膀胱癌 韩攀 2012-8-1.

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1 膀胱癌 韩攀

2 流行病学 在我国，男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，女性排在第十二位以后，发病率远低于西方国家。我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势。膀胱癌男性发病率为女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死亡率明显高于农村。 膀胱癌可发生在任何年龄，甚至于儿童。但是主要发病年龄在中年以后，并且其发病率随年龄增长而增加。

3 致病的危险因素与病因学 膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%-50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2-4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比[25,26]。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素，约20%的膀胱癌是由职业因素引起的。 尿路上皮肿瘤具有时间和空间的多中心性，上尿路尿路上皮肿瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危险因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治疗后出现膀胱癌的风险累计达15%-50%。

4 膀胱癌的组织学类型 被覆尿路的上皮统称为尿路上皮(urothelium)或移行上皮(transitional epithelium)，本指南中主要采用尿路上皮的概念。 膀胱癌包括尿路上皮（移行）细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌，其次还有较少见的小细胞癌、混合型癌、癌肉瘤及转移性癌等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上[6,7]；膀胱鳞状细胞癌比较少见，约占膀胱癌的3%～7%。膀胱腺癌更为少见，占膀胱癌的比例＜2% [6-10]，膀胱腺癌是膀胱外翻最常见的癌。

5 组织学分级 WHO/ISUP 1998, WHO 2004 分级 乳头状瘤 低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤 乳头状尿路上皮癌，低分级
乳头状尿路上皮癌，高分级

6 分期 膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis, Ta, T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的几率要高得多。因此，应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。 T (原发肿瘤) Tx 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤证据 Ta 非浸润性乳头状癌 Tis 原位癌 T1 肿瘤侵及上皮下结缔组织 T2 肿瘤侵犯肌层 T2a 肿瘤侵犯浅肌层 (内侧半) T2b 肿瘤侵犯深肌层 (外侧半) T3 肿瘤侵犯膀胱周围组织 T3a 显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织 T3b 肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织 (膀胱外肿块) T4 肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁 T4a 肿瘤侵犯前列腺、子宫或阴道 T4b 肿瘤侵犯盆壁或腹壁

7 分期 N (区域淋巴结) Nx 区域淋巴结无法评估 N0 无区域淋巴结转移 N1 真骨盆区（髂内、闭孔、髂外，或骶前）单个淋巴结转移
M (远处转移) Mx 远处转移无法评估 M0 无远处转移 M1 远处转移

8 早期检测与症状 血尿是膀胱癌最常见的症状，尤其是间歇全程无痛性血尿，可表现为肉眼血尿或镜下血尿，血尿出现时间及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。 膀胱癌患者亦有以尿频、尿急、排尿困难和盆腔疼痛为首发表现，为膀胱癌另一类常见的症状，常与弥漫性原位癌或浸润性膀胱癌有关，而Ta、T1期肿瘤无此类症状。 其他症状还包括输尿管梗阻所致腰胁部疼痛、下肢水肿、盆腔包块、尿潴留。有的患者就诊时即表现为体重减轻、肾功能不全、腹痛或骨痛，均为晚期症状。

9 体格检查 膀胱癌患者触及盆腔包块多是局部进展性肿瘤的证据。体检还包括经直肠、经阴道指检和麻醉下腹部双合诊等，但体检在Ta、T1期膀胱癌中的诊断价值有限。

10 影像学检查 1．超声检查 超声检查可通过三种途径（经腹、经直肠、经尿道）进行，可同时检查肾脏、输尿管、前列腺和其他脏器（如肝脏等）。
超声检查不仅可以发现膀胱癌，还有助于膀胱癌分期，了解有无局部淋巴结转移及周围脏器侵犯，尤其适用于造影剂过敏者。

11 影像学检查 2. 泌尿系统平片和静脉尿路造影（KUB+IVU） 泌尿系统平片及静脉尿路造影检查一直被视为膀胱癌患者的常规检查，以期发现并存的上尿路肿瘤。但初步诊断时此项检查的必要性目前受到置疑，因为其获得的重要信息量较少[7,8]。泌尿系统CT成像（CTU）可替代传统IVU检查, 可提供更多的检查信息，并对泌尿上皮肿瘤具有更高的诊断准确率，而缺点是更多的射线暴露量[9]。

