下呼吸道感染的抗菌药物选择.

Presentation on theme: "下呼吸道感染的抗菌药物选择."— Presentation transcript:

1 下呼吸道感染的抗菌药物选择

2 社区获得性肺炎 Community Acquire Pneumonia CAP

3 社区获得性肺炎(CAP)的定义： 社区获得性肺炎是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。

4 CAP的临床诊断依据： 1. 新近出现的咳嗽，咳痰，或原有呼吸道疾病加重,并出现脓性痰；伴或不伴胸痛 2. 发热
1. 新近出现的咳嗽，咳痰，或原有呼吸道疾病加重,并出现脓性痰；伴或不伴胸痛 2. 发热 3. 肺实变体征和(或)湿性罗音 4. WBC>10109/L或<4109/L，伴或不伴核左移 5. 胸部X线检查显示片状，斑片状浸润阴影或间质性 改变，伴或不伴胸腔积液 以上1-4项中任何一款加第5项，并除外肺结核，肺部肿 瘤，非感染性肺间质性疾病，肺水肿，肺不涨，肺栓塞，肺 嗜酸性粒细胞润浸症，肺血管炎等，可建立临床诊断。

5 CAP病情严重程度的评价 1. 年龄>65岁。 2. 存在基础疾病或相关因素：
具备下列情形之一，尤其是两种情形并存时，若条件允许建议住院治疗: 1. 年龄>65岁。 2. 存在基础疾病或相关因素： 1) 慢性阻塞性肺疾病；2) 糖尿病；3) 慢性心、肾功能不全；4) 吸入或易致吸入因素；5) 近1年内因CAP住院史；6) 精神状态改变；7) 脾切除术后状态；8) 慢性酗酒或营养不良;9)药隐（吸毒）。

6 3.体征异常 1) 呼吸频率>30次/min 2) 脉搏120次/min
3) 血压<90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) 4) 体温 40C或<35C 5) 意识障碍 6) 存在肺外感染病灶如败血症、脑膜炎

7 4. 实验室和影像学异常 1) WBC>20109/L，或<4109/L，或中性粒细胞计数 <1109/L
2) 呼吸空气时PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，或 PaCO2>50mmHg 3) 血肌酐(Scr)>106 mol/L或血尿素氮(BUN)>7.1mmol/L 4) Hb<90 g/L或红细胞压积(HCT)<30% 5) 血浆白蛋白<2.5 g/L 6) 败血症或弥漫性血管内凝血(DIC)的证据，如血培养 阳性、代谢性酸中毒、凝血酶原时间(PT)和部分凝血 活酶时间(PTT)延长、血小板减少 7) X线胸片病变累及一个肺叶以上、出现空洞、病灶迅 速扩散或出现胸腔积液

8 重症肺炎的表现： 1. 意识障碍 2. 呼吸频率>30次/min
1. 意识障碍 2. 呼吸频率>30次/min 3. PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行机械通 气治疗 4. 血压<90/60 mm Hg 5. 胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩 大50% 6. 少尿：尿量<20 ml/h，或<80 ml/4h，或急性肾功 能衰竭需要透析治疗

9 一、重症肺炎的新界定和病源菌多重耐药的危险因素
ATS关于重症肺炎的界定( 1993) SCAP 1.呼吸频率 30次/min 2.呼吸衰竭， 需要MV PaO2 / FIO 2  250 3.入院48h 内病变扩大50% 4.休克：BP<90/60mmHg, 需要血管加压素>4h 5.少尿,<80ml/4h或需要透析

10 ATS关于重症肺炎的新界定(2001) SCAP 次要标准 主要标准 1.呼吸频率 30次/min 1.需要机械通气
2.PaO2 / FIO 2 ≤ 250 3.病变累及双肺或多肺叶 4.收缩压< 90mmHg 5.舒张压<60mmHg 主要标准 1.需要机械通气 2.入院48h病变扩大50% 3.少尿，<80ml/4h或非慢性肾衰患者血清肌酐>2mg/dl 诊断： 符合2条次要标准或1条主要标准

11 入住ICU的指征 主要标准 次要标准 需要机械通气 呼吸频率30次/分 在48小时内肺浸润增多>50%
PaO2/FIO2<250 双肺或多叶肺炎 收缩压90mmHg 舒张压<60mmHg 主要标准 需要机械通气 在48小时内肺浸润增多>50% 败血性休克 急性肾衰。(或4小时尿量<80ml，血Cr>2mg/dl)

12 CAP感染的细菌主要是： 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡地莫拉氏球菌、支原体、衣原体和其他病原菌

13 社区获得性感染常见病原菌 社区呼吸道感染(CARTI)常见致病菌1 卡他10% 流感25% 其他 肺链40%
1. Russell W. Steel. Infections in Medicine. Vol. 14(suppl.) PP 2. Clyde Thornsberry Infections in Medicine Vo1. 14(suppl.) pp 3. Zhanel GG et al Journal of Antimicrbial and Chemotherapy, 2000 May;45(5):

14 社区获得性肺炎（CAP）的病因学

15 肺炎链球菌是不明原因CAP的首要致病菌? 流感嗜血杆菌 其他15% 卡它莫拉菌3% 肺炎链球菌40% 病毒 支原体 18％
Am J Med 1999;106:385

16 1992～2001年青霉素、 红霉素耐药的肺炎链球菌的发展趋势: Alexander 监测
国家 青霉素 I+R 红霉素 r 法国 %R 92 (n=169) %R 01 (n=165) 35.8 * 56.4 * 德国 %R 92 (n=104) 0 1 %R 01 (n=147) 意大利 %R 92 (n=70) %R 01 (n=103) * 英国 %R 92 (n=166) %R 01 (n=87) 20.7 * * 美国 %R 92 (n=125) %R 01 (n=87) 20.7 * * 42th ICAAC, 2002, 9.27, San Diego

17 中国PNSP的发生率 作者 地区 98年 (株数) 2000年, I R 2001年, I R 王辉 北京, 上海, 广州 14.3％ (244 ) 13.1%, 2.3% (214) 6.5%, 11.8% (93) 成 都、 沈阳 12.1%, 1.7% (471) 张秀珍 4 地区 11%, 8.4% (155) 汪复 上海 11% (300) 26.9%,1.6% (186) 杨永弘 北京 9％ (190) 12.7%, 1.9% (103) 40.4%, 1.9% (104) (儿童中) 上海 34.7%, 1.0% (100 49%, 6% (130) 广州 54.4%, 5.3% (57) 40%, 10% (100)

