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血友病治疗相关的输血及血液制品介绍 张心声 山东省血液中心
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内容提要 相关凝血因子制品及用量 3 1 血液制品的安全性 2
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参与凝血的凝血因子 Ⅰ(纤维蛋白原) Ⅱ(凝血酶原） Ⅲ（组织因子）、Ⅳ（Ca2+)、Ⅴ Ⅶ、 Ⅷ、Ⅸ Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、XⅢ 、vWF
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血 友 病 血友病B 缺乏FⅨ 约占15% 血友病A 缺乏FⅧ 约占85%
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血友病的治疗 目前常用的治疗方法为替代治疗。所谓替代治疗，就是补充血友病患者所缺乏相应的凝血因子。
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当前国际上血友病治疗手段 由血浆中提取 采用基因重组技术制备 错误的理解 存在病原传播风险 不存在病原传播风险 正确的观点
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中国现有的血友病治疗手段 2007年 血浆 冷沉淀 pd凝血因子 重组凝血因子 HIV, HBV, HCV PVB19，HAV
CJD, vCJD
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2008年山东省因子供应量 2009年山东省人口9千4百万 年份 拜科奇 绿十字 华兰 冷沉淀 总计 人均量 2008 2009
204,000 IU 60,000 IU 48,000 IU 2,464,920 IU 2,776,920 IU 0.030 2009 550,000 IU 140,000 IU 156,000 5,390,320 IU 6,236, IU 相当200单位31,181瓶 0.066 2009年山东省人口9千4百万
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血友病治疗凝血因子制品 因子Ⅷ浓缩剂（AHG） 因子IX浓缩剂 重组因子Ⅷ（rFⅧ ） 凝血酶原复合物（PCC）
活化的凝血酶原复合物（APCC) 重组活化因子Ⅶ(rFⅦa) 冷沉淀（Cryoprecipitate） 新鲜冰冻血浆（FFP） 动物的FⅧ制剂
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①、因子Ⅷ浓缩剂（AHG） 由新鲜血浆分离纯化而得，含FⅧ约15-40u/ml。国内已经能够制备中纯度产品，但目前紧缺 适用范围：
预防出血 伴有抑制物产生血友病A 获得性血友病A 血管性血友病（VWD） 其他缺乏FVIII疾病：DIC
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②、因子IX浓缩剂 由新鲜血浆分离纯化而得，含因子IX，国内尚无该制品。 应用范围： 血友病B 产生抑制物的血友病B 血友病B手术 DIC
肝病/肝移植
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③、重组人凝血因子Ⅷ 由基因重组工程技术所得 rFⅧ活性>4000u/mg蛋白 应用范围：同凝血因子Ⅷ浓缩剂
国内已有进口产品，价格昂贵
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③、重组人凝血因子生产过程 分离FⅧ的基因 BHK细胞的转染 纯化 将DNA插入质粒载体内 配制和冻干 F Ⅷ合成
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重组人凝血因子Ⅸ 由基因重组工程技术所得 应用范围：同凝血因子Ⅸ浓缩剂 国内没有进口产品，价格昂贵
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④、凝血酶原复合物（PCC） 由新鲜血浆分离纯化而得 内含：FII、FVII、FIX、FX四个因子
使用时有导致血栓的危险性，尤其在与抗纤溶药合用时 国内已能制备，但目前紧缺
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④、凝血酶原复合物（PCC） 应用范围： 因子FII、FVII、FIX、FX单一或联合缺乏 血友病B 严重肝病/肝移植
VK缺乏症：华法林过量、阻塞性黄疸、 新生儿出血、消化不良/肠道灭菌综合征 DIC 因子Ⅷ抑制物产生的血友病A，但效果有限
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⑤、活化的凝血酶原复合物 (APCC) 血浆来源,国内尚无该产品 应用范围：
副作用：血栓发生率为1%-2%，反复大量使用时，在肝脏病，抗凝血酶缺乏时易发生。 国内没有进口产品，价格昂贵
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⑥、重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa) 基因重组工程技术制备而得 国内已有进口制品，但价格昂贵 有血栓发生的可能
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⑥、重组活化因子Ⅶ制品(rFⅦa) 应用范围： 有抑制物血友病A/B的出血 外科手术难以控制的出血 3. 脑出血、蛛网膜下腔出血
3. 脑出血、蛛网膜下腔出血 4. 创伤出血 5. 上消化道出血 6. 血小板重度减少或功能异常出血 7. 产科大出血 8. 抗凝药和溶栓药过量出血
