人工合成抗菌药.

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1 人工合成抗菌药

2 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药 甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类

3 喹诺酮类药物 【发展概况与分代】 分代 代表药 第一代 (1962) 萘啶酸---美国，弃用
分代 代表药 第一代 (1962) 萘啶酸---美国，弃用 第二代 (1973) 吡哌酸---G-菌，口服易吸收，泌尿道 感染 第三代 (80年代) 诺氟沙星(氟喹诺酮类) 第四代 (1997-) 莫西沙星(新型氟喹诺酮类)

4 各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势 第1代 差 小 中等 窄 已弃用 第2代 较差 较小 中等 扩大 仅用于泌尿肠道感染
分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 已弃用 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 仅用于泌尿肠道感染 (G-,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)

5 【构效关系】 基本结构: 4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需
环丙基 R 【构效关系】 N 哌嗪基 X 8 1 2 7 基本结构: 4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在N1、 C5、C6、C7、C8引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 6 3 F COOH 5 4 O 改造后活性： F、哌嗪基：活性增加，抗菌谱扩大药动学改善； 环丙基：对G+、衣原体、支原体杀灭作用增强 去F，引入二氟甲基：活性良好、毒性低

6 喹诺酮类药物 【作用机制】 主要机制： 抑制细菌DNA回旋酶(G-菌) 拓扑异构酶Ⅳ(G+菌) 阻碍DNA合成而导致细菌死亡

7 喹诺酮类药物 【作用机制】 其他可能机制: 抑制细菌RNA及蛋白质合成 诱导菌体DNA错误复制 抗菌后效应（PAE）

8 喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性
DNA回旋酶：含有GyrA和GyrB亚基的A2B2四聚体蛋白酶 切断后侧双链 在前侧封闭切口 (—) (—) 正超螺旋DNA 喹诺酮 负超螺旋DNA 喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性

9 问 题 喹诺酮类药物是否影响人体DNA复制？
? 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶， 而 含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ 喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故 喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的 不良反应少

10 拓扑异构酶Ⅳ的作用 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连 拓扑异构酶IV 解环连

11 喹诺酮类药物的作用机制 喹诺酮 (—) 拓扑异构酶IV × × 解环连 喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡

12 喹诺酮类药物 【耐药性】 特 点：本类之间有交叉耐药性 与其他类抗菌药没有交叉耐药性 耐药菌: 金葡菌，肠球菌，大肠杆菌等 机 制:
特 点：本类之间有交叉耐药性 与其他类抗菌药没有交叉耐药性 耐药菌: 金葡菌，肠球菌，大肠杆菌等 机 制: 基因突变导致GyrA亚基位点突变，酶与药物亲和力降低 回旋酶基因突变或拓扑异构酶变异 外膜通透性降低:如OmpF缺失 外排体系增强: 外排泵 1.外膜膜孔蛋白OmpF的基因失活→膜通道关闭 2.金葡菌含有norA蛋白,并在胞浆膜上形成特殊转运通道,将药物泵出

13 喹诺酮类的共性 体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意

14 喹诺酮类药物 【体内过程】 吸收：口服吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等
分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛 代谢与排泄：多途径，差异较大 肝肾清除均很重要

15 喹诺酮类药物 【抗菌作用】 广谱杀菌 对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用 对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好
部分药物对结核分枝杆菌、支原体、衣原体、立克次体有作用 厌氧菌：脆弱杆菌、等梭杆菌属

16 喹诺酮类药物 【临床应用】 1. 泌尿生殖道感染 （1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、 前列腺炎等均有效
1. 泌尿生殖道感染 （1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、 前列腺炎等均有效 （2）淋病：首选环丙-、氧氟-、β内酰胺类 （3）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选环丙沙星

17 喹诺酮类药物 2. 呼吸系统感染 (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素
2. 呼吸系统感染 (1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染: 首选左氧氟-、莫西沙星，或+万古霉素 (2)支原体、衣原体、军团菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类 (3)结核病和非典型分枝杆菌感染： 环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星

18 喹诺酮类药物 3. 肠道感染与伤寒 菌痢、鼠伤寒、霍乱、沙门菌胃肠炎：首选； 伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类/头孢曲松

19 喹诺酮类药物 4. 革兰阴性菌引起的骨、关节感染 5. 皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等
4. 革兰阴性菌引起的骨、关节感染 5. 皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等 6. 沙眼衣原体、支原体所致的性传播疾病

20 喹诺酮类药物 【不良反应】 1. 胃肠道反应 ：环丙、氧氟、培氟-易引起
1. 胃肠道反应 ：环丙、氧氟、培氟-易引起 2. 中枢神经系统毒性 ：兴奋---表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等 机制： 抑制GABA与受体结合，激动NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型），导致中枢神经兴奋。 3. 皮肤反应和光敏反应：紫外照射下，药物氧化生成活性氧，刺激皮肤成纤维细胞，引起皮肤炎症---C8位引入氯或氟，改善方法：以甲氧基取代氯或氟。

21 【不良反应】 4. 软骨损害与羧基、羰基与Mg2+形成络合物，造成局部离子缺乏，损伤软骨。 5. 其他反应：心脏毒性

22 喹诺酮类药物 【禁忌证及药物相互作用】 1. 不宜常规用于儿童、孕妇和哺乳妇女，不宜用于有精 神病或癫痫病病史者；
2. 喹诺酮类过敏者禁用； 3. 避免与抗酸药、含金属离子的药物服用，必须合用时， 应间隔2-4小时服用； 4. 慎与茶碱类或NSAID合用 5. 避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、洛 美沙星或司氟沙星，用药期间亦应避免日照