18 肺链的敏感性

19 CAP特殊病原感染的危险因素 铜绿假单胞菌 1.结构性肺病（支扩） 2.激素治疗(强的松>10mg/d）
PRSP（PDRP） 1.>65岁 2.最近3月内接受β－lact治疗 3.免疫抑制（包括激素治疗） 4.多种疾病并存 5.日夜护理中心完善 肠道GNB 护理之家居住 基础心肺疾病 多种疾病并存 最近抗生素治疗 铜绿假单胞菌 1.结构性肺病（支扩） 2.激素治疗(强的松>10mg/d） 3.近一月广谱抗生素治疗>7d 4.营养不良

20 成人CAP患者分类 CAP 1 青壮年 无基础疾病 CAP 2 老年人 有/无基础疾病 CAP 3 需住院(不需ICU)治疗 CAP 4
重症患者

21 CAP1的初始经验性抗菌治疗 常见病原体 肺炎链球菌 肺炎支原体 肺炎衣原体 抗菌药物选择 流感嗜血杆菌等 大环内酯类 青霉素 复方磺胺
多西环素 一代头孢 新喹诺酮类 （如左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等）

22 CAP2的初始经验性抗菌治疗 常见病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 需氧革兰阴性杆菌 抗菌药物选择 二代头孢 金黄色葡萄球菌
卡他莫拉菌等 抗菌药物选择 二代头孢 -内酰胺类/抑制剂 或联合 大环内酯类 新喹诺酮类

23 CAP3的初始经验性抗菌治疗 抗菌药物选择 二代头孢单用，或联合 常见病原体 大环内酯类 肺炎链球菌 头孢噻肟或头孢曲松单 流感嗜血杆菌
用，或联合大环内酯类 新喹诺酮类或新大环内 酯类 青霉素或一代头孢联合 喹诺酮类或氨基糖甙类 常见病原体 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 复合菌(包括厌氧菌) 需氧革兰阴性杆菌 金黄色葡萄球菌 肺炎衣原体 呼吸道病毒等

24 CAP4的初始经验性抗菌治疗 常见病原体 抗菌药物选择 肺炎链球菌 头孢噻肟或头孢曲松联 需氧革兰阴性杆菌 合大环内酯类
嗜肺军团菌 肺炎支原体 呼吸道病毒 流感嗜血杆菌等 抗菌药物选择 头孢噻肟或头孢曲松联 合大环内酯类 具有抗假单胞菌活性的 广谱青霉素/酶抑制剂或 头孢菌素类，或二者 之一联合大环内酯类 碳青霉烯类 新喹诺酮联合氨基糖甙 类(青霉素过敏)

25 IDSA(Infectious Diseases Society of America) 2003年指南

26 门诊治疗 1.无合并症 最近未用AB：大环内酯类；多西环素
最近用过AB：呼吸氟喹诺酮(Moxifloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, or gemifloxacin ); 新大环内酯＋高剂量阿莫西林/阿莫西林－克拉维酸 2.有合并症（COPD、糖尿病、肾衰、心衰、肿瘤） 最近未用AB：新大环内酯，呼吸氟喹诺酮 最近用过AB：呼吸氟喹诺酮，新大环内酯＋-内酰胺 3.疑有吸入：阿莫西林-克拉维酸，克林霉素 4.流感伴细菌性二重感染： -内酰胺类(高剂量阿莫西林或联合克拉维酸、头孢泊肟、头孢丙稀、头孢呋辛)或呼吸氟喹诺酮

27 住院治疗 普通内科病房 最近未用AB：呼吸氟喹诺酮，新大环内酯＋ -内酰胺 最近用过AB：新大环内酯类＋ -内酰胺， 呼吸氟喹诺酮

28 ICU 1.不考虑PA： -内酰胺＋新大环/呼吸喹诺酮 不考虑PA，但对-内酰胺过敏： 呼吸氟喹诺酮±克林霉素 2.考虑PA：
①抗假单胞AB（Pip,Pip/TAZ,IMP,MEP,CFP）+CIP ②抗假单胞AB＋AG＋呼吸氟喹诺酮/大环内酯 3.考虑PA，但对-内酰胺过敏： ①氨曲南＋LEV ②氨曲南＋莫西沙星/加替沙星±AG

29 护理之家 在护理家治疗：呼吸氟喹诺酮，阿莫西林/ 克拉维酸＋新大环 住院：同内科病房或ICU方案 (CID.2003;37:1045)

30 治疗 （2004开始美国ATS强调CAP在就诊4小时内必须开始应用抗生素治疗） 发病8小时内开始治疗减少30天内的死亡率
根据指南合理使用抗生素 足疗程使用抗生素 阿奇霉素7~10天、抗肺炎链球菌的氟喹诺酮类7天； 肺炎链球菌感染治疗7~10天，肺炎支原体/肺炎衣原体治疗10~14天； 长期使用激素者疗程要大于14天。 （2004开始美国ATS强调CAP在就诊4小时内必须开始应用抗生素治疗）

31 疗效评价 发病24~72小时，疾病是否稳定。 发病第三天，有无临床好转。 异常指标恢复时间。

32 临床病程 高龄、基础病、酗酒、多叶肺炎在3天内恶化。 健康人发热可持续2~4天，WBC升高可持续达4天。
20~40%的患者在第七天仍闻及罗音。 50岁以下健康人感染肺炎链球菌时，仅有60%的患者在4周时X线表现可吸收。肺炎支原体吸收快，军团菌更慢。 治疗初期，即使临床好转，X线也可有进展，在72小时内不要更换抗生素。重症肺炎，如X线进展则预后差，死亡率高。

33 口服抗生素 在临床病情稳定时，可更改为口服抗生素。 序贯治疗 降级治疗 选择标准 -内酰胺类大环内酯类 静脉治疗和口服治疗血药浓度相似
多西环素、多数氟喹诺酮类 降级治疗 静脉治疗改口服治疗后血药浓度降低 -内酰胺类大环内酯类 选择标准 类型一致，副作用小，一天用药1~2次。 避免药物间的相互作用。

34 初始治疗无效的处理 在初始治疗3天患者的病情无改善或恶化，如果与宿主基础条件有关应继续用药；如果7天内还无反应或病情在24小时内恶化应考虑以下4种原因： 抗菌药物选择不当 非通常细菌感染 肺外并发症 非感染性疾病

35 医院获得性肺炎 Hospital Acquire Pneumonia (HAP)

36 医院获得性肺炎定义 患者住院48小时或以上出现肺的浸润，符合细菌性肺炎的表现, 并排除非感染性原因如肺栓塞、心力衰竭、肺水肿、肺癌等。
HAP定义 患者住院48小时或以上出现肺的浸润，符合细菌性肺炎的表现, 并排除非感染性原因如肺栓塞、心力衰竭、肺水肿、肺癌等。 发热、白细胞增高，伴有或不伴有核左移—并不是诊断所必需 临床诊断各项指标均无特异性 依临床标准诊断HAP的符合率约2/3左右 Cunha BA.. Med Clin Nort Am, 2001

