上节课内容： 糖的有氧分解 第一阶段是葡萄糖分解为丙酮酸 第二阶段是丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA 第三阶段是柠檬酸循环

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0 糖及糖代谢 Carbohydrates & Carbohydrates Metabolism
宋潇达

1 上节课内容： 糖的有氧分解 第一阶段是葡萄糖分解为丙酮酸 第二阶段是丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA 第三阶段是柠檬酸循环 8步酶促反应 乙酰CoA，草酰乙酸，柠檬酸，异柠檬酸，α- 酮戊二酸，琥珀酰CoA，延胡索酸 苹果酸，草酰乙酸 一次底物水平磷酸化，二次脱羧，三个关键酶促反应，四步脱氢氧化反应。 能量的估算 三羧酸循环的调控 3个不可逆反应 关键酶的活性受ATP、柠檬酸、NADH的反馈抑制 异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶是主要的调节点，ADP是异柠檬酸脱氢酶的变构激活剂 戊糖磷酸途径 1.氧化阶段 生成5-磷酸核酮糖、NADPH 2.非氧化阶段 产生3C、4C、5C、6C、7C糖的中间产物，最终生成6-磷酸果糖和3-磷酸甘油醛

2 目录 Section 1. 总览 Section 2. 糖类和糖生物学 Section 3. 糖代谢 Section 4. 糖原代谢
糖酵解 三羧酸循环 磷酸戊糖途径 Section 4. 糖原代谢 Section 5. 糖异生 Section 6. 血糖及糖尿病 Section 7. 糖代谢调控 目录

3 第一部分. 总览 细胞膜 三羧酸循环 NADH ATP 生物氧化 线粒体膜 淀粉 乙酰辅酶A 核糖-5-磷酸 葡萄糖 丙酮酸 乙醇 非糖前体
蛋白酶消化 乙酰辅酶A 核糖-5-磷酸 葡萄糖 吸收 戊糖磷酸途径 丙酮酸 乙醇 糖异生 糖酵解 非糖前体 乳酸 丙酮酸 甘油 葡萄糖 乳酸 分解 合成 糖原

4 Section 4. 糖原代谢 主要内容：1. 糖原分解 2. 糖原合成 糖原的结构

5 为何要用糖原作为能量储存？ ⌘ 肌肉不能利用脂肪，只能利用糖原 ⌘ 脂肪不能在无氧条件下被代谢
⌘ 动物不能将脂肪酸转变为葡萄糖，所以脂肪代谢不能立即用来保持血糖浓度

6 1. 糖原分解（三个酶） A. 糖原磷酸化酶 断裂 a1,4 糖苷键
Glycogen + Pi > Glycogen + Glc-1-P n residues n-1 residues B. 糖原脱枝酶 转移分支的a1,4糖苷键，断裂a1,6糖苷键形成Glc-1-P和Glc C. 磷酸葡萄糖变位酶 将Glc-1-P 转变为Glc-6-P Glc-1-P > Glc-6-P 另外：葡萄糖-6-磷酸酶 在肝脏中将Glc-6-p 水解为葡萄糖进入血液

7 糖原磷酸化酶 问：为什么会出现极限分枝？ 为何不水解到底？ 极限分枝 糖原磷酸化酶 依次酶切位点 极限分枝

8 二聚体：90kD亚基 每个亚基有 N- and C-terminal domains N-terminal domain为变构位点 C-terminal domain 为Cofactor结合位点 Cofactor： PLP与639位Lys形成西弗碱 参与反应 J. Biol. Chem. 1990, 265:

9 ⌘ 产物为 Oxonium ion intermediate
Glycogen metabolism 10/9/2002 ⌘ 产物为 Oxonium ion intermediate

10 糖原脱枝酶 注意：水解产物为葡萄糖 糖原脱枝酶 水解位点 糖原脱枝酶 移位位点 糖原磷酸化酶 依次酶切位点

11 糖原脱枝酶 ⌘ 两个催化中心，双功能酶 ⌘ 脱枝酶的最大反应速率比糖原磷酸化酶的最大反应速率低上很多

12 ⌘ 如果Glc-1,6-bisP 解离, 酶就会失活; phosphoglucokinase 通过磷酸化Glc-1-P 来预防失活
Glycogen metabolism 10/9/2002 磷酸葡萄糖变位酶 ⌘ 如果Glc-1,6-bisP 解离, 酶就会失活; phosphoglucokinase 通过磷酸化Glc-1-P 来预防失活

