独领崭新一代 各位医生，大家好，我是费森尤斯卡比医药有限公司的医药代表，感谢各位老师多年来对费森的支持与关注。

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1 独领崭新一代 各位医生，大家好，我是费森尤斯卡比医药有限公司的医药代表，感谢各位老师多年来对费森的支持与关注。
今天我将占用大家15分钟，介绍一个独领崭新一代的全新产品。她的商品名是万汶（voluven）。各位老师都了解贺斯在临床上被证明是有效的，而且作为治疗低血容量、休克、微循环障碍以及血液稀释时治疗的“金标准”。但是，有关贺斯多次使用后的血浆组织蓄积问题、对凝血和肾功能的影响问题等日益凸现出来。2000年费森开发万汶的目的正是增加其安全性，使其达到“理想的胶体液”的标准。下面我将从理化特性、容量治疗作用和安全性等几个方面给大家介绍万汶 独领崭新一代

2 理想的胶体液的要求 良好的扩容效果（效应及持续时间） 不影响凝血和止血 血浆内无蓄积 完全经肾脏排泄 组织内无蓄积 良好的安全性
费森尤斯.卡比公司作为一家创新研发机构，在开发新一代羟乙基淀粉产品时一直以研制“理想”的胶体液为追求的目标。理想的胶体液应该符合： 良好的扩容效果（效应及持续时间） 不影响凝血和止血 血浆内无蓄积 完全经肾脏排泄 组织内无蓄积 良好的安全性

3 万汶TM容量治疗的至臻境界 * 为了达到这一目标，费森不断改善HES的理化特性 万汶具有更低的分子量和取代级。
由于在分子量、取代级及取代方式上都作了改进，这三方面的优化组合使得万汶代表了容量治疗的至臻境界。

4 万汶同贺斯相比的优势： 更优秀的理化特性 良好的扩容作用（程度和持续时间） 更好的改善组织氧供 可加大剂量 (50 ml/kg)可长期使用
对凝血功能的影响最小 对肾功能无影响 无血浆蓄积，组织蓄积明显减少 可用于儿童 万汶同贺斯相比的优势有: 更优秀的理化特性 良好的扩容作用（程度和持续时间） 更好的改善组织氧供 可加大剂量 (50 ml/kg)可长期使用 对凝血功能的影响最小 对肾功能无影响 无血浆蓄积，组织蓄积明显减少 可用于儿童 首先为各位介绍其更优秀的理化特性

5 更优秀的理化特性 更低的克分子取代级： 0.4 VS 0.5 优化的C2/C6取代方式: 9:1 VS 5:1 更集中的分子量分布
更接近于生理的体内分子量 更低的克分子取代级： 0.4 VS 0.5 万汶的取代级为0.4，是所有羟乙基淀粉制剂中取代级最低的产品（比贺斯降低20%）。更低的取代级使其更加容易被机体自身的α-淀粉酶所降解，由此也更加容易从血浆中清除。 此外，对容量效应和持续时间有影响的取代方式（C2/C6），在该产品也被优化，这两种特性的优化组合赋予了万汶独特的药理学作用，比如至少和贺斯一致的容量治疗作用，比如万汶在体内排除快、无血浆组织蓄积、对凝血系统影响最小、安全性增加等等。 优化的C2/C6取代方式: 9:1 VS 5:1 万汶的取代方式（C2/C6）大约为9:1（比贺斯增加44％），也就是说万汶分子糖链中2位点的碳原子羟乙基化程度比6位点碳原子多9倍。C2/C6的增加能部分抵消取代级较低的不足。 总之，总体上虽然万汶的C2位原子被羟乙基化的数量少于贺斯的，但由于其取代级降低和C2/C6增加使其临床疗效至少和贺斯一致。 这一点的临床意义是，万汶更容易被α-淀粉酶所降解，所以也更容易从肾脏排泄。

6 羟乙基淀粉的分子结构 与糖原结构相似 基本单位 D-葡萄糖 发出侧支 直线联接 羟已基化： 增强支链淀粉抗水解能力 增加HES水结合力
α-1,4-键 发出侧支 α-1,6-键 直线联接 羟已基淀粉的化学结构和糖原的结构相似，但是其高度支链化，并羟已化。 支链是通过α-1,4-键 连接的，而支链是通过α-1,6-键 。 图中绿色的小方块代表羟乙基化的葡萄糖分子，其中羟乙基化的分子数占总分子数的比值是取代级，其中万汶是0.4，而贺斯是0.5。 羟乙基化的作用有：增强支链淀粉抗水解能力；增加HES水结合力，增加HES渗透压。 由于万汶的取代级下降，故其对抗淀粉酶水解的能力下降，这样可以使其迅速在体内降解，而不在体内蓄积。由于其取代方式和分子量以及分子量的优化，即使其降迅速，也可以保证其快速、平稳、有效的扩容作用。 羟已基化： 增强支链淀粉抗水解能力 增加HES水结合力 增加HES渗透压 与糖原结构相似

