肺部感染的抗菌药物应用.

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1 肺部感染的抗菌药物应用

2 抗菌药物的分类及各自特点

3 抗菌药物分类 按化学结构分类 β--内酰胺类 青霉素类、头孢菌素类、其它β--内酰胺类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 林可霉素类 多肽类
大环内酯类 四环素类

4 按作用机制分类 作用于细胞壁：β-内酰胺类，糖肽类 抑制细菌蛋白质合成：氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类
抑制细菌核酸合成：磺胺类、喹诺酮类、利福霉素类

5 β-内酰胺类抗菌素 青霉素类 头孢菌素类（头孢烯类/头霉烯类） 碳青酶烯类 β-内酰胺酶抑制剂 单环β-内酰胺类

6 一、青霉素类: 不耐青霉素酶：青霉素G、苄星青霉素及青霉素V 耐青霉素酶：甲氧西林（新青Ⅰ）、苯唑西林（新青Ⅱ）、萘夫西林等；
1. 针对革兰氏阳性球菌 不耐青霉素酶：青霉素G、苄星青霉素及青霉素V 耐青霉素酶：甲氧西林（新青Ⅰ）、苯唑西林（新青Ⅱ）、萘夫西林等； 2.广谱不抗绿脓：氨苄西林、羟氨苄西林等； 3. 广谱抗绿脓：哌拉西林、替卡西林、美洛西林

7 二、头孢菌素类 第一代：头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢唑啉， 头孢拉啶。 第二代：头孢呋新，头孢克罗，头孢替安； 头孢西丁，头孢丙烯等。
第三代：头孢噻肟，头孢曲松，头孢哌酮，头孢他啶 口服：头孢地尼，头孢克肟，头孢泊肟酯， 头孢布烯，头孢妥仑酯；头孢他美酯 第四代：头孢吡肟(cefepime 马斯平)，头孢匹罗

8 二、头孢菌素类 第一代 第二代 第三代 第四代 G+菌 +++ ++ + G-菌 — β-内酰胺酶 稳定性 最差 稍好 更好 最好
AMPC酶 ESBL酶

9 β-内酰胺酶 1、 β-内酰胺酶：由细菌产生的可以灭活β-内酰胺类抗生素的水解酶。
2、 AMPC酶：多数由肠杆菌科细菌产生，染色体介导，可灭活三代以下头孢菌素，但四代头孢、碳青霉烯类对其稳定。酶抑制剂不能对抗其活性。 3、ESBL（超广谱β-内酰胺酶）：可灭活包括1-4代头孢菌素、单环类在内的几乎所有β-内酰胺类抗菌素，最常见于大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌，碳青霉烯类对其稳定，酶抑制剂可对抗其活性。但国内ESBL酶主要为CTX-M型，主要针对头孢曲松、头孢噻肟，头孢吡肟、头孢他定可有一定抗菌活性。

10 三、碳青霉烯类 亚胺培南、美洛培南等 超广谱（革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌） 对所有β-内酰胺酶稳定 嗜麦芽窄食单孢菌天然耐药
对不典型致病菌无效 对MRSA无效，对肠球菌效差 不良反应： 过敏 中枢神经系统反应（泰能）

11 四、单环类（氨曲南等） 主要针对革兰氏阴性杆菌 对革兰氏阳性菌、厌氧菌几乎无活性 与其他β-内酰胺类无交叉过敏

12 五、β-内酰胺酶抑制剂 1、 β-内酰胺酶抑制剂： 克拉维酸、舒巴坦、 他唑巴坦 2、 β-内酰胺酶抑制剂复合制剂:
安灭菌 Augmentin (阿莫西林/克拉维酸) 优力新 Urysin (氨苄西林/舒巴坦) 舒普深 Sulperazone (头孢哌酮/舒巴坦) 特美汀 Timentin (替卡西林/克拉维酸) 特治星 Tazocin（哌拉西林/他唑巴坦）

13 氟喹诺酮类分类 呼吸喹诺酮：左氧氟沙星、莫西沙星，加替沙星 一代：萘啶酸 ，吡哌酸 ，诺氟沙星 二代：环丙沙星，氧氟沙星
三代：左氧氟沙星，司帕沙星，格帕沙星等 四代：莫西沙星，加替沙星，吉米沙星 呼吸喹诺酮：左氧氟沙星、莫西沙星，加替沙星 1、在呼吸道分布浓度大 2、对肺炎链球菌效果好