12 影像学检查 3. CT检查 传统CT（平扫+增强扫描）对诊断膀胱肿瘤有一定价值，可发现较大肿瘤，还可与血块鉴别。，但是原位癌仍不易被发现，不能了解输尿管情况，分期准确性不高，肿大淋巴结不能区分是转移还是炎症，不能准确区分肿瘤是局限于膀胱还是侵犯到膀胱外，而且既往有肿瘤切除史者可因局部炎症反应所致的假象而造成分期过高。因此，如果膀胱镜发现肿瘤为实质性（无蒂）、有浸润到肌层的可能或了解肝脏有无病变时可进行CT检查。 患者若存在尿道狭窄或膀胱有活动性出血不能进行膀胱镜检查，CT仍有其优越性[14]。

13 影像学检查 5. MRI检查 传统MRI对膀胱癌检查并无明显优越之处。MRI检查膀胱，T1加权像尿呈极低信号，膀胱壁为低至中度信号，而膀胱周围脂肪为高信号。T1加权像有助于检查扩散至邻近脂肪的肿瘤、淋巴结转移以及骨转移情况，甚至可评价除前列腺以外的邻近器官受侵犯情况。T2加权像尿液呈高信号，正常逼尿肌呈低信号，而大多数膀胱癌为中等信号。低信号的逼尿肌下方的肿瘤出现中断现象提示肌层浸润。因此，MRI有助于肿瘤分期。动态MRI在显示是否有尿路上皮癌存在以及肌层侵犯程度方面准确性高于CT或非增强MRI [19]。由于膀胱肿瘤的平均表观弥散系数（ADC）较周围组织低，弥散加权成像（DWI）能更好的对肿瘤的T分期进行术前评估，且在可能在评估肿瘤侵犯周围组织中有价值。 在分期方面，应用增强剂行MRI检查进行分期，可区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤以及浸润深度]，也可发现正常大小淋巴结有无转移征象[。 在检测有无骨转移时MRI敏感性远高于CT，甚至高于核素骨扫描。

14 影像学检查 4. 胸部检查 术前应常规拍胸部X线片，了解有无肺部转移。对肺部转移最敏感的检查方法是胸部CT 。 6. 骨扫描
一般不做常规使用。只在浸润性肿瘤患者出现骨痛，怀疑有骨转移时使用[1]。 7. PET（正电子发射断层扫描） 一般不用于诊断， 目前，PET/CT主要应用于肌层浸润性膀胱癌术前分期。

15 尿细胞学 尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。尿标本的采集一般是通过自然排尿，也可以通过膀胱冲洗，这样能得到更多的癌细胞，利于提高诊断率。尿细胞学阳性意味着泌尿道的任何部分，包括：肾盏、肾盂、输尿管、膀胱和尿道，存在尿路上皮癌的可能。根据文献报道[29]，尿细胞学检测膀胱癌的敏感性为13%～75%，特异性为85%～100%。敏感性与癌细胞恶性分级密切相关，分级低的膀胱癌敏感性较低，一方面是由于肿瘤细胞分化较好，其特征与正常细胞相似，不易鉴别，另一方面由于癌细胞之间黏结相对紧密，没有足够多的癌细胞脱落到尿中而被检测到，所以尿细胞学阴性并不能排除低级别尿路上皮癌的存在；相反，分级高的膀胱癌或原位癌，敏感性和特异性均较高。尿标本中癌细胞数量少、细胞的不典型或退行性变、泌尿系感染、结石、膀胱灌注治疗和检查者的技术差异等因素会影响尿细胞学检查结果。

16 尿液膀胱癌标记物 为了提高无创检测膀胱癌的水平，尿液膀胱癌标记物的研究受到了很大的关注，美国FDA已经批准将BTAstat、BTAtrak、NMP22、FDP、ImmunoCyt和FISH用于膀胱癌的检测。其他还有许多的标记物，如：端粒酶、存活素 (survivin)、微卫星分析、CYFRA21-1和LewisX等，在检测膀胱癌的临床研究中显示了较高的敏感性和特异性。虽然大部分尿液膀胱癌标记物显示出了较高的敏感性，但是其特异性却普遍低于尿细胞学检查，到目前为止，仍然没有一种理想的标记物能够取代膀胱镜和尿细胞学检查而对膀胱癌的诊断、治疗、术后随诊和预后等方面做出足够的判断。相信随着新技术的出现，尿液膀胱癌标记物的研究和应用前景是光明的。

