药物化学 第33讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　.

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1 药物化学 第33讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

2 第八章 抗生素 Antibiotics

3 概 述 1.抗生素定义 2.抗生素应用 3.抗生素来源 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类

4 抗生素定义 微生物的次生代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。

5 抗生素应用 1.抑制病原菌的生长 2.抗肿瘤活性 3.免疫抑制和刺激植物生长作用

6 抗生素来源 1.生物合成 2.化学全合成 3.半合成

7 半合成抗生素 1.增加稳定性 2.降低毒副作用 3.扩大抗菌谱 4.减少耐药性 5.改善生物利用度 6.提高治疗效力

8 抗生素的作用机制 1.抑制细菌细胞壁合成 2. 与细胞膜的相互作用 3. 干扰蛋白质合成 4. 抑制核酸的转录和复制

9 抗生素分类 1.产生菌 2.抗菌谱 3.化学结构

10 抗生素按化学结构分类 1.β-内酰胺类抗生素 2.四环素类抗生素 3.氨基糖苷类抗生素 4.大环内酯类抗生素 5.氯霉素类抗生素

11 第一节 β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
β-内酰胺抗生素是指分子中含有四元的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β- 内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。

12 第一节β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
一、基本结构特点和作用机理 1. -内酰胺抗生素的分类

13 β-内酰胺类抗生素分类 青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典的β-内酰胺抗生素类
(碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷、单环的β-内酰胺)

14 青霉素类结构组成 四氢噻唑环 四氢噻唑环 β-内酰胺环 β-内酰胺环 酰胺侧链 6-氨基青霉烷酸 6-氨基青霉烷酸 6-酰胺侧链
（6-aminopenicillanic acid） 四氢噻唑环 β-内酰胺环 6-酰胺侧链 四氢噻唑环 6-氨基青霉烷酸 （6-aminopenicillanic acid） β-内酰胺环 酰胺侧链

15 β-内酰胺类抗生素基本结构： 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 头霉素类 单环β-内酰胺类

16 β-内酰胺类抗生素基本结构：

17 2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点

18 立体结构

19 苄青霉素钾三维立体结构图像

20 3. β-内酰胺类抗生素作用机理 β-内酰胺类抗生素抑制转肽酶反应，是由于其结构和粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构类似，具有相似的构象，因而能取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，产生不可逆的抑制作用。

21 3. β-内酰胺类抗生素作用机理

22 二、青霉素类(Penicillins) 天然青霉素 青霉素G 青霉素X

23 青霉素N 青霉素K

24 青霉素V

25 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium （一）结构和命名：
(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐

26 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium （一）结构和命名：
化学名：Monosodium (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid

27 （二）发现： 1928年，亚历山大·弗莱明,英国的细菌学家,47岁，英国圣玛丽学院
1938年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩，美国洛克菲勒 基金会 1940年，临床试验 1943年，商业化生产，正式进入临床 20世纪80年代后，上市数量已达数十种

28 （三）理化性质： 白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效（粉针）。 不稳定性
 不稳定性    强酸性条件：发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，放出CO2，生成青霉醛。

29 强酸性条件下：

30 2. 弱酸性条件： 侧链羰基O上的孤对e作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，再分解生成青霉胺和青霉醛。

31 弱酸条件下：

32 3. 碱性条件或酶 （β-内酰胺酶，产生耐药）：
亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热失去CO2，生成青霉噻唑酸；

33 碱性条件下：

34 青霉噻唑酸遇HgCl2分解成青霉胺和青霉醛

35 4. 醇和胺： 青霉素遇到胺和醇时，胺和醇也同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸酯和青霉酰胺。（醇解、胺解）

36 青霉酸酯 青霉酰胺

37 (四)过敏反应： β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性
1.外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 2.内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。

38 （五）青霉素的前体药物

39 （六）青霉素临床应用： 临床上主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。

40 （七）青霉素的缺点： 1.不耐酸 2.不耐酶 3.抗菌谱窄 4.过敏反应

41 半合成青霉素 半合成青霉素分类： 1.耐酸青霉素 2.耐酶青霉素 3.广谱青霉素

42 1. 耐酸青霉素 天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羰基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。

43 阿度西林 非奈西林 丙匹西林

44 2. 耐酶青霉素

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46 甲氧西林 萘夫西林

47 苯唑西林系列

48 药物化学 第35讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

49 美西林 匹美西林

50 苯唑西林钠 oxacillin sodium
(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物