14 氟喹诺酮类抗菌活性 第一代 第二代 第三代 第四代 G –杆菌 G –杆菌 G –杆菌 G –杆菌 为主 G+球菌 G+球菌 厌氧菌
第一代 第二代 第三代 第四代 G –杆菌 G –杆菌 G –杆菌 G –杆菌 为主 G+球菌 G+球菌 厌氧菌 非典型及胞内寄生菌

15 氟喹诺酮类优点 生物利用度好，肺组织浓度高； 对非典型病原体（军团菌、支原体、衣原体）有效； 对结核分支杆菌有效；

16 氟喹诺酮类缺点 耐药逐渐增多，同类之间交叉耐药； 肝损害、光敏反应 神经系统不良反应：兴奋、失眠，严重者可出现精神错乱、癫痫样发作；
影响软骨发育，18岁以下禁用。

17 大环内酯类 “老”大环内酯：红霉素、白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等; 新大环内酯：罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素
十四元环：红霉素，克拉霉素，地红霉素，罗红霉素 十五元环：阿奇霉素 十六元环：柱晶白霉素，螺旋霉素，麦迪霉素，罗他霉素，交沙霉素，乙酰螺旋霉素等

18 大环内酯类的优点 抗菌谱： G+ 球菌/ G – 球菌/ G+ 杆菌/非典型致病菌 组织浓度>>血浓度（数倍至几十倍）；
细胞内浓度>细胞外浓度（胞内致病菌） 可抑制细菌生物被膜(Biofilm)形成， 具有免疫调节作用

19 大环内酯类的缺点 肺炎链球菌耐药严重（>70％） 对 G – 杆菌作用差 不推荐用于下呼吸道感染的单药治疗；

20 氨基糖苷类 国内目前常用的为： 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星（丁胺卡那） 奈替米星（力确星/力克菌星） 依替米星（爱大）

21 氨基糖甙类的特点 抗菌谱较广，G+ 球菌/ G – 杆菌等。 典型的浓度依赖型抗生素；
抗绿脓杆菌作用：庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星，衣替米星 抗结核杆菌：链霉素,卡那霉素 与β-内酰胺类药物有“协同”作用, 常联合应用。

22 氨基糖甙类的缺点 耳、肾毒性较大，肾功能不全禁用； 老年人慎用或适当减少剂量； 同类之间可有交叉耐药。 单独应用细菌可短时间内产生耐药

23 糖肽类 万古霉素、去甲万古霉素 替考拉宁 主要针对G+ 球菌，尤其MRSA 对 G – 杆菌无活性

24 万古霉素 MRSA (methicillin-resistant Staphyloccocus aureus ) 、肠球菌所致重症感染首选药物。 耐万古霉素肠球菌（VRE）/耐万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA）已出现；但分离率很低。

25 万古霉素毒性 万古霉素的毒性作用：耳、肾毒性，变态反应（药物热、皮疹、瘙痒及红人综合征），血栓性静脉炎及偶有粒细胞减少
主要与纯度有关，纯度提高可减少毒性； 常规剂量应用少见 肾功能不全者严格按肌酐清除率给药 监测尿常规与肾功能； 肾毒性药物避免与本药合用。

26 替考拉宁（Teicoplanin，壁霉素）
亲脂性是万古霉素的30-100倍，半衰期长； 毒副作用明显低于万古霉素，较少引起肾功能损害和过敏反应。 400mg q12h之后400mgQd（首剂加倍）

27 林可霉素和克林霉素 克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌作用与临床疗效都优于林可霉素；
抗菌谱类似于红霉素，临床上主要用于G+球菌及各种厌氧菌引起的感染；

28 磺胺类 磺胺对常见的细菌耐药率很高； 对于奴卡菌、卡氏肺囊虫等特殊病原体是特效药，对嗜麦芽窄食单胞菌有效；
磺胺体外试验常对MRSA敏感，但临床疗效不确实，与万古霉素联合应用，可增强万古霉素的疗效。

29 四环素类 四环素对常见的细菌耐药率非常高，基本趋于淘汰，目前仅用于奴卡菌或非典型病原体（支原体或衣原体）的治疗；
强力霉素（多西环素）是美国社区下呼吸道感染常用的抗菌素之一； 对当前院内感染中的嗜麦芽窄食单胞菌感染，强力霉素亦是有效的药物。