17 膀胱镜检查和活检 膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法。通过膀胱镜检查可以明确膀胱肿瘤的数目、大小、形态（乳头状的或广基的）、部位以及周围膀胱粘膜的异常情况，同时可以对肿瘤和可疑病变进行活检以明确病理诊断。如有条件，建议使用软性膀胱镜检查，与硬性膀胱镜相比，该方法具有损伤小、视野无盲区、相对舒适等优点。 不建议对非肌层浸润性膀胱癌的正常膀胱粘膜实行常规的随机活检或选择性活检，因为发现原位癌的可能性很低（小于2%），特别是对于那些低风险的膀胱癌[37]。但当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱粘膜表现异常时，建议行选择性活检（selected biopsy），以明确诊断和了解肿瘤范围。在尿细胞学检查阳性而膀胱粘膜表现为正常、怀疑有原位癌存在时，应考虑行随机活检。如果膀胱肿瘤为原位癌、多发性癌或者肿瘤位于膀胱三角区或颈部时，并发前列腺部尿道癌的危险性增加，建议行前列腺部尿道活检，此外，尿细胞学阳性或前列腺部尿道粘膜表现异常时，也应行该部位的活检。

18 诊断性经尿道电切术（TUR） 如果影像学检查发现膀胱内有非肌层浸润的肿瘤占位病变，可以省略膀胱镜检查，直接行TUR，这样可以达到两个目的，一是切除肿瘤，二是明确肿瘤的病理诊断和分级、分期，为进一步治疗以及判断预后提供依据。 TUR方法：如果肿瘤较小（小于1cm），可以将肿瘤与其基底的部分膀胱壁一起切除送病理检查；如果肿瘤较大，则行分步骤切除，先将肿瘤的突起部分切除，然后切除肿瘤的基底部分，基底部分应包含膀胱壁肌层，最后切除肿瘤的周边区域，将这三部分标本分别送病理检查 。TUR时尽量避免烧灼，以减少对标本组织的破坏。（也可以使用活检钳对肿瘤基底部以及周围粘膜进行活检，这样能够有效地保护标本组织不受损伤，可以配合TUR酌情使用。）

19 荧光膀胱镜检查 荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注光敏剂，如：5-氨基酮戊酸（5-ALA）、Hexaminolaevulinate（HAL）或Hypericin，产生的荧光物质能高选择的积累在新生的膀胱粘膜组织中，在激光激发下病灶部位显示为红色荧光，与正常膀胱粘膜的蓝色荧光形成鲜明对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤、发育不良或原位癌，检出率可以提高14%～25%。欧洲泌尿外科学会指南推荐，在怀疑有膀胱原位癌或尿细胞学检查阳性而普通膀胱镜检查正常时，应该考虑使用荧光膀胱镜做进一步检查。近来有报道，在荧光膀胱镜引导下行膀胱肿瘤电切术，与普通的电切术相比，能够明显降低肿瘤的术后复发率，但对肿瘤的进展率和患者生存率的影响还有待于做进一步的临床观察。荧光膀胱镜的缺点是诊断膀胱癌的特异性相对不高，炎症、近期膀胱肿瘤电切术和膀胱灌注治疗会导致假阳性结果。

20 二次经尿道电切术（ReTUR） 非肌层浸润性膀胱癌电切术后，相当多的肿瘤复发是由于肿瘤残余造成的，特别是中、高分级的T1期膀胱癌，首次电切术后肿瘤残余率可以达到33.8%～36%，此外，由于电切技术和送检肿瘤标本质量问题，首次电切还可以造成一部分肿瘤的病理分期偏差。一些学者建议，对非肌层浸润性膀胱癌在首次电切术后短期内进行ReTUR，特别是对那些高风险的T1期膀胱癌，可以降低术后肿瘤复发率和进展率，并且可以获得更准确的肿瘤病理分期。文献报道[55]，ReTUR可以使T1期膀胱癌患者术后的肿瘤复发率由63.24%降到25.68%，肿瘤进展率由11.76%降到4.05%。至于首次电切术后何时进行ReTUR目前还没有定论，多数学者建议在首次电切术后2～6周内进行。