13 2. 糖原的合成 ⌘ 需要先合成的引物（Primer）Glycogenin ⌘ 从非还原末端开始合成 ⌘ 糖原合酶（Glycogen synthase）和糖原分支酶（Glycogen branching enzyme）

14 起始原料：UDP-Glucose（UDP-G）
⌘ 高能状态 ⌘ 糖原，糖蛋白的合成原料 ⌘ 来源1-磷酸葡萄糖（G1P）与UTP相互作用 ⌘ 植物中ADP-G用来合成淀粉；GDP-G，UDP-G用来合成纤维素

15 ⌘ UDP-G的合成机理 ⌘ UTP的分解 PPi的水解驱动反应进行 ⌘ 葡萄糖焦磷酸化酶 ⌘ 焦磷酸酶

16 糖原引物：Glycogenin-九糖 Glycogenin 引发糖原的合成 ⌘ Glycogenin是一种蛋白，可以催化葡萄糖连接到自身的194Tyr上 ⌘ 二聚体，互为催化 (2011) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 108:

17 Glycogenin催化九轮糖基化

18 从葡萄糖到糖原： A.6-磷酸葡萄糖的合成（糖酵解） B. 1-磷酸葡萄糖的合成（磷酸葡萄糖变位酶） C. UDP葡萄糖的合成，糖原引物的合成（Glycogenin-九糖） D. UDP葡萄糖与糖原引物的反应（链延长） E. 分支链的形成

19 D. UDP葡萄糖与糖原引物的反应（链延长）
⌘ Glc以1,4糖苷键加成在糖原非还原末端 ⌘ 类似分解，有Oxonium离子中间体 ⌘ 糖原合酶催化（第9个糖以后接手），Glycogenin解离

20 E. 分支链的形成 ⌘ 糖原分支酶 ⌘ 转移末端7个葡萄糖（至少总长11个葡萄糖，留在接枝处至少4个）

21 糖原代谢的调控： 糖原磷酸化酶： ⌘ AMP激活糖原磷酸化酶 ⌘ ATP和6-磷酸葡萄糖抑制糖原磷酸化酶 ⌘ 当大量ATP和6-磷酸葡萄糖存在时，糖原的分解被抑制 糖原合酶 ⌘ 6-磷酸葡萄糖激活糖原合酶 当血液中葡萄糖浓度增高时，细胞大量摄取葡萄糖，产生6-磷酸葡萄糖，激活糖原合酶，合成糖原 激素对糖原代谢的调控： 胰高血糖素： ⌘ 抑制糖原合成 ⌘ 激活糖原磷酸化酶 胰岛素： ⌘ 抑制糖原磷酸化酶 ⌘ 激活糖原合成

22 Regulation of Glycogen Phosphorylase by Hormones

23 Regulation of Glycogen Synthase by Hormones

24 Section 5. 糖异生 糖异生：非糖前体生成葡萄糖的过程，包括乳酸，丙酮酸，甘油，氨基酸等。 部位：肝脏，肾脏 血糖来源：

25 乳酸，丙酮酸， 三羧酸循环中间体， 氨基酸转化为草酰乙酸 亮氨酸，赖氨酸除外 （转化为乙酰辅酶A）

26 与糖酵解相反 ⌘ 克服三个不可逆反应 糖酵解： ⌘ 己糖激酶 ⌘ 磷酸果糖激酶 ⌘ 丙酮酸激酶 糖异生： ⌘ 丙酮酸羧化酶 ⌘ 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 ⌘ 果糖二磷酸酶 ⌘ 葡萄糖6磷酸酶

27 ⌘ 草酰乙酸出线粒体膜

28 丙酮酸羧化生成草酰乙酸 ⌘ 线粒体中反应 ⌘ 含有生物素，作为CO2的载体

29 结构基础 生物素 生物素赖氨酸结合

30 生物素 1935年作为酵母的生长因子被发现 人类必需的营养元素 从食物中以及肠道细菌中获得 生物素缺少症很少出现，只有大量 服用生鸡蛋的人会出现 蛋清中含有大量 avidin； K =10-15 M Streptomyces avidinii streptavidin 实验室应用