37 美国NP(HAP)概况 2%住院患者并发NP，67.2万/1997年 机械通气者20%发生NP 粗死亡率40~70%，归因死亡率33~50%
致病性强的病原体感染70%患者死亡 使住院时间延长7.9天，年费用增加20.5亿美元 导致威胁生命的感染，如院内菌血症 Hospital statistics, 1999; Am Respir Crit Care Med, 1996, 153: Infect Dis Clin Pract, 1998, 7:211

38 HAP和严重全身性感染的高病死率 HAP和严重全身性感染是加强医疗病房(ICU)中两种最常见、最严重的疾病 HAP和严重全身性感染病死率很高
van der Poll (2001)指出，“尽管危重病医学取得了长足进步，而且我们也拥有多种抗生素，但全身性感染的病死率仍居高不下”5。 在另一篇文章中，Bernard等人(2001)总结了1990年至2000年间发表的4篇文献的结果发现，尽管危重病医学取得了很多进步，但严重全身性感染的病死率仍介于 30%至 50%之间6。 Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;27: Ibrahim EH et al. Chest 2000;118: Van der Poll T. Lancet Infectious Diseases 2001;1: Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344: Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:

39 HAP的病原学

40 发病时间 医院获得性肺炎发病时间的早晚，对可能的致病菌有一定影响:
早发性HAP 指入院后<5d发生肺炎，致病菌可能部分与社区获得性肺炎相仿; 迟发性HAP 指入院后>5d发生肺炎，致病菌以各种革兰阴性杆菌多见，且耐药菌感染机会增多。 接受机械通气治疗7d以内发生呼吸机相关肺炎为“早发VAP”;7d以上发病者作为“迟发VAP” 。

41 医院内肺炎病原 早期 中期 晚期 入院天数 1 3 5 10 15 20 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 MRSA 肠杆菌
肺克，大肠杆菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌 入院天数 嗜麦芽窄食单胞菌 医院内肺炎病原

42 中国NPRS (Nosocomial Pathogen Resistance Surveillance医院内病原菌耐药性监测)系统
1994～2001年共有32家教学医院进行64次监测。 年份 城市数 医院数 1994 3 4 1995 7 8 1996 5 9 1998 6 15 1999 13 2000 2001 14 在1994～2001年间，我国共有32家教学医院进行64次监测。 1994年，有3个城市的4家医院 1995年 有7个城市的8家医院 1996年 5个城市 9家医院 1998年 6个城市 15家医院 1999年 7个城市 13家医院 2000年 7个城市 13家医院 2001年 7个城市 14家医院 解放军总医院, 北京医院, 北京大学人民医院, 北京大学医学学院附属第一医院, 北京大学第三医院，北京积水潭医院, 中国医学科学院北京协和医院, 上海复旦大学附属华山医院, 上海第二医科大学附属瑞金医院, 上海第一人民医院, 上海复旦大学中山医院, 上海第一肺科医院, 浙江大学附属第一医院, 浙江大学附属第二医院, 浙江第一人民医院, 浙江省人民医院, 浙江医院，广州第一人民医院, 广州中山大学附属第一医院, 广州中山大学附属第三医院, 广东省人民医院, 广州呼吸病研究所, 重庆急救中心, 重庆医院, 大连医科大学附属第二医院, 青岛医学院附属医院, 南京鼓楼医院, 南京军区总医院, 武汉同济医院, 武汉协和医院, 中南大学附属第三医院, 河南医科大学附属第一医院。选择相关医院参加了此次大规模监测。

43 G- 致病菌标本来源分布 1994～2001年共监测10,279株菌 其他12% 各种脓液3% 胆汁4% 血液5% 伤口6% 呼吸道58%
泌尿道12% 伤口6% 血液5% 胆汁4% 各种脓液3% 其他12% 在7年内，共监测了10279株革兰氏阴性菌，发现这些菌株主要来源于呼吸系统，占58％，其次是泌尿系统，占12％，伤口感染占6％，血液系统占5％，等等。

44 7年间最常见的革兰氏阴性菌（株数） 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 克雷伯菌属 不动杆菌属 肠杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 变形杆菌属 沙雷菌属
其它假单胞菌属 枸橼酸杆菌属 对临床常见致病菌从1994年到2001年的7年统计中，医院由94年的4家发展到01年的14家，94年监测的总菌株数为554株，到2001年监测的总菌株增加到1949株。其中发现，铜绿假单胞菌各年累计检出率最高，共2088株，其次是大肠埃希菌，1869株；第三是肺炎克雷伯，第四是不动杆菌，第五是肠杆菌属，1116株。其他相对少一些。 时间：1994年～2001年 医院：4～14家 菌株：554～1949株

45 呼吸道常见G-致病菌 而在呼吸系统最常见的前3位的致病菌是： 铜绿假单胞菌，占25％；肺炎克雷伯菌，占18％；鲍曼不动杆菌，占11％。

46 广州地区常见病原菌分离比率 大肠杆菌 928（18.4%） 不动杆菌 304（6.0%）
大肠杆菌 928（18.4%） 不动杆菌 304（6.0%） 绿脓杆菌 729（14.4%） 嗜麦芽 （2.6%） 克雷伯菌 614（12.2%） 其他肠 （3.6%） 金葡 （11.3%） 肠球菌 （10.0%） 凝固阴葡 422 （8.4%） 肠杆菌属 421 （8.4%）

47 大肠埃希菌及肺炎克雷伯病菌产ESBL酶情况

48 对产ESBL和头孢菌素酶的肠杆菌科致病菌 高度稳定的抗菌素敏感率研究
对肠杆菌科敏感菌的比例% 由于细菌大量产生的超广谱β内酰胺酶（ESBL）和头孢菌素酶(AmpC)，细菌对β内酰胺类抗生素产生耐药。而在该监测项目中，以肠杆菌科致病菌对酶稳定性研究显示，碳青霉烯类的亚胺培南对产头孢菌素酶和超广谱β内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌仍显示了极高的敏感性，达到96％，其次是阿米卡星，为81％。超广谱β内酰胺酶（ESBL）主要为头孢噻肟酶，即CTX－M酶，严重影响头孢噻肟和头孢曲松对医院感染的病原菌的治疗。应采用对酶稳定的药物对感染进行有效控制。

