OAB发病机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用

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1 OAB发病机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用
SNT-2012-SS 批准日期 2012年7月

2 内容 OAB的定义和流行病学 OAB的发生与M受体 舍尼亭®有效 治疗OAB， 指南一致推荐

3 尿动力学检查发现，患者膀胱充盈过程中可见不自主逼尿肌收缩
OAB的发现 & 最初的用词混淆 40年前 尿动力学检查发现，患者膀胱充盈过程中可见不自主逼尿肌收缩 unstable bladder detrusor hyperreflexia 斯堪的纳维亚国家 丹麦、 挪威、 瑞典、 冰岛等 英语国家 美国、英国、加拿大、新西兰等 用词混淆 Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.

4 ICS最初的规范用词 约1980年 提出 unstable bladder detrusor hyperreflexia 无明显病因的
不自主逼尿肌收缩 有神经系统病因的 不自主逼尿肌收缩 统称：overactive detrusor Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.

5 ICS于1999年提出OAB 1999年 提出 overactive bladder (OAB) detrusor overactivity
症状综合征，无明确诊断 尿动力学检查发现典型的不自主逼尿肌收缩 Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.

6 Urgency is the pivotal symptom of OAB.
ICS于2002年更新OAB定义 2002年 更新：那些只有尿频或夜尿的患者不计入OAB Urgency is the pivotal symptom of OAB. Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2): Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.

7 中华医学会泌尿外科学分会的OAB定义 膀胱过度活动症（OAB）是一种以尿急为特征的症候群 常伴有尿频和夜尿症状 可伴或不伴有急迫性尿失禁
尿动力学可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道-膀胱功能障碍 无明确病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状 中国膀胱过度活动症诊疗指南2011年版

8 尿急是OAB的必要症状 OAB dry OAB OAB wet
Approx 50% urgency have coexisting urgent incontinence; almost urgency have daytime or nighttime frequency. OAB wet Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.

9 女性OAB与SUI的关系 女性尿失禁可以为急迫性尿失禁(UUI)，压力型尿失禁(SUI)，或者混合型尿失禁(MUI)。此外尚有一部分“干性”尿失禁。 Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.

10 OAB是症状诊断 与尿动力学结果不完全一致
尿动力学诊断 ：detrusor overactivity Abrams P. Urology. 2003;62(5 Suppl 2):28-37.

11 NOBLE研究：美国OAB患病率高达16.5% 16.9% 16% * 使用1999年OAB定义
Stewart WF et al. World J Urol. 2003;20(6):

12 EPIC研究：欧洲OAB患病率高达11.8% 总体OAB患病率为11.8% （使用2002年OAB定义）
Irwin DE et al. Eur Urol. 2006;50(6):

13 中国OAB患病率 40岁以上人群OAB的患病率11.3%
总体患病率 6.0％ 18-40 岁 1.1％ 18-40 岁男性 18-40 岁女性 1％ 41岁及以上 11.3％ 10.9％ 男性 11.8％ 女性 对个体调查对象的一般排尿情况(人口学资料及疾病相关因素)进行《排尿情况调查问卷》问卷调查,初步筛查出存在下尿路症状的患者（出现尿频、尿急、漏尿，排尿费力，下腹部及会阴部不适感等排尿症状），然后再对初筛出的患者进行《KING’健康问卷》调查，以评估OAB的患病率及对生活质量的影响。 WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011

14 中国OAB患者各症状患病率 WANG YL, XU Kexin， et al，Neurourology & Urodynamics 2011

15 中国OAB患者的危险因素 Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):

16 OAB严重影响患者生活质量 Wang Y et al. Neurourol Urodyn. 2011;30(8):

17 OAB可引发多种相关疾病 发病率（%） Darkow T et al. Pharmacotherapy. 2005;25:511-9.

18 欧洲OAB患者的治疗现状 来自欧洲多个国家的调查：调查期间仅16.2%的OAB患者正在治疗，从未就诊或就诊但从未治疗的患者高达72.0%
Milsom I et al, BJU International 2001;87, 760-6

19 中国OAB患者的治疗情况 王建业. 过亿人OAB八成半人不就医[N]. 健康报, 2010, ( ).