21 要点 1．膀胱肿瘤患者需询问病史，做体格检查、尿常规、B超、尿脱落细胞学、IVU检查及胸部X线片。
2．对所有考虑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查及病理活检或诊断性TUR。 3．对怀疑原位癌、尿脱落细胞学阳性而无明确粘膜异常者应考虑随机活检。 4．对肌层浸润性膀胱癌患者根据需要可选择盆腔CT/MRI、骨扫描。

22 非肌层浸润性膀胱癌的治疗 非肌层浸润性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer）或表浅性膀胱癌（superficial bladder cancer） 1. 低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌　单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）、直径<3cm（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）。 2. 高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌　多发或高复发、T1、G3（高级别尿路上皮癌）、Tis。 3. 中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌　除以上两类的其他情况，包括肿瘤多发、Ta～T1、 G1～G2（低级别尿路上皮癌）、直径>3cm等。

23 手术治疗 1．经尿道膀胱肿瘤切除术 经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）既是非肌层浸润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二是切除组织进行病理分级和分期。TUR-BT术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后，建议进行基底部组织活检，便于病理分期和下一步治疗方案的确定。对于肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤和T1期肿瘤，建议术后2~6周再次行TUR-BT，可以降低术后复发概率。 2．经尿道激光手术 激光手术可以凝固，也可以汽化，其疗效及复发率与经尿道手术相近。但术前需进行肿瘤活检以便进行病理诊断。激光手术对于肿瘤分期有困难，一般适合于乳头状低级别尿路上皮癌，以及病史为低级别、低分期的尿路上皮癌。

24 手术治疗 3．光动力学治疗 光动力学治疗（photodynamic therapy, PDT）是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法。

25 术后辅助治疗 1．术后膀胱灌注化疗 TUR-BT术后有10%~67%的患者会在12个月内复发，术后5年内有24%~84%的患者复发，可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤切除不完全有关[]。非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发有两个高峰期，分别为术后的100~200天和术后的600天。术后复发的第一个高峰期同术中肿瘤细胞播散有关，而术后膀胱灌注治疗可以大大降低由于肿瘤细胞播散而引起的复发。尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发概率，而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。单纯TUR-BT术不能解决术后高复发和进展问题[19]，因此建议所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均进行辅助性膀胱灌注治疗。 （1）TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗：TUR-BT术后24小时内完成表柔比星（epirubicin）、吡柔比星（THP）或丝裂霉素（mitomycin）等膀胱灌注化疗可以使肿瘤复发率降低39%[20-23]，因此推荐所有的非肌层浸润性膀胱癌患者TUR-BT术后24小时内均进行膀胱灌注化疗，但术中有膀胱穿孔或术后明显血尿时不宜采用[24]。TUR-BT术后即刻膀胱灌注化疗对单发和多发膀胱癌均有效。低危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻灌注后，肿瘤复发的概率很低，因此即刻灌注后可以不再继续进行膀胱灌注治疗[25]。 （2）术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗：对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后，建议继续膀胱灌注化疗，每周1次，共4~8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6~12个月[26,27]。研究显示，非肌层浸润性膀胱癌维持灌注治疗6个月以上时不能继续降低肿瘤的复发概率，因此建议术后维持膀胱灌注治疗6个月[27]。但也有研究发现表柔比星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率[26]。灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩。膀胱灌注治疗的副作用与药物剂量和灌注频率有关。膀胱灌注治疗主要用于减少膀胱肿瘤的复发，没有证据显示其能预防肿瘤进展[28]。 （3）膀胱灌注化疗的药物：膀胱灌注化疗常用药物包括表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、阿霉素、羟基喜树碱等。尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关，并且药物浓度比药量更重要[29]。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱，并保留0.5~2小时 (注：膀胱内保留时间需依据药物说明书)。灌注前不要大量饮水，避免尿液将药物稀释[30]。表柔比星的常用剂量为50~80mg，丝裂霉素为20~60mg，吡柔比星为30mg，羟基喜树碱为10~20mg[17,29,31,32,33]。其他的化疗药物还包括吉西他滨等[34]。膀胱灌注化疗的主要副作用是化学性膀胱炎，程度与灌注剂量和频率相关，TUR-BT术后即刻膀胱灌注更应注意药物的副作用。多数副作用在停止灌注后可以自行改善。

