）诱发或加重感染 （4）心血管系统并发症 （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等 （6）精神失常
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“反跳现象”，长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。
2. 停药反应 (1)医源性肾上腺皮质功能不全 (2)反跳现象及停药症状 “反跳现象”，长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。 “停药症状”，出现原来没有的症状－肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。
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糖皮质激素不良反应 重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应 轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾
高血压 精神症状 糖皮质激素不良反应
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禁忌证 病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等。 病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量
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盐皮质激素 (Mineralocorticoids)
醛固酮 (aldosterone); 影响水盐代谢 受肾素-血管紧张素(Renine- Angiotensin)调节
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第二节 促皮质素及 皮质激素抑制药
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一、促皮质素(ACTH) 在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； 可控制自身释放
口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏
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二、皮质激素抑制药 米托坦(杀虫剂DDT类化合物) 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带. 应用：皮质癌的辅助治疗
选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带. 应用：皮质癌的辅助治疗 美替拉酮 抑制11β – 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松
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