49 广州地区MRS发生率(%) MRSA MRSCN 1998 44 81 1999 53 86 2000 51 79 2001 65 74

50 常见病原菌的分布(%) 2001年 2002年 2003年 金黄色葡萄球菌 20.0 13.8 15.7
2001年 年 年 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 铜绿假单胞菌 真菌 大肠埃希氏菌 肠球菌属 克雷伯菌属 不动杆菌 嗜血杆菌

51 痰标本常见病原菌(%) 2002年 2003年 铜绿假单胞菌 17.8 15.2 金黄色葡萄球菌 17.8 16.7
2002年 年 铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌 真菌 凝固酶阴性葡萄球菌 克雷伯菌属 嗜血杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌

52 大肠杆菌耐药率（%） 亚胺培南 阿米卡星 头孢他啶 头孢西丁 特治星 头孢吡肟 舒普深 氨曲南 头孢曲松 环丙沙星 氨灭菌 头孢呋辛

53 克雷伯菌属耐药率（%） 亚胺培南 头孢吡肟 头孢西丁 头孢他啶 阿米卡星 环丙沙星 舒普深 特治星 氨曲南 头孢噻肟 头孢呋辛 氨灭菌

54 不动杆菌属耐药率（%） 亚胺培南 舒普深 阿米卡星 头孢吡肟 头孢他啶 环丙沙星 哌拉西林 特治星 头孢噻肟 氨曲南

55 铜绿假单胞菌耐药率（%） 阿米卡星 头孢吡肟 头孢他啶 哌拉西林 亚胺培南 舒普深 环丙沙星 氨曲南 特治星

56 细菌耐药的主要机制 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变 抗生素靶位点改变 灭活酶产生
孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变 抗生素靶位点改变 细菌耐药的主要机制包括:1.抗生素靶位点改变，占12%；2.孔蛋白改变、细胞壁、细胞膜的通透性的改变，占8%；3.灭活酶的产生，占细菌耐药机制的80%。 灭活酶产生

57 超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
由质粒介导的2be类-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一 超广谱β-内酰胺酶是由质粒介导的2be类β-内酰胺酶，它的耐药性传播较快，除了能水解青霉素类和一代、二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环β-内酰胺类抗生素氨曲南，能够被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制。90年代起产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一。

58 产ESBLs细菌往往多重耐药。其质粒上不仅带有ESBLs编码基因，也常带有氨基糖苷类、氯霉素或TMP-SMZ抗性基因
ESBLs主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌产生，也可由其它肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠杆菌属的细菌产生。产ESBLs细菌往往多重耐药，主要还是因为产生ESBLs，这增加了抗生素的选择难度。

59 ESBLs的分类 根据基因同源性和水解底物的不同 TEM系列 SHV系列 CTX-M系列 OXA系列 其它亚型

60 ESBL发生率 大肠埃希氏菌 克雷伯菌属

61 MRS 定义：耐甲氧西林、苯唑西林、头孢西丁且多重耐药的葡萄球菌（MRS） 包括：MRSA、MRSCN

62 MRSA的发生率 MRSA感染的发生率高，特别在院内感染、ICU病房等检出率高达50-70% ，且国内外报道发生率在增加。 除院内感染MRSA外，美国也报道了社区MRSA感染的发生率、死亡率均在增加。只对极少数抗生素有效。

63 MRSA的耐药机制 金黄色葡萄球菌有4种青霉素结合蛋白（PBP）PBP1， PBP2， PBP3， PBP4 MRSA 的产生是因为除上述4种PBP外产生了变异的PBP2’ （PBP2a），PBP2’与青霉素等ß-内酰胺类亲和力低，不能与之有效结合

64 PBP2’的 编码的基因称mecA基因，包括mecA基因的mec序列是大约52Kb的巨大基因群，该基因不是金葡菌本身携带的而是外部传入的。
mec基因序列全部都是可移动的基因，以基因盒的方式从染色体向染色体转移，因此被称为Staphylococcal cassett Chromosome(SCCmec)

65 解释性的报告 MRS 对所有β- 内酰胺类 不管体外实验 MIC值或抑菌圈的大小均报告为耐药。
通常对氨基糖甙类、大环内酯类、克林霉素和四环素多重耐药，在报告中加以提示。

66 MRSA的治疗 对MRSA感染公认的治疗是使用万古霉素，临床上长期、大量使用万古霉素，会造成敏感性下降和耐药：MRSA↑→VAN使用↑ →VRE↑，甚至出现VISA/VRSA。 壁霉素（替考拉宁)、夫西地酸（立思丁）耳肾毒性低 虽然在长期以来并未发现真正的耐万古霉素的MRSA，我国经全国调查也未发现耐万古霉素的MRSA，但已发现了对万古霉素耐药的肠球菌，其耐药基因有可能转至MRSA 这是人们一直担心的问题。

67 对碳青霉烯类抗生素耐药机制 外膜孔蛋白减少或丢失 碳青霉烯酶的产生 主动泵出系统过度表达 青霉素结合蛋白的改变

68 耐药机制: 假单胞菌 和外排泵 外周胞质 膜孔蛋白 外排泵系统(Mex B) 亚胺培南 美罗培南被 和 外排泵排出， 美罗培南 而亚胺培南
耐药机制: 假单胞菌 和外排泵 亚胺培南 和 美罗培南 在此进入 美罗培南被 外排泵排出， 而亚胺培南 未被排出 外排泵系统 排出通道 (OprM) 外膜 膜孔蛋白 膜孔蛋白 是一些革兰氏阴性细菌，例如铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道，碳青霉烯类可以穿过这些通道。39 - 膜孔蛋白OprD缺失将导致对所有碳青霉烯类的耐药。39 - 膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌菌株的独立降低会导致相对高的治愈率。40,41 外排泵系统 是将某些化学物质移出细菌细胞的蛋白。它们在铜绿假单胞菌对抗生素的天然和获得性耐药中发挥主要作用。41, 42不象其它的碳青霉烯类抗生素，如美罗培南，亚胺培南不是外排泵的底物。42-44 MexAB-OprM系统，最普遍的外排泵系统，经体外试验证实可以导致对美罗培南的耐药，但不对亚胺培南耐药。39, 42-45 在抗生素治疗过程中，体内出现过度表达MexAB-OprM主动外排泵系统的铜绿假单胞菌的多药耐药变异株会导致治疗失败。43, 46 MexAB-OprM系统可以诱导对其它抗生素的交叉耐药，例如氟喹喏酮类，青霉素，头孢菌素，大环内酯和磺胺类药。39, 43, 44, 47      外周胞质 连接体 脂蛋白 (Mex A) 细胞质膜 外排泵系统(Mex B) Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:

69 对ＨＡＰ，如何进行恰当的治疗？

70 选择何种抗生素进行经验性治疗?