26 术后辅助治疗 （2）术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗：对于中危和高危的非肌层浸润性膀胱癌，术后24小时内即刻膀胱灌注治疗后，建议继续膀胱灌注化疗，每周1次，共4~8周，随后进行膀胱维持灌注化疗，每月1次，共6~12个月[26,27]。研究显示，非肌层浸润性膀胱癌维持灌注治疗6个月以上时不能继续降低肿瘤的复发概率，因此建议术后维持膀胱灌注治疗6个月[27]。但也有研究发现表柔比星维持灌注1年可以降低膀胱肿瘤的复发概率[26]。灌注期间出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，以免继发膀胱挛缩。膀胱灌注治疗的副作用与药物剂量和灌注频率有关。膀胱灌注治疗主要用于减少膀胱肿瘤的复发，没有证据显示其能预防肿瘤进展[28]。 （3）膀胱灌注化疗的药物：膀胱灌注化疗常用药物包括表柔比星、丝裂霉素、吡柔比星、阿霉素、羟基喜树碱等。尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关，并且药物浓度比药量更重要[29]。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱，并保留0.5~2小时 (注：膀胱内保留时间需依据药物说明书)。灌注前不要大量饮水，避免尿液将药物稀释[30]。表柔比星的常用剂量为50~80mg，丝裂霉素为20~60mg，吡柔比星为30mg，羟基喜树碱为10~20mg。其他的化疗药物还包括吉西他滨等[34]。膀胱灌注化疗的主要副作用是化学性膀胱炎，程度与灌注剂量和频率相关，TUR-BT术后即刻膀胱灌注更应注意药物的副作用。多数副作用在停止灌注后可以自行改善。

27 术后膀胱灌注免疫治疗 （1）卡介苗（BCG）：
BCG膀胱灌注指征：BCG的确切作用机制尚不清楚，多数研究认为是通过免疫反应介导的。BCG适合于高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗，可以预防膀胱肿瘤的进展[35,36]。BCG不能改变低危非肌层浸润性膀胱癌的病程，而且由于BCG灌注的副作用发生率较高，对于低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌不建议行BCG灌注治疗。对于中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌而言，其术后5年肿瘤复发概率为42%～65％，而进展概率为5％～8%[18,37]，因此，中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止肿瘤复发，一般建议采用膀胱灌注化疗，某些情况也可以采用BCG灌注治疗。由于术后膀胱有创面，因此术后即刻灌注治疗应避免采用BCG，以免引起严重的副作用。BCG膀胱灌注的剂量：BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG灌注用于治疗高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌时，一般采用常规剂量（120~150mg）；BCG用于预防非肌层浸润膀胱尿路上皮癌复发时，一般采用低剂量（60~75mg）。研究发现采用1/3剂量BCG灌注治疗中危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌时，其疗效与全剂量疗效相同，副作用却明显降低 [37]。不同BCG菌株之间的疗效没有差别。BCG灌注一般在TUR-BT术后2周开始。BCG维持灌注可以使膀胱肿瘤进展概率降低37%[36]。需维持BCG灌注1~3年(至少维持灌注1年)，因此建议在3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注，以保持和强化疗效[35,39]。BCG膀胱灌注的主要副作用为膀胱刺激症状和全身流感样症状，少见的副作用包括结核败血症、前列腺炎、附睾炎、肝炎等[39]。因此，TUR-BT术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等情况下，不能进行BCG膀胱灌注。 （2）免疫调节剂： 一些免疫调节剂与化疗药物一样可以预防膀胱肿瘤的复发，包括干扰素、钥孔戚血蓝素（keyhole limpet hemocyanin, KLH）等[40,41]。