7 万汶TM-----更集中的分子量分布 增加安全性，改善扩容效果 改善扩 容效果 减 少 减 少 最小分子量：15KD VS 13KD
HES 130/ 0.4 HES 200/ 0.5 130 200 kDalton 减 少 减 少 增加安全性，改善扩容效果 改善扩 容效果 费森尤斯－卡比公司利用最新技术对已经成功应用多年的“标准”贺斯作了进一步的优化处理： 分子量减少至130000； 取代级降低至0.4； 取代方式(C2/C6比)增加至9：1； 分子量分布更加集中。 这样无大分子量部分降低使安全性（如凝血部分）增加和改善血液流变学，分子量低于肾阈值的小分子量部分减少可以改善扩容效果。 最小分子量：15KD VS 13KD 最大分子量：380KD VS 800KD

8 更接近于生理的体内分子量 体内平均分子量70,000-80,000Da
输注后时间（min） 体内分子量 HES 130/ 0.4 HES 200/ 0.5 50.000 万汶的体外分子量为130000，而体内分子量为70000－80000。从图中可以看出，输入体内的万汶分子，迅速降解变成分子量较低的小分子，此小分子也在肾阈值之上。而贺斯的体内分子大小，下降的缓慢，这样就使体内大分子数量较多，这也是贺斯的安全性（肾功能，凝血等）不如万汶的原因之一。 体内平均分子量70,000-80,000Da 单剂量使用万汶后体内平分子量 (Waitzinger et al., 1998)

9 万汶同贺斯相比的优势： 更优秀的理化特性 良好的扩容作用（程度和持续时间） 更好的改善组织氧供 可加大剂量 (50 ml/kg)可长期使用
对凝血功能的影响最小 对肾功能无影响 无血浆蓄积，组织蓄积明显减少 可用于儿童

10 万汶TM理想的扩容效果 从左图可见，万汶的扩容效果为100%，平台效应 约4－6小时，临床扩容效果长达6小时。这些作用和右图贺斯的基本一样，可见万汶和贺斯的扩容作用基本一致。 万汶的容量作用

11 万汶TM可以优化组织氧合 (Lang et al, Anesth Analg 2001;93:405–9)
Lang等考察并比较了对腹部大手术患者术中和术后应用万汶和用晶体液补充容量对组织氧合度（ptiO2）的影响。 试验设计： 术中静脉输注万汶至术后24小时 对照组：乳酸钠林格氏液血管内容量替代 病人数：2n＝42（万汶组：n＝21；乳酸钠林格氏液组：n＝21） 研究结果： 与晶体液比较，术中及术后应用万汶行容量替代治疗可以改善组织氧合（ptiO2） 。而组织氧合的改善可以使微循环灌注改善和上皮细胞肿胀减轻。

12 严重颅脑创伤患者使用万汶的益处 万汶组ICP增高的患者比例小，时间短
Neff TA et al, Anesth Analg.2003;96(5):1453-9 试验设计： 31名颅脑损伤患者随机分成万汶组或贺斯+白蛋白组。万汶使用剂量70 ml/kg/d；贺斯使用剂量 33 ml/kg/d，加白蛋白后总剂量70 ml/kg/d。输注总计28天。 试验结果： 从图中可见万汶组ICP增高的患者比例小，而万汶也可以有效的降低颅内压升高的持续时间（与贺斯比较）。 结论： 万汶可以用于严重颅脑外伤患者的容量治疗，并且安全有效，降低颅内压增加的发生率。 万汶组ICP增高的患者比例小，时间短

13 万汶同贺斯相比的优势： 更优秀的理化特性 良好的扩容作用（程度和持续时间） 更好的改善组织氧供 可加大剂量 (50 ml/kg)可长期使用
对凝血功能的影响最小 对肾功能无影响 无血浆蓄积，组织蓄积明显减少 可用于儿童

14 大剂量容量替代治疗的安全性 （Kasper et al，2003）
研究设计: 择期心脏搭桥手术中及术后24小时使用万汶50ml/kg体重/天，对照：贺斯（HES200/0.5，33ml/kg体重）加明胶 患者数量: n=117（万汶组：n=59；贺斯组：n=58） 研究目的: 在心脏手术中,大剂量容量替代治疗的安全性 待测变量: 术后24小时胸腔置管引流量 结论: 大剂量万汶不增加胸管引流量。可见大剂量的万汶的安全性至少和普通剂量贺斯的安全性是一致的。