71 广谱抗生素 碳青霉烯: 亚胺培南, 美罗培南(不包括厄他培南) 抗菌谱: GPC, GNB, 铜绿假单胞菌, 厌氧菌
缺点: MRSA, 李斯特氏菌, 肠球菌, 军团菌 头孢他啶: 抗菌谱: GPC, GNB, 铜绿假单胞菌, 肠杆菌, 缺点: MRSA, 李斯特氏菌, 肠球菌, 军团菌, 拟杆菌,ESBL 哌拉西林/他唑巴坦 抗菌谱: GPC, GNB, 铜绿假单胞菌, 厌氧菌, 肠球菌(?) 缺点: MRSA, 李斯特氏菌, 军团菌 头孢哌酮/舒巴坦 评论: 因出血副作用在美国很少使用 (维生素K介导)

72 广谱抗生素 喹诺酮: 环丙沙星, 左旋氧氟沙星, 加替沙星, 莫西沙星 抗菌谱: 金黄色葡萄球菌, GNB, 铜绿假单胞菌
缺点(环丙沙星): 肺炎链球菌, 李斯特氏菌, 肠球菌, 厌氧菌, MRSA (很多菌株) 缺点(左旋氧氟沙星, 加替沙星, 莫西沙星): 李斯特氏菌, 肠球菌, MRSA (很多菌株), 厌氧菌 第四代头孢菌素 抗菌谱: GPC, GNB, 铜绿假单胞菌, 肠杆菌, ESBL(?) 缺点: MRSA, 李斯特氏菌, 肠球菌, 军团菌, 拟杆菌

73 重症肺炎(VAP)最初经验性治疗必须到位
最初经验性抗菌治疗不足(覆盖面不够)组病死率明显高于治疗足够组 如果最初经验性抗菌治疗不足， 即使后来根据培养和药敏调整抗生素， 其病死率仍有增加的危险

74 选择起始适当抗生素治疗的原则 参考当地的抗菌谱以及关于起始适当治疗方案选择的大规模研究结果 某类抗生素可能促进对其他种类抗生素的耐药:
选择减少耐药发生的抗生素 注意门诊抗生素治疗对于院内抗生素耐药的影响 在适当情况下选择联合治疗. 这套幻灯片的作者总结了若干项原则，这些原则对于起始适当经验性抗生素治疗的选择都是十分重要的。 第一项原则：不同治疗单位的抗生素敏感性结果可能不同，即便在同一地域也是如此。因此在选择起始适当治疗方案时应用当地的抗菌谱是十分重要的。24 第二项原则：某类抗生素可能促进对其他种类抗生素的交叉耐药，甚至可能造成多重耐药病原体的流行。因此不会导致交叉耐药的抗生素更受推崇。另外，选择那些不会促进院内抗生素耐药的门诊抗生素治疗方案也是很重要的。 第三项原则：有时联合治疗就是最适当的治疗。3, 24 例如采用抗生素联合治疗方案治疗铜绿假单胞菌造成的感染。25 Kollef MH. Drugs 2003;63; Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.

75 最初经验性抗菌治疗不足VAP/NP的病原体
金黄色葡萄球菌( MRSA 10%-63%) 绿脓杆菌(55%-？) 不动杆菌( 50%- ？)

76 适当抗生素治疗的重要问题 药物动力学/药效学 药物穿透性 联合治疗的作用 当地耐药模式的重要性
纵使在适当抗生素治疗方案的选择中有许多重要的因素需要加以考虑，但至少下列4点是尤其值得关注的： 药物动力学/药效学 药物穿透性 联合治疗的作用 当地耐药模式的重要性 下面的幻灯片将对前3点加以阐述。

77 关于抗生素剂量 PK/PD 相互关系 组织和其他体液中的药物浓度 vs. 时间 药理学或毒理学作用 血清药物浓度 vs. 时间 剂量方案
吸收 分布 清除 - 代谢 - 排泄 抗微生物效应 vs. 时间 抗生素治疗的药理学可以被分为两个不同部分。第一部分是药物动力学，包括药物的吸收、分布和清除。30 药物清除包括代谢和排泄。上述因素和剂量方案共同决定了血清药物浓度－时间特征，后者又进而影响组织和体液内的药物浓度－时间特征。 第二部分是药效学。药效学可以被定义为血清药物浓度和药物的药理学及毒理学作用之间的关系。对于每种抗生素来说，药物浓度和抗菌作用之间的关系是我们所关注的。抗菌活性随时间变化的特征反应的药物动力学和药效学之间的联系。30 药物动力学 (PK) 药效学 (PD) Adapted from Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.

78 关于抗生素剂量 浓度依赖杀菌作用 这类抗生素的剂量方案目标是获得药物的最大浓度 AUC和Cmax与MIC的比值是主要的PK/PD参数
关于抗生素剂量 浓度依赖杀菌作用 这类抗生素的剂量方案目标是获得药物的最大浓度 AUC和Cmax与MIC的比值是主要的PK/PD参数 浓度越高，杀菌速度越快、杀菌效果越广泛 疗效持续允许大剂量用药、延长给药间隔，同时保证疗效 抗生素杀菌活性的一个模式是以一定浓度范围内，其杀菌活性具有浓度依赖性为特征。30 AUC与MIC的比值、Cmax与MIC的比值是关键参数。这类抗生素浓度的升高会使其杀菌作用更迅速、更广泛。氨基糖甙和氟喹喏酮类是这类抗生素的代表。对于这两种抗生素，AUC/MIC和峰浓度与MIC的比值是与其疗效相关的PK/PD参数。 举例: 氨基糖甙类 氟喹喏酮类 Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.

79 关于抗生素剂量 时间依赖杀菌作用 这类抗生素的剂量方案目标是优化病原体暴露于抗生素的时间
关于抗生素剂量 时间依赖杀菌作用 这类抗生素的剂量方案目标是优化病原体暴露于抗生素的时间 在低倍MIC(4-5倍MIC)药物浓度下就可达到最大杀菌率 高于MIC时间是主要的PK/PD参数 血清药物浓度低于MIC后不久，大部分微生物就会再生长 抗生素杀菌活性的另一模式不是以浓度依赖性杀菌作用为特征，而是以抗生素暴露时间或时间－依赖杀菌作用为特征。30 在低倍MIC药物浓度下，例如4－5倍MIC，就可以达到最大杀菌率。 超过MIC时间是重要的PK/PD参数。这类药物的剂量方案旨在优化暴露时间。当药物浓度低于MIC后不久，病原体就会再生长。b-内酰胺抗生素(例如：青霉素、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯)和万古霉素很大程度上是通过时间依赖性杀菌机制发挥作用，超过MIC时间是克林霉素和大环内酯类关键的PK/PD参数。 举例: ß-内酰胺(青霉素, 头孢菌素, 氨曲南, 碳青霉烯) 万古霉素 Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.

