国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室.

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1 国家级精品课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室

2 知识点1：核苷类抗病毒药物概述 沈阳药科大学

3 1. 简介 病毒是病原微生物中最小的一种，在细肥内繁殖，其核心是核糖核酸（RNA）或脱氧核糖核酸（DNA），外壳是蛋白质，不具有细胞结构。病毒寄生于宿主细胞内，依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制。在病毒基因提供的遗传信息调控下合成病毒核酸和蛋白质，然后在胞浆内装配为成熟的感染性病毒体，以各种方式自细胞释出而感染其他细胞。多数病毒缺乏酶系统，不能独立自营生活，必须依靠宿主的酶系统才能使其本身繁殖（复制），病毒核酸有时整合于细胞，不易消除，因此抗病毒药研究发展缓慢。

4 抗病毒药物的分类 抗病毒感染的途径很多，如直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。 根据抗病毒药按其作用方式可将其分为 （1）阻止病毒吸附和穿入宿主细胞，如金刚烷胺类药物。 （2）抑制病毒核酸（DNA或RNA）的复制，如核苷类药物。 （3）抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性，阻止病毒释放，如异喹啉类药物。 （4）激发宿主细胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒繁殖，如扰素类药物。 根据抗病毒药物的化学结构，可将其分为：金刚烷胺类、核苷类和其它类。

5 核酸 (nucleic acids): 核苷酸 Nucleotide 核苷（nucleoside） 核糖（ribose ）
deoxyribonucleicacid, DNA; ribonucleicacid, RNA 核苷酸 Nucleotide 核苷（nucleoside） 核糖（ribose ） β-D-核糖 β-D-2-脱氧核糖 　碱基(base)： C, T, U; A, G 碱基对：A-T，G-C；A-U，G-C

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7 *Idoxuridine(碘苷,5-IUDR)
thymidine 2`-Deoxy-5-iodouridine 化学名为2-脱氧-5-碘尿苷，21-deoxy-5-iodouridine. 又名5-碘去氧尿苷，5-iododeoxyuridine. 本品临床用于角膜炎、其他疱疹性眼炎、病毒性粘膜炎、单纯疱疹病毒引起的粘膜损伤等。其全身应用毒性大，临床仅限于局部用药。

8 碘苷为嘧啶类抗病毒药，其化学结构与胸腺嘧啶脱氧核苷相似，与其竞争性抑制磷酸化酶，特别是DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA中胸腺嘧啶核苷的合成，或代替胸腺嘧啶核苷渗入病毒DNA中，产生有缺陷的DNA，使其失去感染力或不能重新组合，使病毒停止繁殖或失去活性而得到抑制。 苷体外无活性，体内在胸腺嘧啶核苷激酶（TK）的作用下转化为其三磷酸酯形式（三磷酸碘苷）而发挥抗病毒作用，见图20-1 由于单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶核苷激酶的活性高于正常的细胞内胸腺嘧啶核苷激酶，使生成的三磷酸碘苷在病毒中的浓度高于正常的细胞，而产生对单纯疱疹病毒的选择性。

9 The derivatives 5-IUDR:
三氟胸苷（trifluorothymidine），又名曲氟尿苷，trifluridine，为胸腺嘧啶核苷的三氟化衍生物，作用机制与碘苷类似。 阿糖胞苷（cytrarabine）又名胞嘧啶阿拉伯糖苷（cytosine Arabinoside）为一种抗嘧啶类抗代谢药，主要作用于S期的周期特异性药。 阿糖腺苷（vidarabine, adenine arabinoside）及其单磷酸酯（vidarabine monophosphate）均属嘌呤核苷，其作用机制是抑制病毒的DNA聚合酶的活性，对DNA病毒（如痘疹病毒、疱疹病毒）有显著抑制作用 。

10 阿昔洛韦（ Aciclovir，无环鸟苷）
化学名为：9-[(2-羟乙氧基)甲基]鸟嘌呤，9-[(2-hydroxyethoxy)methyl] guanine. 阿昔洛韦是1981年上市的第一个特异性抗疱疹类病毒的开环核苷类药物，该药在病毒感染的细胞中能选择性地阻断疱疹病毒复制，且毒性较小。 本品对单纯疱疹病毒的抑制作用分别比阿糖腺苷、碘苷大100倍及10倍。用于治疗单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。

11 作用机制： 本品能被病毒的胸腺嘧啶核苷激酶选择性地磷酸化（在未被感染发细胞中不被磷酸化），转化为单磷酸酯，后者受细胞酶的作用，再转化为二磷酸酯和三磷酸酯。阿昔洛韦三磷酸酯可干扰DNA的聚合酶，特别是能干扰疱疹病毒DNA酶，从而抑制病毒DNA的复制。 (鸟苷)

12 （阿昔洛韦的三磷酸形式） DNA 链的终止剂 （正常嘌呤核苷酸）

13 合成方法： 1法： 2法：

14 在阿昔洛韦广泛用于临床后，为进一步改善其口服生物利用度低、代谢快、水溶性差、不良反应多等缺陷，利用生物电子等排体原理和前药设计原理通过对其结构改造先后发现了地昔洛韦（desciclovir）、伐昔洛韦(valaciclovir)、更昔洛韦（ganciclovir）、喷昔洛韦（penciclovir）、泛昔洛韦（famciclovir）、西多福韦（cidofovir）等核苷类抗病毒药物。

15 Ribavirin(利巴韦林，病毒唑，三氮唑核苷）
化学名为1-β-D-呋喃核糖基-1H 三唑-3-甲酰胺，1-β-D-ribofuranosyl- 1H triazole-3-carboxamide. 又名三氮唑核苷，病毒唑。 本品为人工合成的非核苷类抗病毒药，其作用机制普遍认为是单磷酸次黄嘌呤核苷（inosine mono phosphate, IMP）脱氢酶的抑制剂。 由于其化学和分子的空间结构与鸟苷酸（guanosine monophosphate，GMP）的合成前体氨基咪唑酰胺（aminoimidazole Carboxamide，AICAR）非常相似，进入被病毒感染的细胞后被转化成三磷酸酯形式，抑制单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶、阻止IMP转变为乌苷酸，阻碍病毒核酸的合成，而达到抗病毒作用。 对多种病毒均有抑制作用，但主要对甲、乙型流感病毒，出血热病毒有较好的临床疗效，对急性病毒性肝炎，也有一定疗效，也被试用于艾滋病的治疗。

16 *Mechanism of action (氨基咪唑酰胺核苷) (腺苷) (鸟苷) AMP GMP

17 Synthesis

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