28 其他 3．复发肿瘤的灌注治疗 膀胱肿瘤复发后，一般建议再次TUR-BT治疗。依照TUR-BT术后分级及分期，按上述方案重新进行膀胱灌注治疗。对频繁复发和多发者，建议行BCG灌注治疗[42, 43]。 4．膀胱原位癌的治疗 膀胱原位癌的治疗方案是行彻底的TUR-BT术，术后行BCG膀胱灌注治疗[44]。BCG灌注每周1次，每6周为1个周期，1个周期后有70%完全缓解。休息6周后，进行膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，结果阳性者再进行1个周期，共6周的灌注治疗。另有15%的病例获得缓解。休息6周后，重复膀胱镜检和尿脱落细胞学检查，若结果仍为阳性，建议行膀胱根治性切除术及尿道根治性切除术。对于缓解的病例，应在第3、6、12、18、24、30和36个月时进行1个周期的BCG灌注防止复发。BCG治疗缓解率83％～93％，有11％～21％在5～7年内死于该病。无效及不完全反应肿瘤进展率33％～67％。若治疗9个月时未完全缓解或肿瘤复发，则建议行根治性膀胱切除术 [45-48] 。 5．T1G3膀胱癌的治疗 T1G3膀胱癌通过BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗，有50%可以保留膀胱[35,42,49]。建议先行TUR-BT术，术后2~6周后再次行TUR-BT术。无肌层浸润者，术后行BCG灌注治疗或膀胱灌注化疗[50,51]。对于2周期BCG灌注治疗或6个月膀胱灌注化疗无效或复发的病例，建议行根治性膀胱切除术[52-54]。

29 要点 1. TUR-BT术是非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的主要治疗手段。
2. 对低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，术后可只进行单剂即刻膀胱灌注化疗。 3. 对中、高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，术后单剂即刻膀胱灌注化疗后，应进行后续化疗药物或BCG维持灌注治疗。 4. 对高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，首选BCG膀胱灌注治疗（至少维持1年）。 5．膀胱灌注治疗无效的非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（如肿瘤进展、肿瘤多次复发、 Tis和T1G3肿瘤经TUR-BT及膀胱灌注治疗无效等），则建议行根治性膀胱切除术。

30 肌层浸润性膀胱癌的治疗 （一）根治性膀胱切除术
根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术，是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗，是提高浸润性膀胱癌患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法。该手术需要根据肿瘤的病理类型、分期、分级、肿瘤发生部位、有无累及邻近器官等情况，结合患者的全身状况进行选择。淋巴结清扫范围可根据肿瘤范围、病理类型、浸润深度和患者情况决定。 1．根治性膀胱切除术的指征 根治性膀胱切除术的基本手术指征为T2-T4a, N0-X, M0浸润性膀胱癌[4]，其他指征还包括高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3肿瘤，BCG治疗无效的Tis，反复复发的非肌层浸润性膀胱癌，单靠TUR或腔内手术无法控制的广泛乳头状病变等；挽救性膀胱全切除术的指征包括非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤复发和膀胱非尿路上皮癌。

31 肌层浸润性膀胱癌的治疗 2．根治性膀胱切除术的相关事项 根治性膀胱切除术的手术范围包括：膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，并行盆腔淋巴结清扫术；男性应包括前列腺、精囊，女性应包括子宫、附件。近年来有研究对男性是否应将前列腺完整切除，女性是否应切除阴道及尿道提出疑问。如果手术尿道切缘阳性，原发肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部，则需考虑施行全尿道切除。国内有学者认为若肿瘤累及前列腺、膀胱颈、三角区，或多发肿瘤、原位癌，应行全尿道切除术。亦有报道术中尿道远端切缘送快速病理检查，明确有无肿瘤累及，以决定是否需同时行尿道切除术。对于性功能正常的年龄较轻男性患者，保留性神经和精囊的手术可以使半数以上患者的性功能不受影响，但术后需严密随访，并且患者的长期转归有待进一步证实。 目前根治性膀胱切除术的方式可以分为开放手术和腹腔镜手术两种。与开放手术相比，腹腔镜手术具有失血量少、术后疼痛较轻、恢复较快的特点，但手术时间并不明显优于开放性手术，而且腹腔镜手术对术者的操作技巧要求较高。近来机器人辅助的腹腔镜根治性膀胱切除术可以使手术更精确和迅速，并减少出血量。 淋巴结清扫不仅是一种治疗手段，而且为预后判断提供重要的信息。目前主要有局部淋巴结清扫，常规淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫三种。局部淋巴结清扫仅切除闭孔内淋巴结及脂肪组织；扩大淋巴结清扫的范围是：主动脉分叉和髂总血管（近端），股生殖神经（外侧），旋髂静脉和Cloquet淋巴结（远端），髂内血管（后侧），包括腹主动脉远端周围，下腔静脉周围，闭孔，两侧坐骨前和骶骨前淋巴结，清扫范围向上甚至可以扩展至肠系膜下动脉水平；常规淋巴结清扫的范围达髂总血管分叉水平，其余与扩大清扫范围相同；淋巴结清扫术应清除15个以上淋巴结。有学者认为扩大淋巴结清扫对患者有益，可以提高术后的5年生存率。阳性淋巴结占术中切除淋巴结的比例（淋巴结密度）可能是淋巴结阳性高危患者的重要预后指标之一。