20 小 结 尿急症是OAB的核心症状 OAB在中国的患病率高，对患者的生活质量影响 明显 OAB可以引发多种疾病 OAB的治疗率有待提高

21 内容 OAB的定义和流行病学 OAB的发生与M受体 舍尼亭®有效 治疗OAB， 指南一致推荐

22 膀胱中有三个部位存在M受体 突触前接头 *Groi S，BJU Int，2009，104：398—405．
**Daniel Giglio.Pharmacology 2009;83:259–269 ***Mansfield K.J Pharmacol Exp Ther，2009，328：893—899．

23 膀胱的主要生理功能 排尿期 储尿期 膀胱逼尿肌收缩 膀胱逼尿肌舒张 副交感神经 交感神经 M3受体 M2受体 β3受体 受体
钙内流，激活Rho激酶 cAMP 受体

24 膀胱过度活动症的发病机制 Campbell-Walsh Urology, 9th ed. Chapter 61 – Overactive Bladder

25 发病机制尚不完全明了，尿路上皮、传入神经、大脑皮层起重要作用。
Yoshida等通过分析离体人类膀胱平滑肌，发现在膀胱充盈期，尿路上皮或上皮下有基础的乙酰胆碱释放。* 乙酰胆碱的另一主要来源是副交感神经末梢。 异常增多的乙酰胆碱 作用于承载M受体的某种粘膜层细胞 细胞释放ATP ATP通过传人纤维使其产生神经冲动 冲动经过反射弧的传导引起逼尿肌收缩 出现OAB的相关症状 *Ycshida M.Urology，2006，67： ．

26 M2受体的作用 M2 M3 Tyagi P.Can Urol Assoc J Oct;5(5 Suppl 2):S128-30

27 人类膀胱尿路上皮的非神经性胆碱能系统 ChAT（乙酰胆碱转移酶，合成乙酰胆碱）的免疫组化染色显示：非神经性胆碱能系统广泛表达于人体的多种组织和细胞，包括膀胱尿路上皮及尿路上皮下层 非神经诱发的乙酰胆碱释放与年龄成正相关 年龄（岁） Ach释放，pmol/g组织 Ach释放最大值（%） A. 膀胱组织在静息张力为0时，非神经诱发的Ach释放随年龄升高而增加 B. 膀胱组织在静息张力为40mN时，牵张诱导的非神经性Ach释放增量随年龄升高而增加* * 设静息张力=0的释放为100% Yoshida M et al. Urology. 2006;67(2):

28 通过ATP、嘌呤受体、c纤维形成异常信号
舍尼亭®是膀胱组织高选择性M受体阻滞剂，在储尿期均衡阻断膀胱M2、M3受体与乙酰胆碱的结合，解除尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状。 舍尼亭®阻断作用 M2受体 M3受体 X X X X 通过ATP、嘌呤受体、c纤维形成异常信号 通过抑制B3受体 促进膀胱逼尿肌收缩 尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状

29 舍尼亭®均衡阻断M2、M3受体， 全面抑致膀胱收缩
Malhotra B et al. Curr Med Chem. 2009;16(33):

30 小 结 OAB发病机制复杂 M2受体在逼尿肌过度活动中的作用（尤其在病理状 态下）受到越来越多的重视
C纤维和病理状态下的OAB发生相关，M2受体可以作 用于C纤维 M2受体可能在膀胱传入的局部胆碱能调节上发挥重 要作用 舍尼亭，均衡阻断M2、M3受体

31 内容 OAB的定义和流行病学 OAB的发生与M受体 舍尼亭®有效 治疗OAB， 指南一致推荐

32 STAT (The Speed of onset of Therapeutic Assessment Trial)研究（疗效启动速度评估试验）
12周多中心、前瞻性开放标签研究，共纳入1138名患者（其中735人之前未治疗过，403人曾接受过OAB的治疗） 接受托特罗定4mg/d治疗，并在1、4、12周观察疗效 疗效评估标准尿急、尿频、尿失禁自基线改善百分比 Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: Journal written in English. CAN 137: AN 2002: CAPLUS