30 甲硝唑与替硝唑 对厌氧菌具强大活性 口服用于艰难梭菌所致的伪膜性肠炎，幽门螺杆菌导致的胃窦炎及牙周炎。 滴虫、阿米巴。 浓度依赖抗生素
替硝唑不良反应较轻

31 抗生素抗菌特点总结（一） 一般 G+ 球菌：除单环类、一代喹诺酮外几乎所有药物

32 抗菌素抗菌特点总结（二） 抗绿脓杆菌：头孢吡肟，头孢他啶,头孢哌酮 ；替卡西林,哌拉西林,美洛西林；环丙沙星,左氧氟沙星；氨基糖苷类；碳青霉烯类；大环内酯类 抗厌氧菌：大剂量青霉素、甲硝唑、克林霉素、碳青酶稀类、四代喹诺酮 非典型致病菌：大环内酯类，呼吸喹诺酮 MRSA：万古霉素，替考拉宁

33 抗菌素的经验性应用

34 何时应用抗菌素？——肺炎的诊断 社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症。 医院获得性肺炎(Hospital acquired pneumonia, HAP) 是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期,而于入院48ｈ后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。HAP的临床诊断依据同CAP。

35 何时应用抗菌素？——肺炎的诊断

36 何时应用抗菌素？——肺炎的诊断 CAP、HAP的临床诊断依据：
1、新近出现的咳嗽、咳痰,或原有呼吸道疾病症状加重,并出现脓性痰;伴或不伴胸痛。 2、发热。 3、肺实变体征和(或)湿性口罗音。 4、WBC>10×109/L或<4×109/L,伴或不伴核左移。 5、胸部Ｘ线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变,伴或不伴胸腔积液。 以上1～4项中任何一款加第5项,并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等,可建立临床诊断 何时应用抗菌素？——肺炎的诊断 1、发热、咳嗽、咳痰肺炎 支气管扩张；哮喘；肿瘤等 2、肺部有湿罗音肺炎 支气管扩张；慢支；左心衰；肺间质纤维化 3、 WBC升高存在感染 全身应用激素 4、胸片、CT有肺部浸润影肺炎 左心衰；间质病；肿瘤；肺栓塞等 肺泡细胞癌 心衰肺水肿 间质病 肺栓塞

37 轻中度社区获得性肺炎（CAP） 年轻、健康、轻度患者常见病原：肺炎链球菌（约50%）、非典型病原体（肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌，共约50％ ） 老年人或有基础疾病者常见病原体:肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌（MSSA）、卡他莫拉菌等。 抗菌药物选择：第二代头孢菌素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂、非抗绿脓杆菌三代头孢菌素或联合大环内酯类；新喹诺酮类。

38 重度社区获得性肺炎（CAP） 重症肺炎的表现: ①意识障碍; ②呼吸频率>30次/min;
③ PaO2 <60mmHg、PaO2/FiO2<300,需机械通气; ④血压<90/60mmHg; ⑤胸片显示双侧或多肺叶受累,或入院48h内病变扩大≥50%; ⑥少尿,尿量<20mL/h,或<80mL/4h或急性肾功能衰竭需要透析治疗

39 重度社区获得性肺炎（CAP） 无绿脓杆菌感染高危因素： 非抗绿脓杆菌III代头孢菌素+大环内酯类或呼吸喹诺酮类 有绿脓杆菌感染高危因素：
抗绿脓的青霉素或头孢吡肟，头孢他定或氨曲南或亚胺培南或美罗培南或Beta-内酰胺/beta-内酰胺酶抑制剂 可加用氨基糖苷类或喹诺酮类

40 医院获得性肺炎（HAP） 早发HAP：住院5天以内发生的HAP，如无MDR感染的危险因素，病原菌基本同CAP。
晚发HAP：住院5天以上发生。感染病原体多为G-杆菌如：肠杆菌属，肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单孢菌，不动杆菌，MRSA MDR（多药耐药菌）主要指：MRSA，铜绿假单孢菌，不动杆菌，肺炎克雷伯杆菌

41 HAP患者MDR感染的危险因素 90 天前抗菌素治疗史 住院时间 5 天以上 当地 MDR 菌分离率高 存在 HCAP 危险：
本次感染前90天住院史（>2天） 住养老院或康复医院 本次感染前30天接受静脉抗生素、化疗或伤口护理的 定期到医院接受血液透析治疗 家庭成员携带MDR 免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗

42 无MDR危险因素、早发 院内获得性肺炎（HAP）
推荐抗菌素: 2代或无抗绿脓活性的3代头孢菌素如罗氏芬或 Beta-内酰胺/beta-内酰胺酶抑制剂或 厄他培南（Ertapenem）或 左氧氟沙星，莫西沙星 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSA 较敏感革兰阴性杆菌 肠杆菌属. 大肠杆菌 克雷伯菌属. 变形杆菌属. 粘质沙雷菌属