32 肌层浸润性膀胱癌的治疗 （二）保留膀胱治疗
对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。鉴于浸润性膀胱癌较高的淋巴结转移比例，考虑施行保留膀胱治疗的患者需经过细致选择，对肿瘤性质、浸润深度进行综合评估，正确选择保留膀胱的手术方式，并辅以术后放射治疗和化学治疗，且术后需进行密切随访[29,30]。 浸润性膀胱癌保留膀胱的手术方式有两种：经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）和膀胱部分切除术。对于多数保留膀胱的浸润性膀胱癌患者，可通过经尿道途径切除肿瘤。但对于部分患者应考虑行膀胱部分切除术：肿瘤位于膀胱憩室内、输尿管开口周围或肿瘤位于经尿道手术操作盲区的患者，有严重尿道狭窄和无法承受截石位的患者。近来有学者认为对于T2期患者，初次TUR-BT术后4～6周内再次行TUR-BT并结合化疗与放疗有助于保全膀胱[31]。 由于单一的治疗无法达到理想的保留膀胱的效果，所以目前保留膀胱的综合治疗多采取手术、化疗和放疗的三联综合治疗[32]。该治疗方案的选择指征必须严格控制，且患者必须具有良好的依从性，才能得到较好的治疗效果。有研究显示，TURBT术后辅以顺铂类化疗方案及放射治疗，患者的治疗有效率可以达到60－80％。但是期间患者必须接受严密的观察，并及时的调整治疗方案[33-35]。

33 要点 1．对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌首选根治性膀胱切除术，并同时进行淋巴结清扫。
2．如肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部，或手术尿道切缘阳性时，应行全尿道切除术。 3．特殊情况下行保留膀胱的手术须经过仔细选择，应辅以放、化疗，并密切随访。

34 尿流改道 1. 泌尿外科医生术前需与患者充分沟通，告知患者尿流改道的各种手术方式及其优缺点，取得一致意见后再决定尿流改道方式。应重视保护肾功能、提高患者生活质量。 2. 原位新膀胱术可选择性地应用于没有任何禁忌证、肿瘤未侵犯尿道、术中尿道切缘阴性等选择性患者。 3. 不可控尿流改道术可选择回肠膀胱术。

35 膀胱癌的化疗 （一）膀胱癌的化疗 1.新辅助化疗
1.新辅助化疗　 对于可手术的 T2～T4a期患者，术前可行新辅助化疗。新辅助化疗的主要目的是控制局部病变，使肿瘤降期，降低手术难度和消除微转移灶，提高术后远期生存率。新辅助化疗的疗程尚无明确界定，但至少要用2～3个周期基于顺铂的联合化疗[9]。 2.辅助化疗　 对于临床T2或T3期患者，根治性膀胱切除术后病理若显示淋巴结阳性或为pT3-4，术前未行新辅助化疗者术后可采用辅助化疗。膀胱部分切除患者术后病理若显示淋巴结阳性或切缘阳性或为pT3-4，术后亦可采用辅助化疗。 3.对于临床T4a及T4b患者，若CT显示淋巴结阴性或发现不正常淋巴结经活检阴性，可行化疗或化疗＋放疗，或手术±化疗（仅限于选择性cT4a患者）。CT显示有肿大淋巴结经活检阳性的，则行化疗或化疗＋放疗[11]。 4.转移性膀胱癌应常规行全身系统化疗，尤其是无法切除、弥漫性转移、可测量的转移病灶。身体状况不宜或不愿意接受根治性膀胱切除术者也可行全身系统化疗±放疗[12]。全身化疗2～3周期后进行评价，如肿瘤减小或稳定，则追加2周期化疗。如果化疗后肿瘤可手术切除，则术后继续2周期化疗，可延长患者生存期。如未行手术或放射治疗，则最多使用6周期化疗。如化疗2～3周期后评价肿瘤无反应，则应更换化疗方案[11]。已确立以下因素可影响预后：Karnofsky PS≤80%,以及内脏转移是独立的预后差的因素，这些叫“Bajorin”预后因素[13]；其他如碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶超过正常、病灶>3个、血红蛋白<10mg/dl等都提示预后差[14,15]。 5.动脉导管化疗（intra-arterial chemotherapy）　 通过对双侧髂内动脉灌注化疗药物达到对局部肿瘤病灶的治疗作用，对局部肿瘤效果较全身化疗好，常用于新辅助化疗[16-20]。文献报道，动脉导管化疗＋全剂量放疗的完全缓解率可达78%～91%[16,17]，动脉导管化疗作为辅助化疗效果不佳。化疗药物可选用MTX/CDDP或单用CDDP或5-Fu+ADM+CDDP+MMC等]。