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⑦、冷沉淀（Cryoprecipitate）
是新鲜冰冻血浆在2 -4ﾟC下解冻后的白色絮状沉淀物，内含FⅧ、 vWF、Fg、FXⅢ和FN等血浆因子 因未经病毒灭活处理，故有输血传染病的风险。 应用范围： 血友病A在无因子Ⅷ浓缩剂时使用 VWD：首选制品 Fg缺乏：含 mg/袋冷沉淀（80u） FXⅢ缺乏：首选制品 FN缺乏
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⑧、新鲜冰冻血浆（FFP） 除血小板外含有所有凝血因子，但部分有衰减 国内部分血液中心进行亚甲蓝血浆病毒灭活 目前国内紧缺 应用范围：
1.单个凝血因子缺乏出血 治疗性血浆置换 2.肝病凝血障碍出血 口服抗凝药和溶栓药过量出血 3.大量输血所致凝血障碍出血 8.大面积烧伤 4.抗凝血酶缺乏症 DIC 5.TTP/HUS 需要补充胶体血容量
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⑨、动物的FⅧ制剂 猪FⅧ浓缩物（Hyate-C, pFⅧ），猪与人FⅧ结构有高度同源性，可在人体内起止血作用。且不易与人FⅧ抗体发生交叉反应。国外作为获得性FⅧ抗体治疗的首选，适用高反应型抑制物且严重出血患者的治疗。国内尚无供应 副作用：轻度发热，皮疹，血小板减少。约30%产生抗猪FⅧ抗体
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目前国外正在研究开发的凝血因子 重组动物凝血酶 重组动物凝血因子Ⅷ 长效重组人凝血因子Ⅷ 口服重组人凝血因子Ⅷ 凝血因子生物仿制药物
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凝血因子的使用
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因子Ⅷ浓缩剂（AHG） ——血友病A首选制品
输注1u/kg可提高血浆FⅧ水平达2% 剂量 患者体重（kg）×欲达FⅧ水平× 例如:50kg×40(欲达FⅧ水平,%)×0.5=1000u 公式 每8-12h一次;或连续静脉输注 方法
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因子IX浓缩剂 ——血友病B首选制品 剂量 公式 方法 静注1u/kg可提高FIX水平达1% 患者体重（kg）×欲达FIX水平
例如：50kg ×40(欲达FIX水平，%)=2000u 公式 每18-24h一次或连续静脉输注 方法
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凝血酶原复合物（PCC） ——血友病B次选制品 国内目前为首选制品
FII 、FⅦ、 FIX、 FX、四个凝血因子 内含 同因子IX浓缩剂 剂量 方法 有导致血栓形成的危险性，尤其在与抗纤溶剂合用时，血尿的患者注意 副作用
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FFP ——血友病A/B次选制品 剂量 公式 负荷过重！ 注意 一般为15-20ml/kg，且难使FⅧ/FIX水平达25%
1ml=1uFⅧ/FIX 剂量 例如：50kg患者，用量为： 50×（15-20）= ml 公式 负荷过重！ 注意
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重组活化因子Ⅶ制品（rFⅦa） 作用 用量 副作用 主要用于血友病A/B重度出血或伴有抑制物的患者
80~90ug/kg•次，每2~3h一次，连用2~3次 用量 偶有报道，可致血栓形成 副作用
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输注制品常见的并发症 过敏反应：严重者需紧急处理； 多次输注FⅧ/ FⅨ制品，可产生FⅧ/ FⅨ抑制物；
凝血因子制品，特别是PCC在合用抗纤溶药时可增加血栓形成的发生率； 输注大剂量新鲜冷冻血浆，可增加心脏负荷，导致心力衰竭； 输注大剂量凝血因子制品会导致凝血失衡，发生输血凝血病
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血液制品的安全性 对安全的需求促使血友病治疗手段不断进步
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历 史 沿 革 年份 产品 安全措施 不良反应 1840 全血 1911 血浆 1959~1963 冷沉淀 肝炎
年份 产品 安全措施 不良反应 全血 血浆 1959~ 冷沉淀 肝炎 八因子浓缩剂 肝炎 1970s 中、高纯 AHF HBV、NANBH、CMV 1980~ 中、高纯 AHF %~80% HIV(+) 1982~ 中、高纯 AHF 加热
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历 史 沿 革 年份 产品 安全措施 不良反应 1985 中、高纯 AHF HIV/HBV检测 + 加热 HIV（-）
年份 产品 安全措施 不良反应 中、高纯 AHF HIV/HBV检测 + 加热 HIV（-） 中、高纯 AHF SD 高纯 AHF HCV检测 高纯 AHF SD HAV（+） 高纯 AHF SD+Heat HIV/HBV/HCV/HAV (-) 1993~ rAHF 抗体升高 ALB稳定剂 rAHF Sucrose 稳定剂
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输血传播疾病与病原体 病原体名称 简称 引起的输血相关疾病或感染 乙型肝炎病毒 HBV 乙型肝炎，HBV感染 丙型肝炎病毒 HCV
丁型肝炎病毒 HDV 丁型肝炎，HDV感染 巨细胞病毒 CMV 巨细胞病毒感染（CMV感染） Epstein-barr病毒 EBV 传染性单核细胞增多症，EBV感染 人类微小病毒B19 HPV B19 再障贫血危象，传染性红斑，胎儿肝病 人类免疫缺陷病毒 Ⅰ型和Ⅱ型 HIV-1，2 艾滋病，HIV感染 人类T淋巴细胞病毒 Ⅰ型和Ⅱ型 HTLV-Ⅰ/Ⅱ 成人T细胞白血病（ATL） 热带痉挛性下肢瘫（TSP） HTLV-1相关脊髓病（HAM） 梅毒螺旋体 TP 梅毒 疟原虫 疟疾 弓形体 弓形体病，弓形体感染