43 晚发、有MDR 危险因素的重症肺炎 主要致病菌 加上: 绿脓杆菌 不动杆菌 MRSA 军团菌 抗绿脓的青霉素或 头孢吡肟，头孢他定或
氨曲南或亚胺培南或美罗培南或 Beta-内酰胺/beta-内酰胺酶抑制剂 加上: 氨基糖苷或抗绿脓杆菌的喹喏酮 万古霉素 主要致病菌 加上: 绿脓杆菌 不动杆菌 MRSA 军团菌

44 绿脓杆菌感染高危因素 近期住院（90天内） 频繁应用抗生素 结构性肺病 支气管扩张（主要指弥漫性支扩） 既往曾经分离出铜绿假单孢菌定植患者
结构性肺病 支气管扩张（主要指弥漫性支扩） 重度COPD（FEV1<30%） 肺囊性纤维化，肺间质纤维化 既往曾经分离出铜绿假单孢菌定植患者 人工气道、机械通气患者 联合用药，治疗10-14天

45 厌氧菌感染高危因素 存在误吸或误吸高危因素 发病前醉酒、呕吐史 神志障碍、饮水进食呛咳 气管插管过程中误吸 口腔卫生不佳 痰液恶臭
肺炎位于上叶后段、下叶后基底段，并有肺脓肿形成

46 金葡菌感染高危因素 糖尿病、头部外伤 急性呼吸道传染病后 长期应用抗生素或免疫机能受抑制患者 ICU发生的肺炎 肺炎进展快，全身症状重
多发肺脓肿 最终确诊依靠培养

47 明确病原菌的抗菌素治疗 根据细菌培养结果和药敏选择抗菌素 选用MIC值低的抗菌素 正确留取痰标本 结合临床表现判断培养的准确性
如培养和药敏结果与临床治疗反应不 符，以临床为准

48 培养结果判定 合格痰标本：鳞状上皮细胞<10个/低倍视野、多核白细胞>25个/低倍视野,或二者比例<1:2.5
确定感染：①血或胸液培养到病原菌;②经纤维支气管镜或人工气道吸引的标本培养到病原菌浓度≥105cfu/mL(半定量培养++)、支气管肺泡灌洗液(BALF)标本≥104 cfu/mL(+～++)、防污染毛刷样本(PSB)或防污染ＢＡＬ标本≥103 cfu/mL(+);③呼吸道标本培养到肺炎支原体或血清抗体滴度呈4倍增高;④血清肺炎在原体抗体滴度呈4倍或4倍以上增高;⑤血清嗜肺军团菌直接荧光抗体阳性且抗体滴度4倍升高。

49 培养结果判定 有意义　①合格痰标本培养优势菌中度以上生长(≥+++);②合格痰标本少量生长,但与徐片镜检结果一致(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌);③入院3天内多次培养到相同细菌;④血清肺炎衣原体抗体滴度增高≥1:32;⑤血清嗜肺军团菌试管凝集试验抗体滴度一次升高达1:320或间接荧光试验≥1:256或4倍增高达1:128。 无意义　①痰培养有上呼吸道正常菌群的细菌(如草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等);②痰培养为多种病原菌少量(<+++)生长;③不符合以上两标准中的任何一项。

50 特殊病原菌的抗菌素治疗 抗绿脓杆菌β内酰胺类或 绿脓杆菌： 联合用药，治疗10-14天： β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂 +氨基糖苷类
β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂 +氨基糖苷类 碳青霉烯类 或抗绿脓喹诺酮 厌氧菌：甲硝唑、克林霉素 军团菌：大环内酯类，呼吸喹诺酮类 不动杆菌：碳青霉烯类， 他唑巴坦的复合制剂, 可联合氨基糖苷类抗生素

51 特殊病原菌的抗菌素治疗 MRSA：糖肽类;可联用利福平/磺胺 青霉素中介肺炎链球菌：二或三代头孢菌素
青霉素耐药肺炎链球菌：万古霉素，去甲万古 产ESBL肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌：碳青霉烯类； 头孢他定和头孢吡肟可能有效 产AMPC酶肠杆菌属细菌：头孢吡肟，碳青霉烯； 肠球菌：万古霉素，去甲万古 嗜麦芽窄食单孢菌：磺胺类，替卡西林-棒酸

52 抗菌素疗程 治疗有效：指3-5天内临床改善，尤其氧合指数改善。 一般病原菌且对治疗反应良好：体温正常后3-5天或共7-10天
铜绿假单孢菌：10-14天 军团菌：14-21天 肺脓肿：6-8周或胸片炎症基本吸收 序贯治疗：临床症状好转后及时更换为口服抗菌素进行序贯治疗