15 大剂量容量替代治疗的安全性 （Frey et al.，publication in preparation）
ml 试验设计： 从麻醉诱导直到术后48小时，输入万汶达45ml/kg体重/天；对照组输入贺斯达30ml/kg体重/天后输入明胶 患者数量： n=61（万汶组n=31，贺斯组n=30） 研究目的： 比较万汶（ 45 mL/kg）和 33 mL/kg贺斯安全性 待测变量： 围术期两组间输液量、失血量以及凝血功能（组间各指标均无差异） 结论：万汶不增加容量治疗中的失血量，这样在某种程度上说明，万汶进一步可以节约用血。 失血量(ml)

16 准许万汶大剂量容量治疗（欧洲） 已批准使用50 mL/kg !
根据以前的研究结果，万汶的最大使用剂量50ml/kg，而贺斯和HES70/0.5的最大剂量分别为33和20ml/kg,这样就打破了以前所说的贺斯有剂量限制的说法，4瓶，5瓶都可以安全地使用。目前在欧洲万汶已经批准使用剂量50ml/kg.国内适应症追加在工作正在进行中。

17 万汶同贺斯相比的优势： 更优秀的理化特性 良好的扩容作用（程度和持续时间） 更好的改善组织氧供 可加大剂量 (50 ml/kg)可长期使用
对凝血功能的影响最小 对肾功能无影响 无血浆蓄积，组织蓄积明显减少 可用于儿童

18 不同HES对凝血的影响不同 HES 450/0.7 HES 200/0.6 HES 70/0.5 HES 200/0.5
最大 最小 我们都知道，老的羟已基淀粉对凝血系统有不同程度的不良影响。其对凝血系统的影响从大到小顺序为： HES 450/0.7， HES 200/0.6， HES 70/0.5， HES 200/0.5， HES 130/0.4。 新一代羟已基淀粉——万汶对凝血系统的影响最小。这是因为万汶有适宜的分子量，更集中的分子分布，适宜的取代级和取代方式。 万汶对凝血功能的影响最小 Combined data from Haisch 2001, Boldt 2000, Entholzner 2000, Treib 1997, G. Huet 2000, Langeron 2001

19 万汶对凝血功能影响最小 （Jungheinrich等，2004）
试验设计： 目的：比较骨科手术时万汶与6%贺斯对凝血功能的影响。 分组：对照组6%贺斯，万汶组剂量为33ml/kg。 病人数：2n=52 观察指标：Ⅷ因子、vW因子。 结果： 可见在术后，万汶组的Ⅷ因子水平基本恢复到基线水平，明显高于贺斯组。万汶对凝血系统的影响小于贺斯。 术前、术后以及术后5小时vW因子水平的比较

20 万汶对肾功能无损害（Jungheinrich C et al. 2002）
- - - - CLcr：肌酐清除率 试验设计： 试验药物： 在30分钟以上单次输入500ml 6％万汶； 志愿者数：n=19。 严重肾损害组（肌肝清除率CLcr ：15–30ml/min）6名， 中等程度肾损害组（CLcr 30–50）4名， 轻度肾损害组（CLcr 50–80）4名， 肾功能基本正常（CLcr 在80-120）4名 结果： 从图中可见，肾功能受损组和正常组的时效曲线基本一致，两组都有类似的峰值血浆浓度和血浆半衰期。72小时后两组血浆浓度基本降低到零。可见万汶可以用于肾功能受损的患者，前提是有尿产生。 输注500ml万汶后血浆羟乙基淀粉浓度的比较

21 万汶对老年病人肾功能无影响 （Boldt et al，2003）
α－微球蛋白 试验设计 用药计划：麻醉诱导后至术后第二天给予万汶或明胶，维持中心静脉压在12－14mmHg 分组：万汶组：n=20，明胶组：n=20 研究指标：比较肾特异蛋白及肌酐清除率在基线和术后第二天时的值。 其中的一个指标，α-1-微球蛋白是反应近端肾小管损伤的标志物。 研究结果 老年患者心脏手术后肾脏敏感指标的值升高，表明肾脏功能中度受损，即使不使用药物肾功能也有损害，可见手术本身对肾功能有一定的不良影响。 两组术后肾特异蛋白都有升高，万汶及明胶组恢复基线的过程和水平没有显著性差异。 我们都知道明胶对肾功能的影响很小，而万汶和明胶对肾功能的影响类似，所以万汶对肾功能的影响也非常小。 老年患者心脏手术后肾脏敏感指标的值升高，表明肾脏功能中度受损 两种容量替代方案对肾脏功能的影响没有显著差异