80 *所有患者机械通气时间7天，并在研究前接受过抗生素治疗。
重症VAP患者的联合治疗 明确当地抗生素敏感性情况对于优化治疗是至关重要的。在下面这项单中心研究中，对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素保持敏感的病原体比例最高* 50 60 70 80 氨曲南＋ 阿米卡星＋万古霉素 哌拉西林-他佐巴坦＋ 头孢他啶＋ 亚胺培南＋ % 敏感率 90 100 为了提高临床疗效，联合治疗曾被用于临床中。当然，明确当地的抗生素敏感性情况对于优化治疗是至关重要的。在上面提及的治疗中，对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素的联合治疗方案保持敏感的病原体比例最高。 这项单中心、前瞻性、为期25个月的临床研究入选了135例连续VAP病例，研究目的是明确由可疑耐药细菌导致VAP的危险因素。35 根据机械通气疗程 (机械通气< 7或 > 7天)以及之前是否使用抗生素(15天内)将患者分组。 机械通气> 7 天且曾接受过抗生素治疗的患者的VAP主要是由多重耐药细菌所致，包括铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)。 作者认为选择至VAP的耐药细菌的两个主要危险因素为VAP发生前的机械通气时间以及近期(15天内)抗生素的使用。 上图阐述了这项单中心研究中联合治疗在机械通气> 7 天且近期曾接受过抗生素治疗患者中的疗效。对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素的联合治疗方案保持敏感的病原体比例最高。 *所有患者机械通气时间7天，并在研究前接受过抗生素治疗。 Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:

81 抗生素治疗与耐药 发生耐药的比例(%) 治疗 24 h AUC/MIC比值 所有患者 环丙沙星 -内酰胺治疗 单药治疗 < 100
14/17 (82) 12/14 (86) 2/3 (67)  100 17/84 (20) 4/44 (9) 13/40 (31) 联合治疗 1/27 (4) 0/16 (0) Thomas JK, Forrest A, Bhavnani SM, et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients during therapy. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:521–7

82 抗生素联合治疗 vs. 单药治疗 单药治疗 早发VAP 既往未应用抗生素 住院日短 营养不良 COPD 联合治疗 迟发VAP
较机械通气时间更重要 免疫功能 近期长期应用糖皮质激素 营养不良 COPD 联合治疗 迟发VAP MV > 7天 铜绿假单胞菌 不动杆菌 肠杆菌 克雷白菌属

83 ± 抗MRSA的万古霉素或linezolid (力奈唑烷)
重症HAP患者的治疗建议 HAP (重症)1, 2* 建议 氨基糖甙或环丙沙星 + 抗假单胞菌药物 ± 抗MRSA的万古霉素或linezolid (力奈唑烷) 共识III医学专家组设计这张幻灯片旨在强调已经发表的针对重症HAP不同的治疗建议。 美国胸科协会(ATS)发表了治疗指南，根据严重程度和潜在危险因素给出治疗建议。5 ATS根据轻－中度、重度HAP；是否有其他危险因素以及发病时间将患者分层。 ATS将“重症HAP”定义为需要住入ICU、存在呼吸衰竭、影像学进展迅速、有多肺叶肺炎或空洞、严重败血症伴血压下降和/或器官功能障碍。对于铜绿假单胞菌或不动杆菌所致的重症HAP患者，推荐使用氨基糖甙或环丙沙星与抗假单胞菌青霉素、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、头孢他啶或头孢哌酮联用，如果存在MRSA ，则考虑联用万古霉素。如果没有革兰氏阴性菌感染，则氨曲南可以停用。 1998年8月－2000年4月曾开展过两项以MRSA肺炎患者和医院内金黄色葡萄球菌肺炎患者为研究对象的前瞻性、随机、双盲、多中心、多国家、对照注册研究(n=1019)，研究用药为氨曲南(1-2 g 1次/8小时)与linezolid(600 mg/日,静脉注射, 7-21天)或万古霉素(1g /日,静脉注射, 7-21天)。对这两项研究进行回顾性逻辑回归分析，目的是明确基线变量，例如治疗，对生存和临床治愈率的影响。59 对于APACHE II评分较高的患者，研究结果有利于linezolid。这项回顾性分析显示起始适当抗生素治疗是唯一可被干预的基线变量。iinezolid治疗患者的生存率(80% vs. 63.5%, p=0.03)和临床治愈率(59% vs. 35.5%, p<0.01)高于万古霉素治疗患者。59 *MRSA所致 1. American Thoracic Society. AJRCCM 1996;153: 2. Wunderink RG et al. Chest 2003;

84 抗生素使用原则 开始抗生素治疗的决策应当以患者为基础且具有治疗机构的特异性. 起始抗生素的选择应当避免近期使用过的药物.
共识III医学专家组建议，抗生素使用的两项重要原则为： 开始抗生素治疗的决策应当以患者为基础且具有治疗机构的特异性48, 49 起始抗生素的选择应当避免近期使用过的药物。48, 49 这是一项正逐渐被医学界认可的原则，并且已经针对其与社区获得性肺炎的关系加以讨论。50 将此项原则纳入未来的HAP治疗指南将是十分重要的。 Rello J et al. Crit Care Med 2003;31: Sandiumenge A et al. Intensive Care Med 2003;29:

85 慢性支气管炎急性发作

86 AECB 病原学 80% 感染 环境因素 服药的依从性差 20% 非感染 细菌病原体 40 - 50% 病毒感染 30 - 40%
非典型致病菌 5 - 10% Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s

87 Bacterial Etiology of AECOPD
Other 18% H. influenzae 49% M. catarrhalis 14% When sputum is cultured from a patient with chronic bronchitis, bacteria are frequently present, with H. influenzae, S. pneumoniae and M. catarrhalis, being the most commonly recovered pathogens. Questions about the role of bacteria in AECOPD result from the observation that the same organisms may be present when the patient is clinically stable or when the patient is having an acute exacerbation, reflecting the fact that these patients have chronic tracheobronchial colonization. However, increases in bacterial load are associated with acute exacerbations and data show a benefit for antibiotics in patients with AECOPD. It is likely that 80% of AECOPD are infectious in origin, with 40 to 50% caused by bacteria. Concomitant infections by more than one infectious pathogen appear to occur in 10 to 20% of patients. Bacterial pathogens could play several other important roles: they could serve as secondary infecting agents after viral or chemical tracheobronchitis; or they could contribute to progressive airway destruction through the induction of a host inflammatory response and by the production of inflammatory exoproducts, both of which could lead to airway injury as a byproduct of inflammation. S. pneumoniae 19% Southard. Am J Manag Care. 1999;5:S677; Adams SG & Anzueto A. Semin Respir Infect. 2000;15: ; Reynolds HY. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:706.

