抗生素 Antibiotics 由微生物生物合成的，具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学物质.

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1 抗生素 Antibiotics 由微生物生物合成的，具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学物质

2 抗代谢药 细胞膜 细胞壁 DNA Ribosomes mRNA 核酸合成或功能抑制剂 磺胺类 甲氧苄啶 蛋白合成抑制剂 喹诺酮类 利福平
PABA THFA mRNA 核酸合成或功能抑制剂 抗代谢药 磺胺类 甲氧苄啶 蛋白合成抑制剂 喹诺酮类 利福平 胞壁合成抑制剂 四环素 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素 b-内酰胺类 万古霉素

3 细菌细胞壁合成抑制剂 B-Lactam Antibiotics 青霉素类 头孢菌素类 万古霉素 杆菌肽 Bacitracin

4 Discovery and Development
1928年Alexander Fleming 1940年 Chain and Florey 1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素 6-APA

5 Cephalosporin Penicillin 酰胺酶 稳定性抗菌谱 青霉素酶 or 酸 D-丙氨酰-D－丙氨酸底物的拮抗剂

6 PBPs Trans-peptidase + R +D-Ala M: NAC-Mur N-乙酰胞壁酸; G: NAC-GA N-乙酰葡糖胺

7 Mechanism of Action--抑制细胞壁合成
细菌细胞壁 保持细菌外形 维持渗透压，防止细胞溶解 基础组成：肽聚糖 peptidoglycan 多糖(saccharide) + 多肽(polypeptide) 肽的末端： D-丙氨酰基-D丙氨酸 D-Alanyl-D-Alanine

8 Mechanism of Action--抑制细胞壁合成
青霉素、头孢菌素 与菌体内受体PBPs共价结合  抑制转肽反应  肽聚糖合成终止  Cell death 细菌自溶 多数细菌，尤其是G+菌类 产生降解酶(autolysins)：细胞壁正常修复 青霉素：胞壁合成终止，自溶素仍起效 细菌生长  合成细胞壁  杀菌  杀菌剂

9 Efflux pump：主动将药物运送出细胞
【耐药机制】 -内酰胺酶：灭活b-内酰胺类（100多种） PBPs 改变 青霉素-----肺炎球菌PBPs: 亲和力降低 细胞外膜对药物的通透性下降 仅见于革兰氏阴性菌 细胞外膜孔道蛋白（porins）结构改变或数量减少 当 b-内酰胺酶存在时  Important Efflux pump：主动将药物运送出细胞 革兰氏阴性菌

10 Staphylococcul aureus resistant to penicillin (minimum inhibitory concentration 8 mg/l) on the left and sensitive to vancomycin (minimum inhibitory concentration 1.0 mg/l) on the right as demonstrated by a commercial strip test. 青霉素 链球菌 金黄色葡萄球菌

11 天然青霉素 Penicillin 青霉素G（penicillin G） 青霉素V（penicillin V）：耐酸，不耐酶 【药理作用】
抗G-球菌：奈瑟色菌、脑膜炎双球菌、非-内酰胺酶产生G-厌氧球菌：

12 【药理作用】 G+杆菌：厌氧破伤风梭状芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、碳疽杆菌等，加用抗毒素 螺旋体（梅毒螺旋体、包柔氏螺旋体、勾端螺旋体）和放线菌，初剂量大 PV的抗菌谱与PG相同，抗菌强度弱

13 【耐药菌】 已出现 葡萄球菌普遍耐药 正在增加 淋球菌 肠球菌 肺炎链球菌 正在出现 脑膜炎双球菌 草绿色溶血性链球菌

14 【体内过程】 不耐酸、碱、重金属离子—〉注射 肌注：约30～60分钟血药浓度达峰组织分布 关节腔、胎盘的药物浓度=血药浓度 痰液、乳液的浓度：3%～15% 脑脊液、眼房水、前列腺液：浓度较低 脑膜发生急性炎症—可治疗由敏感致病菌引起的脑膜炎 青霉素V: 耐酸、不耐酶，口服吸收好