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每一次病毒的爆发事件总在人们的 意料之外1-7
2009 H1N1 flu 艾滋病毒 细小病毒B19 新型克雅病毒 西尼罗河病毒 SARS病毒 禽流感病毒 甲型H1N1 流感病毒 ? AVERT. The history of AIDS Accessed October 16, 2008. The parvovirus: the smallest of them all. Accessed October 16, 2008. BBC. BSE inquiry—the final stage. Chronology of events. english/static/specialreport/1999/06/99/bse_inquiry/default.stm. Accessed October 16, 2008. General Accounting Office. West Nile virus outbreak—lessons for public health preparedness. WebMD. SARS: timeline of an outbreak. Accessed October 16, 2008. World Health Organization. Avian influenza—fact sheet. Accessed October 16, 2008.
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血液实验室检测始终面临的挑战 不断出现的新的可经输血传播的病原体：HEV、HPV、HHV、疯牛病病原、新尼罗河病毒、 SARS-CoV、禽流感病毒、甲型H1N1流感等 检测方法的局限性：测定下限、测定方法简便和测定效能的矛盾、病毒的变异、包被抗原的组成和用量等 “窗口期”： HBV ~56天 HCV ~82天 HIV ~22天
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为减少“窗口期”风险发展了核酸血液筛查（NAT/PCR）
1982年 报道首例输血相关艾滋病 1983年 开始质疑艾滋病患者，暂缓献血 1984年 确定艾滋病病原体 1985年 第一个人类免疫缺陷病毒（HIV） 筛查测试 1989年 开始进行人类淋巴病毒（HTLV-1）筛查 1990年 第一个丙型肝炎病毒（HCV）特异测试推出 1991年 推行乙肝核心抗体（Anti HBc）测试 1992年 开始HIV-1,2 抗体检测，第二代HCV测试推出 1994年 第三代HCV测试推出 1995年 疯牛病患者暂缓献血 1996年 FDA批准HIV p24 抗原测试 1998年 HTLV-2 抗体测试推出 2000年 HCV、HIV核酸筛查进入FDA新药临床评估阶 2002年 FDA 批准HCV、HIV核酸检测用于血液筛查
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随着核酸血液筛查（NAT/PCR）的开展
“窗口期”缩短 HBV 天至33天 HCV 天至12天 HIV 天至11天
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血液检测不能完全避免病毒危害 1.病毒标志物在方法学上的局限性 2.检测病毒种类的局限性 3.新病毒不断被发现
4.检测试剂的合格率也是影响检测结果的重要因素 因此，病毒危害时刻存在！
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长期依赖凝血因子治疗的血友病患者 是血源性病毒传染病的易感人群（国外）
Slide 20 75%-95%的血友病患者HBV阳性 70 ％的患者有非甲非乙型肝炎 3名血友病患者被检出HIV 80%的血友病患者HIV阳性 75%血友病患者HCV阳性 分离出 乙肝病毒 二十世纪 60年代 70年代 早期 70年代 晚期 80年代 早期 80年代 中期 80年代 晚期 90年代 早期 HBV was identified and documented in the mid to late 1960s.10 This discovery would unfortunately become particularly meaningful for patients with hemophilia in the next decade Beginning in the 1970s, thousands of plasma donations were being pooled in plasma concentrates, and high-potency dried replacement factors made home infusion possible.9,11 The first licensed antihemophilic factor (AHF) was Hemofil®.12 The development of plasma concentrates revolutionized the treatment of hemophilia and permitted many patients a nearly normal lifestyle9 Unfortunately, the pooling of large numbers of plasma donations for plasma concentrates of FVIII had a terrible consequence. By the late 1970s, 75% to 95% of patients with hemophilia were HBV-positive.13 In