33 托特罗定治疗一周，可快速改善OAB症状 STAT 研究：疗效启动速度评估试验
托特罗定4mg qd治疗第1周时，患者尿急、尿频、尿失禁情况获得改善；4周以后，该症状可获得最大程度改善；继续服药，则平稳改善 * * * * * * * * * * * * * Vs 基线 P＜0.01 * * * * * * Siami, Paul; Seidman, Larry S.; Lama, Daniel. Welborn Clinic, Evansville, IN, USA. Clinical Therapeutics (2002), 24(4), Publisher: Excerpta Medica, Inc., CODEN: CLTHDG ISSN: Journal written in English. CAN 137: AN 2002: CAPLUS

34 IMPACT研究设计及患者入组 本研究在美国82个基础保健中心及16个妇产科科室进行。 患者接受托特罗定缓释片（4mg，qd）治疗12周。
入选患者：896名 本研究在美国82个基础保健中心及16个妇产科科室进行。 患者接受托特罗定缓释片（4mg，qd）治疗12周。 主要终点：最不适症状患者治疗12周与基线相比的改善率，如尿频、夜尿、急迫性尿失禁、尿急。 次要终点：所有患者治疗12周与基线相比各症状的改善率 治疗患者：892名 ITT患者：863名 脱落患者：134名 IMPACT研究，即托特罗定缓释片治疗膀胱过度活动的疗效分析。本研究在美国82个基础保健中心及16个妇产科科室进行。共892名患者接受托特罗定缓释片（4mg，qd）治疗12周。 主要终点是最不适症状12周与基线相比的改善率，如日尿频率、夜尿、急迫性尿失禁、尿急。 按成治疗患者：758名 V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745–751

35 托特罗定缓释片显著改善OAB各种症状 IMPACT 研究 * * * * * * * *
主要终点：治疗12周时，有最不适症状报告患者的各症状相比基线显著改善 次要终点：治疗12周时，所有患者的各症状相比基线均显著改善。 * * * * IMPACT研究，即托特罗定缓释片治疗膀胱过度活动的疗效分析。本研究在美国82个基础保健中心及16个妇产科科室进行。共892名患者接受托特罗定缓释片（4mg，qd）治疗12周。 主要终点是最不适症状12周与基线相比的改善率，如日尿频率、夜尿频率、急迫性尿失禁、尿急。 结果显示，托特罗定®缓释片能显著改善OAB各种症状，与基线相比有显著的统计学差异。 P＜ vs 基线 *UUI:急迫性尿失禁 * * * * n-=892, （美国82个基础保健中心及16个妇科） V. ELINOFF, et al. Int J Clin Pract, June 2006, 60, 6, 745–751

36 IMPACT研究结论 接受OAB治疗12周后，所有OAB患者，包括有最不适症状报告的OAB患者，无论尿频、夜尿、急迫性尿失禁（UUI）、尿急等症状，与基线比较均有显著改善（P＜0.0001）。

37 托特罗定不增加AUR风险，与安慰剂相当 Abrams P et al. Neurourol Urodyn. 2005;24:495-6.
Kaplan SA et al. JAMA. 2006;296(19): Abrams P et al. J Urol. 2006;175(3 Pt 1):

38 STAR研究再分析 A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:

39 “STAR研究再分析”的背景 因STAR研究中，允许患者对4周时的疗效进行评估，并据此提出增加剂量的要求；但托特罗定组增加的是安慰剂，而索利那新组增加活性药物，造成两组实际用药剂量不等，直接比较缺乏公平性。 未对治疗4周时的疗效进行分析 未比较索利那新组未增加剂量部分患者（即5㎎/d)与托特罗定(4㎎/d)的疗效 A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:

40 STAR研究再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析 4周时，尿急、尿频、夜尿及UUI无统计学差异
治疗第4周，索利那新组增加剂量前，除尿失禁及尿垫使用量外，其他疗效指标无统计学差异 P=0.0181 P=0.0089 A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:

41 STAR研究再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析 12周时，索利那新5mg/d与托特罗定4mg/d疗效无统计学差异
A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:

42 托特罗定和索利那新等效剂量下（各1片），托特罗定组发生口干、便秘的趋势更低（12周时的结果）
STAR研究再分析 托特罗定和索利那新等效剂量下（各1片），托特罗定组发生口干、便秘的趋势更低（12周时的结果） STAR研究再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析 占患者比例% A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:

43 “STAR再分析”小结： 常规剂量下，即索利那新(5㎎/d)疗效未超越托特罗定(4㎎/d)疗效。
托特罗定组，总体口干发生率和便秘发生率更低。 A Subanalysis of STAR. European urology .2007;52:

44 中国研究：托特罗定治疗OAB 与索利那新疗效相当
吴士良等. 中国泌尿外科杂志. 2009;30(9):630-4.

45 中国2011版OAB诊疗指南 推荐托特罗定为一线药物
中国膀胱过度活动症诊疗指南2011年版

46 欧洲2011年版尿失禁诊疗指南 推荐托特罗定为最首选治疗药物
EAU Guidelines on Urinary Incontinence 2011.

47 日本2008版OAB临床指南 推荐托特罗定作为A类治疗药物

48 总结 OAB是一种以尿急为特征的症候群，严重影响患者生活质量，并可引发多种疾病
膀胱受到交感、副交感神经支配，M2和M3受体对于膀胱收缩和舒张功能具有重要作用。 舍尼亭®均衡抑制M2、M3受体，有效治疗OAB,循证证据充分，不增加AUR风险。 国内外指南一致推荐托特罗定（舍尼亭® ）为OAB一线用药

49 Many Thanks！

50 舍尼亭安全性信息 CNRX/SNT/0009/ 批准日期 2013年4月

51 1 产品信息 通用名称：酒石酸托特罗定缓释片 本品活性成份为酒石酸托特罗定 【适应症】
本品适用于因膀胱过度活动引起的尿频、尿急和/ 或急迫性尿失禁症状的治疗。 【规格】 4mg 【用法用量】 口服，推荐剂量为一次一片（4mg），一日一次。 【不良反应】 本品的副作用一般可以耐受，停药后即可消失。本品具有轻、中度抗胆碱能作用，可能会产生口干、消化不良和泪液减少。

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53 1．尿潴留、胃潴留、未经控制的窄角型青光眼。 2．已证实对本品任何成分有过敏反应。 3．重症肌无力、严重的溃疡性结肠炎、中毒性巨结肠。
【禁忌】 下述状况禁用： 1．尿潴留、胃潴留、未经控制的窄角型青光眼。 2．已证实对本品任何成分有过敏反应。 3．重症肌无力、严重的溃疡性结肠炎、中毒性巨结肠。 【注意事项】 1．本品为缓释片，需吞服，勿嚼碎；如需减少剂量，也可沿片面中心线完全分开，取半片服用。 2．服用本品可能引起视力模糊，用药期间驾驶车辆、开动机器和进行危险作业者应当注意。 3．肝功能明显低下的患者，遵医嘱服用。 4．肾脏功能低下的患者，自主性神经疾病患者、裂孔疝患者慎用本品。 5．由于尿潴留的风险，本品慎用于膀胱出口梗阻的病人；由于胃潴留的风险，也慎用于患胃肠道梗阻性疾病，如幽门狭窄的患者。 参考处方信息或完整处方信息备索

54 2、声明信息 为了帮助我们监测GSK药品的安全性，如您发现在使用GSK药品过程中发生任何不良事件或可疑的用药过量，请与我们联系。（请拨打： 或 ） 本科学信息摘要并非药品广告，仅供医疗保健专业人士学习参考