15 苄星青霉素（benzathine penicillin） 普鲁卡因青霉素（procaine penicillin）
长效青霉素 苄星青霉素（benzathine penicillin） 普鲁卡因青霉素（procaine penicillin）

16 半合成青霉素 耐酸类 广谱青霉素 Broad-spectrum penicillins 耐－内酰胺酶青霉素
-lactamase resistant penicillins 抗阴性杆菌青霉素 Anti-G- Bactieria Penicillins

17 广谱青霉素 Broad-spectrum penicillins
氨基青霉素： 氨苄西林ampicillin，阿莫西林amoxacillin 羧基青霉素： 羧苄西林carbenicillin，磺苄西林sulbenicillin替卡西林ticarcillin 酰脲类青霉素： 哌拉西林piperacillin，阿洛西林azlocillin，呋苄西林furbenicillin，美洛西林mezlocillin

18 【药理作用】 耐酸、不耐酶；穿透G-杆菌外膜的能力增强； 对大多数厌氧菌具有抗菌活性 氨基青霉素：粪肠球菌有较强的活性，大肠杆菌、奇异变形杆菌、嗜血流感杆菌亦有活性 羧基青霉素：扩大了氨基青霉素的抗菌谱，对假单胞菌、沙雷氏菌和吲哚阳性的变形杆菌都有效 酰脲类青霉素：抗菌谱最广，抗菌作用最强，抗铜绿假单胞菌作用最佳。

19 -lactamase resistant penicillins
耐－内酰胺酶青霉素 -lactamase resistant penicillins 甲氧西林、萘夫西林 异恶唑类青霉素（isoxazoly penicillins） 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林（cloxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin） 双氯西林（dicloxacillin） 【特点】 抗葡萄球菌 耐药：G-杆菌、肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌

20 Anti-Gram Negative Bactieria Penicillins
抗阴性杆菌青霉素 Anti-Gram Negative Bactieria Penicillins 美西林(mecillinam)和替莫西林(temocillin) 敏感的肠道G-杆菌引起的感染 特点： G-杆菌，如大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷伯肺炎杆菌等， 对革兰氏阴性菌产生的－内酰胺酶稳定 耐药： 铜绿假单胞菌、变形杆菌、不动杆菌和脆弱拟杆菌等

21 【不良反应】 赫氏反应 herxheimer reaction 肾功能不全、肾功能衰竭患者慎用 过敏反应: 交叉过敏反应特性
剂量渐增的脱敏疗法。 赫氏反应 herxheimer reaction 寒战、发热、咽喉痛、心动过速等。 梅毒或钩端螺旋体病，螺旋体被杀死后产生大量内毒素 肾功能不全、肾功能衰竭患者慎用 造成惊厥 根据肾肌酐清除率调整用药量。

22 A Pen-COO- Pen-COOH H+ pKa=2.7 Plasma (pH=7.4) Prostatic fluid (pH=6.4) Penicillin is largely ionized and bound to plasma proteins at pH 7.4 and thus fails to penetrate into prostate B Approximately 50% of trimethoprim is non-ionized at pH 7.4 and therefore the drug penetrates into prostate. In acidic prostatic fluid trimethoprim is protonated and this ionized from is trapped-the drug cannot diffuse back into plasma. Trim-H+ Trim H+ pKa=7.3 Plasma (pH=7.4) Prostatic fluid (pH=6.4)

23 头孢菌素类 Cephalosporins 第一代 抗G+菌, 口服，对产b-内酰胺酶G-无效 第二代
结构: Table 38-2 第一代 抗G+菌, 口服，对产b-内酰胺酶G-无效 第二代 抗G+菌减弱，抗G-菌增强，对b-内酰胺酶稳定 第三代 抗G+菌更弱，抗G-菌更强，对b-内酰胺酶稳定 第四代 抗菌谱更广，抗G+菌增强，抗G-菌最强，对b-内酰胺酶稳定

24 一代头孢菌素 【药理作用】 抗G+需氧菌： 对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产青霉素酶稳定 对G-菌产生的－内酰胺酶不稳定—无效 【临床应用】 敏感的G+球菌引起的感 耐青霉素金葡菌感染 非产酶的G-杆菌引起的感染。