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33 草酰乙酸生成磷酸烯醇式丙酮酸 ⌘ GTP驱动磷酸化 ⌘ 上一步加成的CO2，在这一步中被消除

34 反应机理

35 Glycolysis: Glucose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi pyruvate + 2NADH + 4H+ + 2ATP +2H2O Gluconeogenesis: 2 Pyruvate + 2NADH + 4H ATP + 2GTP + 6H2O glucose + 2NAD+ + 4ADP + 2GDP + 6Pi 糖异生的调控： 1. 变构调控 2. PEPCK转录调控

36 乳酸循环（Cori循环）

37 血糖（Blood Glucose）及调节 1. 血糖的来源及去路 2. 血糖水平的调节 3. 糖尿病

38 血糖 Blood Glucose 血浆中葡萄糖浓度 （在测定之前3-4小时内没有进食） 3.9mmol/L – 6.1mmol/L 70mg% – 110mg% 平均90mg% 生理意义： 保证重要组织器官能量供应，尤其是依赖葡萄糖供能组织 脑组织（不能利用脂肪酸），正常情况依靠葡萄糖供能 2. 红细胞（没有线粒体），完全通过糖酵解供能 3. 骨髓和神经细胞（代谢旺盛），经常利用葡萄糖供能

39 血糖的来源及去路

40 血糖水平的调节 （一）肝脏的调节： 糖原合成与分解 糖异生 （二）各组织调节： 血糖浓度与各组织之间的关系（摄取） 葡萄糖自身既是糖代谢反应的底物也是血糖浓度和代谢的调节因子 （二）神经和激素的调节： 神经调节：兴奋交感神经，肾上腺素释放，刺激胰岛细胞分泌胰高血糖素 使血糖浓度升高 激素调节：两大类

41 激素调节： 一：降低血糖的激素：胰岛素 二：升高血糖的激素：肾上腺素 胰高血糖素 肾上腺皮质激素 生长激素 胰腺激素：

42  cells (20%) 分泌 胰高血糖素 glucagon
 cells (75%) 分泌 胰岛素 insulin  cells (5%) 分泌 生长激素抑制素 somatostatin A: Pancreatic islet with exocrine cells. B: Confocal image of an isolated islet immunolabelled for insulin (red), glucagon (green) somatostatin (blue).

43 Proglucagon (158Aa) Glucagon (29Aa)
胰高血糖素（Glucagan）： ⌘ 短肽，29AA ⌘ 释放之前为单链前体 ⌘ 当血糖降低时，释放胰高血糖素，激活糖异生。葡萄糖被释放入血液中 Proglucagon (158Aa) Glucagon (29Aa)

44 Proinsulin Insulin 胰岛素（Insulin）： ⌘ 两个短肽链，通过二硫键连接 ⌘ 在核糖体合成及粗面内质网中为单链前体
⌘ 后期被酶切为两条链 Proinsulin Insulin

45 胰岛素（Insulin）作用机理： ⌘ 胰岛素受体由4各亚基组成，两个在膜外，另两个在膜内 ⌘ 当胰岛素绑定组织细胞上的亚基，激活β亚基 ⌘ 后期被酶切为两条链

46 ⌘ β亚基激活引发系列反应，促使葡萄糖转运蛋白表达及分布在膜上
⌘ 肝细胞，肌肉细胞，脂肪细胞增加摄取葡萄糖能力，

47 糖尿病：

48 胰岛素分泌不足、胰岛素作用缺陷或二者同时存在
遗传因素 环境因素 共 同 作 用 高糖升高 为特征 各种器官 并发症 慢性 全身性 代谢疾病 胰岛素分泌不足、胰岛素作用缺陷或二者同时存在 糖尿病是一个古老的疾病。公元前400年，我国最早的医书《黄帝内经素问》及《灵枢》中就记载过“消渴证”这一病名。汉代名医张仲景《金匮》的消渴篇对“三多”症状已有记载。唐朝初年，我国著名医家甄立言首先指出，消渴证患者的小便是甜的。 世界卫生组织将糖尿病定义为：一种由多种病因导致的、以慢性血糖升高为特征并伴有胰岛素分泌不足、胰岛素作用缺陷或二者同时存在而导致的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的代谢性疾病 您听着是不是有些不明白，说白了就是一些原因导致的胰岛素分泌不足或不能发挥作用，而引起血糖升高，并且伴随其他代谢紊乱 48