22 万汶:组织无蓄积 （Leuscher et al.，2003）
具有放射活性的体内HES量占输注总量的百分比 6% HES 200/ 0.5 6% HES 130/ 0.4 3 10 24 52 * 最后一次用药后天数 * p < 0,01 总剂量 研究设计： 试验组大鼠每日输注14C标记的万汶 0.7 g/kg体重 ，连续用药18天；对照组大鼠输注14C标记的 贺斯。 大鼠例数: 2n = 48，每组24例。 研究结果： 可见万汶的组织蓄积量较贺斯组明显降低，在术后第三天万汶组较贺斯组降低50％，第10天，第24天，第52天，万汶组较贺斯组的组织蓄积量分别降低 50％，50％，75％。术后52天使 两组的组织蓄积量分别： 万汶 ＝0.64%， 贺斯 ＝2.4%。由于万汶的组织蓄积量明显降低，因此可以据此推测万汶骚痒发生率也会降低。 万汶：0.6% 贺斯：2.4%

23 即使多次输注万汶血浆中亦无蓄积（Waitzinger et al，2003）
试验设计： 输注10％HES130/0.4的志愿者数：n=12 研究过程中重复测定血浆及尿中羟乙基淀粉水平，至最后一次输注后72小时 研究结果： 即使在连续输注10天后，10％HES130/0.4也具有和第一天大致一致的药物时效曲线，可见万汶不在血浆中蓄积。 重复输注10％万汶后血浆浓度变化曲线

24 万汶同贺斯相比的优势： 更优秀的理化特性 良好的扩容作用（程度和持续时间） 更好的改善组织氧供 可加大剂量 (50 ml/kg)可长期使用
对凝血功能的影响最小 对肾功能无影响 无血浆蓄积，组织蓄积明显减少 可用于儿童

25 万汶可安全地用于0－2岁儿童（欧洲） （Lochbühler et al, 23rd ISICEM, Brussels, March 2003:107）
血液动力学：动脉压和心率 试验设计： 82个新生儿到小于24月龄的幼儿，均为大手术患者 病人数：n=82（万汶组：n=41；5％白蛋白组：n=41） 随机分成Voluven组和5% 白蛋白组，根据围术期维持正常血量和血流动力学的要求静脉给药，剂量分别为67 ml/kg 和065 ml/kg 研究指标：从麻醉诱导至术后3天的血流动力学、血生化与凝血功能、不良事件等（本张片子仅给出了血流动力学结果）。 结果：两组间血液动力学指标无差异，包括心率，收缩压和舒张压。同时本研究的结果也表明万汶和白蛋白在凝血、实验室检查以及不良反应方面都无统计学差异，而白蛋白一直以来视为容量替代治疗“金标准”，所以万汶用于儿童是安全的，有效的。 因此，在欧洲，2004粘1月万汶获准可以安全地用于儿童使用。目前，国内适应症追加在工作正在进行中。 T0:基线, T0*: 诱导后, T1: 输注前, T2: 15’, T3: 30’, T4 : 60’, T5 : 90’, T6 : 120’,T7:180’, T8: 术毕, T9: 术后4-6, T10: 术后第一天

26 万汶的总结 万汶优势： 万汶结果： 适宜的分子量：130,000Da 集中的分子量分布 特殊的取代级（0.4，C2/C6＝9：1）
100％初始容量效应，4－6小时的平台效应 对凝血功能影响最小 从血中完全清除、组织蓄积明显降低 肾功能不全患者可安全使用 对血液流变学（微循环）的有利影响 最大剂量达50ml/kg/d，打破剂量限制 0－2岁儿童可以安全使用 见正文

27 万汶处方资料 【用法用量】 用于静脉输注。 初始的10-20ml，应缓慢输入，并密切观察病人（防止可能发生的过敏性样反应）。
每日剂量及输注速度应根据病人失血量、血液动力学参数的维持或恢复及稀释效果确定。 没有心血管或肺功能危险的病人使用胶体扩容剂时，红细胞压积应不低于30%。 每日最大剂量按体重33ml/kg。 根据病人的需要，本品在数日内可持续使用，治疗持续时间，取决于低血容量持续的时间和程度，及血液动力学参数和稀释效果。 对于长时间每天给予最大剂量的治疗，目前只有有限的经 见正文

28 万汶处方资料 【包装】聚烯烃袋：250ml/袋，500ml/袋
注：此资料为国际最新万汶文献资料，部分适应症（如最大剂量50ml/kg/d，可用于0-2岁儿童）在欧洲已获批准。中国大陆适应症追加工作正在进行中，使用方法详见产品说明书。 见正文

29 Thanks for attention 谢谢各位老师的参与，请问大家有什么问题吗？