25 一代头孢菌素 【体内过程】 头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄—口服 （轻、中度呼吸道和尿路感染） 头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定—肌注或静注 达峰时间：1小时、0.5小时和1小时，分布广泛，不能进入脑脊液 90％以上原形从肾脏排出

26 二代头孢菌素 头孢菌素、头霉素cephamycins 头孢呋辛和头孢孟多 【药理作用】 抗G+菌的作用：相似或弱于一代
头霉素:抗厌氧菌的作用 一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单胞菌和放线菌也无效

27 【临床应用】 主用于治疗革兰氏阴性菌引起的鼻窦炎、耳炎以及下呼吸道感染 头霉素可治疗有厌氧菌的混合感染—腹膜炎和憩 室炎

28 三代头孢菌素 【药理作用】 抗G+菌：弱于一、二代 G-杆菌：活性大大增强， 对G-杆菌产生的－内酰胺酶高度稳定 抗厌氧菌作用
头孢他啶ceftazidime：抗铜绿假单胞菌作用最好 头孢哌酮cefoperazone：抗阴性菌作用最弱 口服对阴性杆菌的作用：弱于非肠道给药 口服特点：提高了抗G+菌作用

29 三代头孢菌素 【体内过程】 体内分布较广，多数品种组织通透性较好 脑脊液内达到有效浓度 通过胎盘抵达胎儿血液循环 主要经胆道、肾脏排泄 口服吸收满意

30 三代头孢菌素 【临床应用】 静脉制剂： 重度细菌性感染 产酶耐药菌感染 G-杆菌感染为主的混合感染， 也可用来治疗脑膜炎（推荐剂量的上限）
头孢地嗪cefodizime：增强机体免疫功能 适用于免疫功能低下患者的感染， 铜绿假单胞菌感染首选头孢他啶 口服制剂：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道和皮肤软组织感染。

31 头孢吡肟cefepime、头孢匹罗cefpirome头孢克定cefclidin
四代头孢菌素 头孢吡肟cefepime、头孢匹罗cefpirome头孢克定cefclidin 【药理作用】 特点： 对多种β-内酰胺酶高度稳定 抗菌谱更广 对G+菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强 对G-菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强 抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢他啶 抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、头孢匹罗强于头孢他啶、头孢噻肟

32 【体内过程】 肠道外给药 体内分布广泛 主要经肾脏排泄 【临床应用】 敏感的产酶G-菌引起的系统感染

33 【不良反应】 过敏反应:青霉素交叉过敏6%－10％ 毒性反应:肌注局部疼痛，静注引起静脉炎
肾损害：一代 > 二代 > 三代、四代 二重感染：对抗G+菌作用弱，引起二重感染 白细胞减少:肝功异常患者更常见 低凝血酶原血症:Vit K

34 万古霉素 Vancomycin 东方链霉菌产生—属糖肽类抗生素 去甲万古霉素demethylvancomycin：活性略强 【作用机制】
抑制细菌细胞壁的合成 细胞壁肽聚糖五肽的D－丙氨酰－丙氨酸的终端结合—抑制蛋白糖基化酶（transglycosylase）的活性—阻止肽聚糖的延长和交叉连接—造成肽聚糖强度减弱—细胞对溶解敏感—细胞膜受损

35 【耐药机制】 细菌对肽聚糖的D－丙氨酰－丙氨酸结合部位的修饰—终端D－Ala被D－lactate取代—导致耐药 【药理作用】 杀菌药：革兰氏阳性菌有效 【体内过程】 口服：不吸收 静滴：体内分布广泛

36 【不良反应】 发生率约10％ 静脉点滴：局部可以出现静脉炎、发热、寒战；耳、肾毒性较大
快速注入或大剂量给药：引起充血(红人综合征)，因此注入速度要超过1～2小时 必要时应用组胺受体阻断药进行对症治疗

37 b-lactamase inhibitors
克拉维酸 Clavulanic acid 微弱的抗菌活性 抑制-内酰胺酶 舒巴坦 Sulbactam 三唑巴坦 Tazobactam