36 膀胱癌的化疗 6.化疗方案 (1)一线化疗方案：三种化疗药物活性较高，顺铂、吉西他滨、紫杉烷。2～3种化疗药物联合效果更好[11]。
1) GC（吉西他滨和顺铂）方案：此联合化疗方案被认为是目前标准一线治疗方案，可被更多患者选用 2) MVAC（氨甲蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂）方案：是传统上膀胱尿路上皮癌标准一线治疗方案[29]。 3)一线替代方案：如不能使用顺铂者，可使用含卡铂或紫杉烷类的化疗方案。但如肾功能正常，卡铂不能替代顺铂[11]。 4) 如果联合放疗，则一线化疗可用顺铂单药、顺铂联合5-氟尿嘧啶或丝裂霉素-C联合5-氟尿嘧啶，这些药物可增加放疗的敏感性[2,11]。 (2) 二线化疗方案：目前唯一被证实有效的二线化疗药物是长春氟宁。其他单药可选用吉西他滨、培美曲塞、紫杉烷、异环磷酰胺等。 联合用药可选用TC（紫杉醇和顺铂）方案[34,35]，GD（吉西他滨和多西他赛）方案[36]，TCa（紫杉醇和卡铂）方案[37]，DC（多西他赛和顺铂）3周方案[38]，GT（吉西他滨和紫杉醇）方案[39-41]，以及CMV（氨甲蝶呤联合长春碱和顺铂）方案，CAP（环磷酰胺联合阿霉素和顺铂）方案[42]，GCT（吉西他滨联合顺铂和紫杉醇）方案[43]，GCaT（吉西他滨联合卡铂和紫杉醇）方案[44]，CGD（顺铂联合吉西他滨和多西他赛）方案，ICP（异环磷酰胺联合顺铂和紫杉醇）方案，等[2,11]。

37 膀胱癌的放疗 肌层浸润性膀胱癌患者在某些情况下，为了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除术，或患者全身条件不能耐受根治性膀胱切除手术，或根治性手术已不能彻底切除肿瘤以及肿瘤已不能切除时，可选用膀胱放射治疗或化疗＋放射治疗。但对于肌层浸润性膀胱癌，单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术 。 1.根治性放疗 2.辅助性放疗 3.姑息性放疗

38 保留膀胱的治疗策略 主要针对T2和T3a的尿路上皮癌患者。方法包括单纯经尿道电切手术、经尿道电切手术联合化疗、经尿道电切手术联合放疗、联合放化疗。 （1）单纯经尿道电切手术 （2）经尿道电切手术联合外放射治疗 （3）经尿道电切手术联合化疗 （4）经尿道电切手术联合放、化疗 （5）化疗联合膀胱部分切除术

39 要点 1．化疗和放疗主要作为膀胱癌的辅助性治疗。 2．全身化疗是转移性膀胱癌的标准治疗。 3. 肌肉浸润性膀胱癌根治术前可选择新辅助化疗。
4. 肌肉浸润性膀胱癌根治术前不建议进行新辅助放疗 5．化疗应选择含铂类的联合化疗方案，GC方案和MVAC方案为一线化疗方案。 6．化疗或放疗可作为根治性手术的选择性替代方式，但疗效次于根治性手术。 7．对需要保留膀胱的患者，可行经尿道切除膀胱肿瘤联合放化疗，但应密切随访。

40 谢谢