addition, non-A–non-B hepatitis, later identified as hepatitis C, was also present in a majority of patients9 In 1982, HIV was identified for the first time in 3 hemophilia patients. By the mid to late 1980s, more than three fourths of patients with hemophilia were HIV positive,9 and in the early 1990s, the vast majority of patients with hemophilia were infected with HCV14 The first in a long series of innovations to reduce contamination in FVIII concentrates began in the mid and late 1980s. Heat-treated plasma concentrates were introduced in 1984, followed by enhanced viral inactivation techniques and expanded donor screening in the late 1980s10 血浆浓缩制剂， 第一个抗血友病因子面市: Hemofil® 热处理 血浆制品 改进病毒灭活技术 加强对献浆员筛查 Data on file. Baxter Healthcare Corporation. Hoots WK. Transfus Med Rev. 2001;15(suppl 1):3-10. Kasper CK, et al. Transfusion. 1993;33: Hilgartner MW. Semin Hematol. 1991;28(suppl 1):6-9. Schimpf K. Semin Thromb Hemost. 2002;28(suppl 1):15-24. 43
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中国血友病患者病毒感染情况 HCV HBV HIV 病毒感染的检出率相对国外较少的原因： Ⅷ因子使用量少 病毒感染检查较少
血友病患者管理、登记尚不健全 From NNHF data by 王学锋, 等
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血液安全的几道防线 献血者的筛选 血液检测 献血者名单(管理) 问题的分析调查研究
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安全监管手段的发展总是晚于新型病毒的出现，是被动的。
血液凝血因子制品的病毒灭活技术的发展和第三代重组凝血因子的出现是对抗病毒经血液传播的主动方法。
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血浆和冷沉淀病毒灭活 目前国内使用亚甲基蓝光化学法进行血浆病毒灭活。光激活产生的自由基可导致病毒DNA单链断裂，从而使病毒完全失去穿透、复制及感染能力。 有的国家正在开展S/D法进行冷沉淀病毒灭活。
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现有技术对血源性病毒的灭活作用存在局限 脂质包膜病毒（如HIV, HBV, HCV） 可被现代处理方法有效地除去和灭活
所有合法的的血浆制品和基因重组产品，都需要 进行HCV,HBV,HIV和所有包膜病毒的清除 非脂质包膜病毒（如PVB19，HAV） 蒸汽加热、有机溶剂-表面活性剂、伽玛射线照射 等消毒方法对这些病毒无效 可以被灭活；但在理化条件下，在灭活病毒的同时， 凝血因子VIII也会被灭活（变性） 朊病毒(如CJD, vCJD） 现有技术下不能有效灭活 50
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各种病毒灭活技术的灭活谱比较
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对安全的需求促使甲型血友病治疗手段不断进步
早期含血液成分的 重组凝血因子VIII 不含血液成分的 重组凝血因子VIII Advate ReFacto Kogenate（拜科奇） 血源性凝血因子VIII 2003 Recombinate Late 1990s Early 1990s 1980s 首批在任何阶段都未使用血源性添加剂的rFVIII产品问世 细胞培养阶段使用血液成分添加剂 生产过程中多个步骤使用血液成分添加剂 凝血因子直接来源于人体血浆 52
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中国已上市/准备上市的凝血因子Ⅷ产品 不含血的凝血因子VIII 含血的凝血因子VIII 血源性 凝血因子VIII 含血的
海莫莱士（国产） 康斯平（国产） 绿十字（国产） 拜科奇（Kogenate FS）） Recombinate（注册中） ADVATE（注册中） Xyntha（注册中- 非全长链） 含血的凝血因子VIII 不含血的凝血因子VIII
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血友病治疗相关凝血因子的比较 种类 优点 缺点 新鲜冰冻血浆 含各种凝血因子 输注量太大，造成循环负担。可能带有感染源 冷沉淀
含因子Ⅷ、vWF 可能带有感染源 浓缩因子Ⅷ、Ⅸ 纯度高，容易保存及方便携带 基因工程制造因子Ⅷ、Ⅸ 避免病毒的感染，同时不受血浆来源短缺的限制可大量制造。 价格昂贵
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Thank You! 山东省血液中心
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