49 多尿 多饮 多食 体重下降 糖尿病的分类： 1型糖尿病：胰岛β细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏；依赖胰岛素维持生命
2型糖尿病：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 3妊娠糖尿病 4其它糖尿病：肝源性糖尿病等。 糖尿病的临床表现： 多尿 多饮 多食 体重下降

50 皮肤反复长疖痈、伤口不愈合、男性不明原因性功能减退、下肢麻木、尿中有蛋白
搔痒 皮肤干燥 饥饿 视物不清 疲倦 出现以下症状也要警惕糖尿病： 皮肤反复长疖痈、伤口不愈合、男性不明原因性功能减退、下肢麻木、尿中有蛋白

51 静脉血浆葡萄糖水平 1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、 多尿和不明原因的体重下降）加 1) 随机血糖
糖尿病的诊断标准 静脉血浆葡萄糖水平 1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、 多尿和不明原因的体重下降）加 1) 随机血糖 ≥11.1mmol/L(200mg/dL) 或 2）空腹血糖（空腹状态指至少8 小时没有进食热量） ≥ 7.0mmol/L (126mg/dL) 或 3）葡萄糖负荷后2小时血糖 2.无糖尿病症状者，需另日重复检查 明确诊断

52 糖尿病并发症： 1）急性并发症： 感染、酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷，乳酸酸性中毒。 2）慢性并发症： 脑血管病、心血管病、下肢血管病，糖尿病足 肾脏病，眼底病：双目失明 感觉神经：疼痛、麻木、过敏； 运动神经：运动障碍，病变累及全身。

53 Type I Diabetes （占比10%） ⌘ 病情发展的十分迅速，经常在15岁前发作 ⌘ 症状为胰岛素分泌不足，原因可能为T细胞介导的自我免疫毁坏胰岛beta细胞 ⌘ 只能胰岛素注射治疗 Type II Diabetes （占比90%） ⌘ 通常发生在40岁以后人群，一般在超重人群中 ⌘ 症状为胰岛素分泌正常或较高，但胰岛素受体数目降低或胰岛素不能吸收（胰岛素抵抗） ⌘ 控制饮食，药物治疗

54 Section 6. 糖代谢调控及复习 糖酵解及糖异生的调控 三羧酸循环的调控 糖原代谢的调控（已讲） 高血糖的调控 低血糖的调控 调控常用手段是什么？ 变构，反馈，修饰，转录。。。。

55 糖酵解及糖异生的调控 糖酵解的调控： ATP充分时 ⌘ 己糖激酶被6-磷酸葡萄糖抑制 ⌘ 1,6磷酸果糖激酶-1被ATP和柠檬酸抑制 ⌘ 丙酮酸激酶被ATP抑制 ATP缺乏时 ⌘ AMP解除1,6磷酸果糖激酶-1被ATP的抑制 ⌘ 丙酮酸激酶被1,6二磷酸果糖激活

56 糖酵解 抑制 激活 1,6磷酸果糖激酶-1 ATP（变构） AMP（变构） 柠檬酸（变构） 2,6二磷酸果糖（变构） 丙酮酸激酶 1,6二磷酸果糖（变构） 丙氨酸（变构） 胰高血糖素（修饰） 己糖激酶 6-磷酸葡萄糖（反馈） 脂酰辅酶A（变构） 葡萄糖激酶 胰岛素（转录） 糖异生 丙酮酸羧化酶 乙酰辅酶A（变构） PEPCK 胰高血糖素（转录） 糖皮质激素（转录） 甲状腺激素（转录） 见下页

57 糖异生 抑制 激活 果糖二磷酸酶-1 AMP（变构） 2,6二磷酸果糖（变构） 柠檬酸（变构）

58 三羧酸循环的调控

59 糖代谢只是总代谢的一部分 请大家预习脂类代谢和氨基酸代谢

60 谢谢！