第七章 多基因遗传与常见复杂疾病.

Presentation on theme: "第七章 多基因遗传与常见复杂疾病."— Presentation transcript:

1 第七章 多基因遗传与常见复杂疾病

2 多基因遗传与常见复杂疾病 ☆ 本章重点内容提示： 1、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点）
2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患 性、阈值、遗传度） 3、多基因遗传病发病风险的预测 4、复杂疾病的遗传学研究

3 人类的一些遗传性状或疾病不是由一对等位基因决定，其遗传基础是多对基因，它们对该遗传性状或疾病形成的作用是微小的，称为微效基因。多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性效应，这些基因称为加性基因。 多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式称为多基因遗传或多因子遗传，又称复杂疾病。

4 第一节 多基因遗传的特点 单基因性状特点 质量性状 在群体中不连续分布 多基因性状特点 数量性状 在群体中连续分布 近似正态分布

5 单 基 因 遗 传 特 点 单基因遗传性状在群体中的变异分布是不连续的。 如人群中PAH的活性

6 多基因遗传性状在群体中的变异分布是连续的。
多 基 因 遗 传 特 点 多基因遗传性状在群体中的变异分布是连续的。 如，身高、血压、智商

7 多 基 因 遗 传 特 点 假设两个独立的基因座A和B均影响收缩压。每个基因座有两个等位基因A和a，B和b，在群体中的频率相等p=q=0.5，若群体处于平衡，则： AA：Aa：aa=p2：2pq：q2=(1/4)：(1/2)：(1/4) 若以100mmHg为基础血压，A和B可使血压增加10mmHg，a和b不改变血压

8 AA Aa aa 1/ / /4 BB 1/4 Bb 1/2 bb 1/16 140mmHg 2/16 130mmHg 120mmHg 2/16 130mmHg 4/16 120mmHg 110mmHg 1/16 120mmHg 2/16 110mmHg 100mmHg

9 2个基因座决定收缩压性状分布

10 数量性状连续的单峰分布代表了几种独立表型总和
红细胞酸性磷酸酶的活性

11 多基因遗传特点： 两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代大部 分为中间型，具有一定的变异范围，是环境影响 的结果。
两个中间型子1代杂交后，子2代大部分为中间型，但其变异范围要比子1代广泛，也可出现极端变异的个体（纯合子）；除环境因素外，微效基因的分离组合也起作用。 3 在随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但大多数个体接近中间型，极端变异个体很少，多基因与环境因素都起作用。

12 多基因遗传病的易患性和阈值模式 易感性：由多基因遗传基础决定一个个体患某种 多基因遗传病的风险
易患性：在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患某种疾病的可能性，称为易患性

13 阈值：一个个体的易患性达到一定程度即可发病，这个限度称为阈值。阈值代表在一定条件下患病所必需的最低的易患基因的数量
多基因遗传病的阈值模式

14 遗传度（率）：易患性高低受遗传基础和环境因素双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传度（率）
哮喘病遗传度为80％ 精神分裂症为80％ 高血压遗传度为62％ 冠心病遗传度为65％ 糖尿病遗传度（幼年型）为75％ 糖尿病遗传度（老年型）为35％ 唇裂＋腭裂遗传度为76％

15 多基因病的遗传因素证据 1 特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家 族倾向），并与亲属级别成正比。 患者亲属发病率 > 群体发病率
1 特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家 族倾向），并与亲属级别成正比。 患者亲属发病率 > 群体发病率 患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险 随亲属级别降低，发病风险迅速降低

16 多基因病的遗传因素证据 唇裂±腭裂患者

17 多基因病的遗传因素证据 亲 属 受累亲属百分数 同群体相比亲属的发病率 一 级 4.1 ×40 同胞 级 0.7 ×8 姑和叔
亲 属 受累亲属百分数 同群体相比亲属的发病率 一 级 ×40 同胞 级 ×8 姑和叔 级 ×3 堂、表兄妹

18 多基因病的遗传因素证据 2 双生子研究 对某种多基因病，单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子

19 多基因病的遗传因素证据 一 致 性 性 状 单卵双生子 异卵双生子 唇裂±腭裂 40% 4% 幽门狭窄 22% 2%
一 致 性 性 状 单卵双生子 异卵双生子 唇裂±腭裂 % % 幽门狭窄 % % 精神分裂症 % % 胰岛素依赖性糖尿病 % %

20 多 基 因 病 遗 传 特 点 1 发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，
不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于 1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR 2 患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，有相同的 发病风险。这与AR病不同，AR病患者双亲和子女一般不发病 而是肯定携带者，患者同胞的发病风险为1/4

21 多 基 因 病 遗 传 特 点 3 随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体
发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。这与AD病中亲属级 别每降低一级，发病风险降低1/2的情况也是不同 4 近亲婚配时，子女的发病风险增高，但不如AR病显著 5 发病率有种族差异

22 一级亲属 二级亲属 三级亲属

23 随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。

24 多基因病发病风险估计 1 发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同 与遗传度密切相关 f =√P f =√0.0017 ＝ 4%
当多基因病的群体发病率为0.1%~1%，遗传率为70%~80%时，用Edward公式估计患者一级亲属发病风险 f =√P 例如：唇裂±腭裂的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率为 f =√ ＝ 4%

25 多基因病发病风险估计 2 一个家庭中患病人数越多，发病风险越高 3 患病严重程度越重，发病风险越高
4 随着群体发病率降低，患病亲属发病风险增高 群体发病率低，提示疾病阈值高

26 多基因病发病风险估计 5 群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后 代发病风险相对高。 一般人群的遗传易患性

27 多基因病发病风险估计 女性先证者的一级亲属

28 常 见 多 基 因 病 ☆ 糖尿病 p426 ☆ 高血压 ☆ 精神分裂症 ☆ 先天性心脏病 ☆ 冠状动脉疾病 ☆ Alzheimer’s病

29 复杂疾病的遗传学研究 研究方法 双生子法 领养研究 相关分析（利用候选基因） 连锁分析

30 多基因病研究的趋向 ——定位克隆 定 位 Lod Score 受累同胞对 受累亲属对 连锁分析 统计学分析 单体型相对风险 遗传连锁不平衡
关联分析 定 位 染色体畸变

31 多基因病研究的趋向 全基因组扫描

32 多基因病研究的趋向 ——定位克隆 已知基因 突变筛查 定 位 物理图 未知基因 筛查文库

33 多基因病研究的趋向 研究孟德尔遗传病的致病基因，在多基因病群体中应用SNP进行关联分析 例如：原发性高血压
Ⅱ型假性低醛固酮血症——高血压、高血钾（AR） WNK4为致病基因 首先进行WNK4基因的全长测序，寻找SNP，然后在原发性高血压人群中进行SNP关联分析，若有关联，提示该基因为高血压的相关基因

34 多基因遗传与常见复杂疾病 复习内容提示 1、多基因遗传的特点（数量/质量性状，遗传特点） 2、多基因遗传病的易患性和阈值模式（易感性、易患
性、阈值、遗传度的概念） 3、多基因遗传病发病风险的预测 4、复杂疾病的遗传学研究