88 治疗参考老年人CAP

89 免疫功能低下患者的肺部感染

90 免疫缺陷者感染的定义 　　正常人具有物理的和化学的屏障、非特异性免疫和特异性免疫功能以防御各种病原体的入侵。任何影响和损伤这些免疫功能的因素，皆可使人易于发生感染，称为免疫缺陷者感染。免疫缺陷者有原发性(先天性)和继发性(获得性)之分，获得性免疫缺陷者感染，即由创伤、异物、营养不良、肿瘤、脾切除、药物和某些病原体等所致免疫缺陷而产生的感染。

91 免疫缺陷者感染的类型 皮肤粘膜的完整性受损
创伤、烧伤、各种导管放置、心瓣膜置换术等皆可引起局部防御屏障损害，导致其邻近部位寄殖病原微生物(如寄殖于皮肤的葡萄球菌属)或医院内耐药菌(如绿脓杆菌、大肠杆菌)入侵形成感染。各种实体瘤所致的空腔器官阻塞也可损伤局部防御功能，使感染易于发生，如支气管肺癌患者易致肺部感染。 （一）

92 免疫缺陷者感染的类型 细胞免疫缺陷 淋巴瘤患者、肿瘤病人接受放疗或化疗者，器官移植及应用免疫抑制剂者等，亦包括结核、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。 （三）

93 免疫缺陷者感染的类型 体液免疫缺陷 （四） 主要为免疫球蛋白和补体缺乏。体液免疫缺陷者因而易发生肺炎球菌、流感杆菌、脑膜菌等所致肺炎、脑膜炎以及某些病毒感染。

94 感染已成为免疫力低下患者的一个首要问题1，2
感染是癌症患者最常见的合并症和主要死亡原因。 60%～75%的白血病病人或淋巴瘤患者和40%～50%的实体瘤患者死亡原因是感染。 病人血中粒细胞数低于500/mm3者，感染的危险明显增高。 患有绿脓杆菌脓毒症中性粒细胞低下的病人能在48小时内死亡。 参考文献： 1.   汤钊猷主编，现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社出版.第一版.2003： 2.   Spencer RC. Public Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:

95 GNB是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一1，2
目前引起肿瘤病人感染的主要病原菌是革兰阴性细菌，特别是大肠杆菌、绿脓杆菌和克雷白杆菌，约占所有病原微生物的60%～80%。 在ICU病房中，绿脓杆菌的发生率可达29%，而患有败血症新生儿中达25%。 参考文献： 1.   汤钊猷主编，现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社出版.第一版.2003： 2.   Spencer RC. Public Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:

96 广谱 高效 安全性高 免疫缺陷者出现发热，应首先考虑感染的可能 免疫力低下患者抗生素治疗的基本要素3 参考文献：
3. 戴自英主编，实用抗菌药物学.上海：上海科学技术出版社.第三版2000：98-101

97 肺部真菌感染

98 肺部真菌感染发病高危因素 恶性肿瘤（尤其是血液恶性肿瘤） 静脉插管 放、化疗 广谱抗生素的长期应用 迁延的粒细胞减少期 爱滋病 器官移植
不明原因的精神或神志障碍。 应用皮质类固醇激素（>1mg/kg/dx21d） 糖尿病 免疫功能低下 组织损伤或坏死 全胃肠外营养 入住ICU≥ 4天 机械通气>48小时 APACHE* II评分>10 腹部手术 念珠菌定植≥ 2处 念珠菌尿（>105/ml

99

100 支气管肺部真菌的诊断 确 诊： 经活体组织检查证实有真菌侵入性感染的组织学证据。

101 临床诊断 (1)原有肺部疾病,经足量抗生素或正规抗痨治疗无效,病情恶化,尤其是长期应用激素、广谱抗生素或免疫功能低下者;
(2)X线检查出现新的病灶,尤其是弥漫性斑片或网格状阴影,不能用细菌性或病毒性肺炎解释; (3)经支气管封闭毛刷或支气管肺泡灌洗培养到真菌 (1)+(3)或(2)+(3)可临床诊断 （肺部真菌病亦见于无基础疾病的健康人,如肺曲霉病）

102 可能感染 出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据（例如：在痰液、尿液、胆汁等培养时）医师需要根据患者临床表现对可能发生的真菌感染进行抗真菌治疗。 Robert K. Craig W. et al.. Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to prevent candidal infections in critically ill surgical patients. ANNALS OF SURGERY Vol No.4. April P:

103 Jul 1998-May 2000 中国前6位的酵母菌 菌名 株数 ％ 白念珠菌 228 61 热带念珠菌 79 21 光滑念珠菌 22 6
菌名 株数 ％ 白念珠菌 热带念珠菌 光滑念珠菌 近平滑念珠菌 季也蒙念珠菌 7 2 克柔念珠菌 其它 (7) Much resistance that occured in Gram negative bacteria has been due to the presence of B- lactamases. Here I have the definition of B lactamases which are enzyme proteins, inactivite B-lactam antibiotics by the destroying the B-lactam rings. Extended-spectrum B-lactamases(ESBL) which are subsite of B-lactamases. They are again enzymes present in bacteria and an extended B-lactemases which are plasmid-mediated. They are extra-chromosomal DNA in the bacteria, they are capable to hydrolyze B-lactam rings, paticularly ceftazidime and aztreonam. This ESBL was firstly discovered in Germany in They involved from older common enzymes, such as the B-lactam TEM2 which was the common B-lactamas causing ampicillin resistance in Gram negative bacteria. They emerged by mutation at 1-4 amino acids. These ESBLs are seen most often in Klebsiella pneumoniae and E. coli. It is very important to show that they are on plasmids, often code for resistance to other antibiotics.