51 3. 广谱青霉素 青霉素N 氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林 磺苄西林

52 将氨苄西林的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。
阿帕西林 哌拉西林 美洛西林

53 替莫西林 福米西林 匹氨西林

54 阿莫西林　Amoxicillin (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。又名羟氨苄青霉素。

55 化学稳定性

56 各种糖类(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂 。

57 青霉素的构效关系

58 1. 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用。

59 2. 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对β-内酰胺酶的结构适应性，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。

60 半合成青霉素的方法 6-氨基青霉烷酸 APA

61 半合成青霉素的原料

62 半合成青霉素合成 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种：①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温，中性或近中性（pH6.5~7.0）条件下进行；②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。

63 半合成青霉素合成

64 成盐反应

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66 药物化学 第三十六讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

67 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium
(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐

68 1. 耐酸青霉素 天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羰基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。

69 2. 耐酶青霉素 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对β-内酰胺酶的结构适应性，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。

70 3. 广谱青霉素 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用。

71 将氨苄西林的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。

72 青霉素的构效关系

73 三、头孢菌素类(Cephalosporins)
(一)、天然头孢菌素 头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有头孢菌素C,头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床没有应用。

74 头孢菌素C （Cephalosporin C） 7-氨基头孢烷酸 (7-ACA) D--氨基已二酸

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76 母核是四元的-内酰胺环与六元氢化噻嗪环骈合而成。
头孢菌素类的结构特点： 母核是四元的-内酰胺环与六元氢化噻嗪环骈合而成。 比青霉素稳定： 1、环张力＜青霉素； 2、C2-C3双键可与N1孤对电子共轭。

77 头孢菌素稳定性

78 (二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征
7-氨基头孢烷酸 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸

79 药物化学 第三十七讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

80 头孢菌素的换代 第一代头孢菌素 1.主要作用于革兰氏阳性菌，活性较强。 2.对b-内酰胺酶不稳定。 3.难以透过血脑屏障。
4.对肾脏有一定毒性。

81 第二代头孢菌素类 1.对革兰氏阳性菌的活性略逊于第一代。 2.对革兰氏阴性菌的活性强于第一代。 3.对b-内酰胺酶较稳定。
4.能透过血脑屏障。 5.肾毒性小。

82 第三代头孢菌素类 1.对革兰氏阳性菌的活性较一、二代差。 2.对革兰氏阴性菌的活性突出。 3.某些药物对铜绿假单胞菌有较强活性。
4.对b-内酰胺酶稳定。 5.能透过血脑屏障。 6.肾毒性小。

83 尚有第四、五代，分代不科学 。主要是医生和开发商的商业行为。

84 半合成头孢菌素： 以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料进行结构改造。

85 头孢菌素类抗生素的结构改造 1. 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性。
2. 7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 3. 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 4. 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。

86

87 ① 7位侧链引入亲酯性基团 头孢匹林 (Cefapirin) 头孢噻吩( Cefalothin) 头孢乙腈( Cefacetrile)

88 头孢唑林( Cefazolin) 头孢噻啶( Cefaloridine)

89 ②7位酰胺的α位引入亲水性基团 ②. 头孢甘氨

90 头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定( Cefradinel)

91 头孢克洛

92 ③ C-7同向肟型

93 头孢呋辛( Cefuroxime)

94 头孢呋辛酯Cefuroxime Axetil
可口服

95 2-氨基噻肟衍生物 头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢唑肟(Ceftizoxime)
头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢他啶(Ceftazidime)

96 头孢哌酮(Cefoperazone) 头孢克肟(Cefixime)
头孢噻腾(Ceftibuten) 头孢地尼(Cefdinir)

97 药物化学 第三十八讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

98 头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)
④2位羧基成酯,可改善药代动力学性质 头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)

99 ⑤3位含正电荷季铵基团 头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟(Cefepime)
头孢唑兰(Cefozopran) 头孢瑟利(Cefoselis)

100 ⑥7位引入甲氧基的衍生物 头孢西丁

101 ⑦5位S用-O-，-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类
拉氧头孢

102 (三)、半合成头孢菌素构效关系

103 （四）、代表药物 头孢氨苄Cefalexin 化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]
-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 又称先锋霉素Ⅳ，头孢力新。

104 头孢噻肟钠 cefotaxime sodium
化学名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐

105 作用：属三代头孢，对G-敏感；对酶稳定 C-7侧链 顺式OCH3，增加了对酶的稳定性 2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高 故耐酶、广谱 顺式活性＞ 反式40-100倍，光照构型转换， 故注射时应避光、快速滴注

106 四、非经典的β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂 (Nonclassical β–Lactam Antibiotics and β–Lactamase Inhibitors)
非经典的β-内酰胺抗生素主要有 （一）、碳青霉烯 （二）、青霉烯 （三）、氧青霉烷类 （四）、单环β-内酰胺类

107 (一)氧青霉烷类抗生素 克拉维酸钾 Clavulanate Potassium
化学名:(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂 氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾

108 克拉维酸的作用机制

109 舒巴坦钠　Sulbactam

110 (二)单环β-内酰胺类 氨曲南 替吉莫南 卡芦莫南

111 药物化学 第三十九讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

112 第二节 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）
四环素类抗生素是由放线菌产生的一类 广谱抗生素，包括金霉素、土霉素、四环素及半合成衍生物，其结构均为并四苯基本骨架。

113 近年来四环素类抗生素新药开发不理想 用途：广谱抗生素，G+、G-、部分立克次体、滤过性病毒、原虫等 作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成与细菌中的Mn+形成金属离子络合物

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115 四环素 Tetracycline 6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-
1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺

116 稳定性：四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。
四环素 理化性质： 酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性 C4 – N－ 为碱性 可溶酸碱 临床用其碱，成HCl盐。 稳定性：四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。

117 四环素 理化性质： 1.酸性条件下： 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。由于C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。

118 1.酸性条件下：

119 在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体。

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121 2.碱性条件下： 在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体。

122 2.碱性条件下：

123 3.与金属离子的反应： 四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。

124 3.与金属离子的反应：

125 第三节 氨基糖苷类抗生素 (Aminoglycoside Antibiotics)
氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇部分（链霉胺），2-脱氧链霉胺，放线菌胺苷元与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。

126 副作用：肾毒性、耳毒性。 耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶。 用途：广谱抗生素，G+、G-。抗结核、尿路等 感染。 作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成。

127 链霉素 1.结构 结构特点：N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍 含1个仲胺、2个胍基、1个醛基

128 第四节 大环内酯类抗生素 (Macrolide Antibiotics)
大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。

129 用途：多数G+、少数G- 、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐药小，但细菌对同类药物仍可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反应。
作用机制：主要是抑制细菌蛋白质的合成。

130 红霉素 Erythromycin 红霉素是在1952年发现由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B和C组分。红霉素A为抗菌主要成分，C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍，B不仅活性低且毒性大。通常所说的红霉素即指红霉素A，而其它两个组分被视为杂质。

131 药物化学 第四十讲 主讲教师：刘银燕　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　

132 红霉素是由红霉内酯与脱氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-12共有四个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连结。

133 红霉素　Erythromycin

134 理化性质： 碱性：含叔按结构，显弱碱性 水解：内酯及苷键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定 脱水环合：H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应

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136 作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感 缺点：水溶性差，只能口服 与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）。 因易在胃中破坏—将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯：如琥乙红霉素（利君沙），可口服

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138 半合成红霉素 对C9 =O 、C6 -OH的改造; C-9=O与C-6-OH发生脱水环合,失效 罗红霉素：C-9=O还原成肟C9=N衍生物
增加了稳定性；14环 阿齐霉素：C9=O还原成肟，C9=N-OH 贝克曼重排,扩环成15环,活性更强,半率期长 克拉霉素： C6-OH进行甲基化

139 罗红霉素Roxithromycin

140 阿齐霉素Azithromycin

141 阿奇霉素的特点 由于阿奇霉素的碱性更强，对许多革兰氏阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。 阿奇霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。

142 克拉霉素

143 第五节 氯霉素类抗生素 (Miscellaneous Antibiotics)
氯霉素及其衍生物 (Chloramphenicol and its Derivatives) 氯霉素 甲砜霉素 琥珀氯霉素 棕榈氯霉素

144 氯霉素　Chloramphenicol D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺

145 氯霉素的立体结构 D（-） L（+） D（-） L（+） 苏阿糖 苏阿糖 赤鲜糖 赤鲜糖

146 氯霉素含有两个手性碳原子有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素是氯霉素的苏阿糖型的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。

147 氯霉素的合成