23 常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸）--第一个应用于临床的氟喹诺酮类药物 口服吸收差（30%排出），生殖泌尿道及胆汁药物浓度 高于血浓度
【抗菌作用】 抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。 抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。 对结核、衣原体、支原体无效。 【应用】 主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。

24 常用氟喹诺酮类药物 环丙沙星（环丙氟哌酸） 1. 口服后本品生物利用度为70%，血浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。
2. 抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强。 3. 体外对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。

25 常用氟喹诺酮类药物 4. 但对厌氧菌不敏感，对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效。
5. 应用：对其他抗菌药耐药的G-所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤组织感染。

26 常用氟喹诺酮类药物 氧氟沙星（氟嗪酸） 1. 口服吸收快而完全-95%，药物体内分布广，尤以胆汁浓度较高--7。
抗菌活性强，对G+菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌，MRSA）；G-菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。 3. 治疗敏感菌所致的各种感染。

27 常用氟喹诺酮类药物 洛美沙星 1. 对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近；
2. 对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同； 3. 对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星； 4. 对小鼠皮肤具有光致癌作用。

28 莫西沙星(拜复乐） 高效、广谱 对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、 厌氧菌活性强； 不良反应发生率低，几乎无光毒性---心衰

29 对氨基苯磺酰胺衍生物-流行性脑脊髓膜炎、鼠疫
磺胺类药物（Sulfonamides） 广谱抑菌药 对氨基苯磺酰胺衍生物-流行性脑脊髓膜炎、鼠疫

30 磺胺类抗菌药 短效类: 中效类: 长效类: 磺胺异噁唑、磺胺二甲嘧啶 磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑 磺胺多辛 用于全身性感染的磺胺药 柳氮磺吡啶
用于肠道感染的磺胺药: 磺胺嘧啶银 磺胺醋酰钠 外用的磺胺药:

31 【抗菌作用机制】 磺胺 甲氧苄啶 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶

32 【临床应用注意事项】 磺胺甲噁唑+甲氧苄啶＝复方新诺明 必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量---PABA与对氨苯 甲酸亲和力为磺胺药的数千倍
局麻药普鲁卡因体内分解产生对氨苯甲酸（PABA）、酵 母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜同用 能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感 对人体叶酸代谢没有影响 与甲氧苄啶合用使抗菌活性明显增加 磺胺甲噁唑+甲氧苄啶＝复方新诺明

33 磺胺类抗菌药 【抗菌谱】 1. G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。
3. 对疟原虫、沙眼衣原体也有效。

34 磺胺类抗菌药 【临床应用】 泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用磺胺异恶唑
2. 流脑：磺胺嘧啶首选（耐药者用青霉素、氯霉素） 3. 呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎-磺胺甲恶唑+甲氧苄啶（复方新诺明） 4. 伤寒、菌痢：磺胺甲噁唑+甲氧苄啶

35 磺胺类抗菌药 5. 皮肤、粘膜局部感染： 丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈—磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑
创面感染（含烧伤）—SML（甲磺灭脓，对破伤风、绿脓杆菌有强大作用）或磺胺嘧啶-Ag。 结膜炎、砂眼：磺胺醋酰钠

36 【不良反应】 较多见 1. 肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以磺胺嘧啶多见。 (1)多饮水：大于1.5L/d，增加尿量、降低尿药浓度。 (2)碱化尿液（NaHCO3）：预防结晶尿。 (3) 老年、肾功能不全慎用。

37 2. 过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史。
3. 造血系统：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺葡萄糖6磷酸脱氢酶可致溶血性贫血。 4. 消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻。 5. 神经系统：头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用 。

38 磺胺类抗菌药 1. 用于全身感染的磺胺药 【临床应用】 1. 防治流行性脑脊髓膜炎：首选磺胺嘧啶
2. 治疗尿路感染：磺胺异恶唑，磺胺甲噁唑+甲氧苄啶 3. 伤寒：磺胺甲噁唑+甲氧苄啶（复方新诺明） 浓度

39 磺胺类抗菌药 2. 用于肠道感染的磺胺药 3. 外用磺胺药 柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高 治疗肠道感染，如肠炎等
磺胺嘧啶银：磺胺嘧啶抗菌，Ag收敛作用 对铜绿假单胞、大肠杆菌有效 用于烧伤、伤口感染 磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗角膜炎、沙眼

40 三、甲氧苄啶(TMP) 作用特点: 1. 抗菌谱：与磺胺相似，较广 2. 机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用增效
3. 常与磺胺嘧啶和磺胺甲噁唑合用，或组成复方制剂

41 【临床应用】 【不良反应】 本品不单用，常与磺胺合用，治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病。
(1) 大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血； (2) 动物实验可致畸、孕妇禁用。

42 硝基呋喃类药 广谱抗菌药，对常见G+、G-菌有效，抗绿脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。 呋喃妥因（呋喃坦啶） 口服吸收迅速，代谢快，t1/2=0.5 h，不适于全身感染，肾脏排泄，治疗尿路感染。 临床耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之间无交叉耐药。 呋喃唑酮（痢特灵） 口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠炎、菌痢；抗幽门螺旋菌治疗消化性溃疡。

43 硝基咪唑类 甲硝唑、替硝唑等 机制：分子中硝基在细胞内无氧环境中被还原为氨基抑制DNA 合成而发挥抗厌氧菌作用
抗菌谱：对脆弱类杆菌最敏感，对需氧菌和兼性需氧菌无效 还有抗破伤风杆菌、滴虫、阿米巴原虫及贾弟鞭毛虫作用 应用： ①厌氧菌所引起的口腔、腹腔和女性生殖系统、下呼吸道、骨和关节 等部位的感染； ② 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡； ③ 四环素耐药菌所致的伪膜性肠炎 ④ 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风 ⑤ 滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染