104 开始经验性治疗的条件 1、具备有发生真菌感染的危险因素 2、具备临床表现、体征 3、具备真菌定殖的证据 4、达到早期经验性治疗的标准

105 经验性治疗的合理性 4、延迟治疗可明显增加死亡率 1、念珠菌在高危病人中发病率高 2、定殖在预测侵袭性感染方面很重要
3、真菌感染的诊断（确诊）有一定困难 4、延迟治疗可明显增加死亡率 5、经验性应用的抗真菌药物（氟康唑） 安全性相对较高

106 ICU患者开始抗真菌治疗的临床标准 抗细菌治疗无反应 MOF或DIC、发热或低体温或不明原因的持续低血压对容量复苏无反应 高危病人同时在≥ 2个部位、2次以上找到真菌、菌丝 血、无菌体液培养真菌阳性 高危病人发现眼内炎（眼底有白色毛状渗出物白念病人发生率9-22%）

107 （二）抗真菌药物的应用

108 目前高效且使用安全的抗真茵药仍缺乏。 两性霉素B仍为最有效药物，然毒性亦大； 氟胞嘧啶较其毒性低，但抗真菌谱较窄，且真菌易对其产生耐药性，故常需与两性霉素B联合治疗深部真菌病。 吡咯类抗真菌药近年来进展较为迅速，除口服制剂外，尚有注射用药,如 新品种氟康唑等具有较广的抗菌谱，临床应用较沿用品种酮康唑等安全性提高，但其抗菌活性较两性霉素B 明显为低，因此继续开发高效、低毒的抗真菌药仍是今后的努力方向。 近年来制成的两性霉素B 脂质体既保留了高度抗菌活性，又降低了毒性，是一类有临床发展前途的抗真菌药新制剂。

109 两性霉素B 两性霉素B（Amphotericin B）属 多烯类抗生素，包括A和B 两组分。B组分有抗菌活性， 即为目前临床上所用者。两性霉素B几乎对所 有真菌均有抗菌活性。 对本品呈现敏感的真菌有新形隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌属、球抱子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属等，部分曲菌属对本品耐药；皮肤和毛发癣菌则大多 呈现耐药； 作用机制为与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性。 副作用: 肾毒性明显，其他不良应有低血钾、肝坏死、心室颤动和寒战高热、恶心呕吐等 。

110 为提高两性霉素B的抗真菌作用及减少毒副作用。近年来有了3种含脂类两性霉素B供临床使用：

111 （三）吡咯类抗真菌药 包括咪唑组（imidazoles）和三唑组（trizoles）
咪唑组常用的有酮康唑（Ketoconazole）、克霉唑（Clotrimazole）、咪康唑（Miconazole）和益康唑（Enconazole），后三种口服吸收差，主要作局部用药。 三唑组有氟康唑（Fluconazole)和伊曲康唑（Itraconazole)。 吡咯类抗真菌药 具有广谱抗真菌作用，对深、浅部真菌感染均具有抗真菌活性，其作用机制为直接损伤真菌的细胞膜，改变其通透性而使真菌死亡。

112 伊曲康唑（Itraconazole) 属广谱抗真菌药，对浅部、深部真菌感染的病原菌均有抗菌作用。
伊曲康唑为高度脂溶性化合物，与食物同服可增加药物吸收。肾功能不全时对药物代谢无明显影响，血液和腹膜透析不能清除该药。 伊曲康唑治疗地区流行性真菌病，如芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病等（不包括感 染重危者及病变累及脑膜者）具有良好疗效，其有效率可达80％以上。治疗上述感染的剂 量为每日200～400mg，疗程需长至6月～24个月。

113 伊曲康唑治疗条件致病真菌感染的临床 资料有限，尚难定论。有作者报道该药治疗曲菌病的成功率自39％～70％不等，疗效与感 染部位及患者基础疾病有关。伊曲康唑除用于治疗皮肤粘膜念珠菌感染有效外 ，对其他部 位的念珠菌、隐球菌感染的治疗经验尚少。由于该药在尿中的活性成分甚少，因此不直用于治疗念珠菌所致尿路感染。

114 氟康唑(Fluconazole) 氟康唑具广谱抗真菌作用。其体外抗菌活性明显低于酮康唑，包括白念珠菌等念珠菌属、隐球菌属等，氟康唑的体内抗菌活性则明显高于体外 ; 曲菌属多对其呈现耐药; 治疗念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等所致动物感染模型具有良好疗效。

115 口服氟康唑后吸收完全，可吸收给药量的90%以上在皮肤、水泡液、腹脏液、痰液中浓度可达血药浓度的1-2倍，在脑脊液中药物浓度可达血药浓度的60%，脑膜炎症时可更高。该药主要经肾小球滤过，以药物原形自尿中排出给药量的在80%以上，消除半减期27～37h，肾功能减退时明显延长。 氟康唑的不良反应发生率约为10％～16％，主要为恶心、头痛、皮疹、腹痛、呕吐和腹泻等反应。一般反应轻微，患者多可耐受，仅1.5%患者需中止治疗。

116 三、抗真菌药物新进展 目前研制中的新抗真菌药主要有 第二代三唑类药物已进入临床试验。 另有一种称为Echinocandins类亦在研制中。

117 抗真菌药物新进展 （一）第二代三唑类药物 新的三唑类药物的优点有： ①实验动物感染中对免疫功能缺陷的动物仍然有效
②抗菌谱较已上市的三唑类药物广 ③口服后生物利用度较好； ④对某些真菌有杀菌作用。

118 （一）第二代三唑类药物 伏立康唑（voriconazele)
为广谱抗真菌药，对曲霉菌、念珠菌、隐球菌，皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、组织荚膜胞浆菌、镰刀菌、毛孢子菌等有良好作用。本品对曲霉菌属有杀菌作用，对念珠菌属和隐球菌的作用优于氟康唑。对热带念珠菌、克柔念珠菌、球拟酵母菌及耐氟康唑的白色念珠菌亦有良好作用。但本品与氟康唑和伊曲康唑有一定程度的交叉耐药性。不良反应少，偶有视力障碍、皮疹、肝损害等。

119 主要抑制真菌细胞壁的β1，3-D葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成，对多数真菌有效。但对隐球菌和毛孢子菌则无效。尚未上市,主要有:
（二）Echinocandins 主要抑制真菌细胞壁的β1，3-D葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成，对多数真菌有效。但对隐球菌和毛孢子菌则无效。尚未上市,主要有: 1.Micafungin(FK463), 2.Caspofungin Acetate (MK0991,Cancidas), 3.Anidulafungin(LY303366，V-echinocandin)

120 小 结 抗菌药物种类繁多,肺部感染抗菌药物的选用宜区分CAP和HAP以及本地区流行病学资料进行选择;
小 结 抗菌药物种类繁多,肺部感染抗菌药物的选用宜区分CAP和HAP以及本地区流行病学资料进行选择; CAP以G(+)球菌为主,HAP G(-)杆菌和耐药菌感染为主; 如无本地流行病学资料,宜根据指南选择抗菌药物,针对病情轻重选择单药和多药联合; 肺炎一旦诊断,宜尽早选用合适抗生素进行治疗; 长期应用皮质激素、抗生素或免疫力低下病人应考虑真菌感染的可能。