53 抗生素合理应用

54 抗生素PK/PD参数 根据PK/PD参数分为浓度依赖性抗生素和时间依赖型抗生素。

55 重要参数： Cmax (Peak) Time > MIC Time (hours) 曲线下面积: 浓度 AUC MIC
Cmax/MIC ratio AUC/MIC ratio

56 浓度依赖型抗菌素 包括：氟喹诺酮类，氨基糖甙类 杀菌效果与血药浓度相关。
抗菌效果取决于峰浓度（Cmax）和浓度时间曲线下面积(AUC)，要求 AUC0-24/MIC高于125，Cmax/MIC 大于10。 多具有较长抗生素后效应（PAE）

57 时间依赖型抗菌素 包括：β-内酰胺类抗生素，大环内酯类等 杀菌效果与细菌接触时间相关； 血药浓度在4～5倍MIC时杀菌效果即饱和。
主要指标：血清浓度超过MIC时间（ T>MIC）。要求青霉素的T>MIC需>50％ ；头孢菌素类需>60％ ；碳青霉烯类需>40％ 仅少数具有较长PAE。

58 抗生素后效应 抗生素的后效应（Post Antibiotic Effect, PAE）是指细菌在接触抗生素后，其生长持续受抑制。

59 PAE与细菌和药物种类关系 革兰氏阳性球菌：几乎所有抗菌药物 革兰氏阴性杆菌：氨基糖苷类、氟喹诺 酮类、 四环素、氯霉素以及利福平等；
碳青霉烯类

60 抗生素的PK/PD参数 及PAE对用药方法的影响
抗菌药类别 PK/PD参数 药 物 用药方法 时间依赖性 （短PAE） T>MIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南 每日3-4次或持续静脉点滴 （较长PAE） AUC 0-24/MIC 万古霉素、碳青霉烯类、克林霉素、大环内酯类 每日2-3次给药 浓度依赖性 AUC 0-24/MIC 或Cmax/MIC 氨基糖甙类、氟喹诺酮、 甲硝唑 每日单次给药 特殊时间依赖性抗生素 半衰期长 罗氏芬 阿齐霉素

61 B 血中浓度 MIC A 时间 时间依赖型抗菌素 A 给药间隔时间 Time Above MIC B
B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值，如4h / 8h=50% 血中浓度 MIC B A 时间 时间依赖型抗菌素

62 B 选MIC值低的药 血中浓度 MIC A 时间 时间依赖型抗菌素 A 给药间隔时间 Time above MIC B
B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值，如5h / 8h=62% 选MIC值低的药 血中浓度 MIC B A 时间依赖型抗菌素 时间

63 B 增加给药次数 3次/天→ 4次/天 血中浓度 MIC A 6h A 8h 时间依赖型抗菌素 时间 A
给药间隔时间 Time above MIC B B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值，如4h / 6h=67% 增加给药次数 3次/天→ 4次/天 血中浓度 MIC B A 6h A 8h 时间依赖型抗菌素 时间

64 B’ B 在允许范围内增加单次剂量： 相当于相对降低了MIC值 血中浓度 MIC A’ A 时间依赖型抗菌素 时间 A
给药间隔时间 Time above MIC B B/A Time above MIC 与给药间隔时间 比值 在允许范围内增加单次剂量： 相当于相对降低了MIC值 血中浓度 MIC B’ B A’ A 时间依赖型抗菌素 时间

65 合适治疗(Appropriate): 选择敏感的抗生素
充分治疗:合适的剂量+正确的给药方式+必要时联合治疗 泰能：1g q8h or 500mg q6h; 美平 1g q8-6h 特治星： 4.5g q8-6h； 马斯平： 2g q12-8h 复达欣： 2g q12-8h； 罗氏芬： 2g qD 舒普深： 2g q12-8 h； 安灭菌： 2.4g q12h 稳可信：1g q12h或500mg q8-6h 替考拉宁： 400mg q12h之后400mgQd（首剂加倍） 阿米卡星：20mg/kg/day 400mg qD； 爱大：300mg qD 拜复乐: 400 mg qD； 来立信： mg qD

66 肾功能不全时抗生素应用 禁用：四环素，土霉素，呋喃妥因，奈啶酸
避免应用，确有用药指征应调整给药方案（慎用），需进行血药浓度检测，或按照肌酐清除率调整给药剂量和间期：氨基糖苷类，糖肽类，氟胞嘧啶，伊曲康唑注射液 可应用，适当减少剂量：青霉素，羧苄西林，阿洛西林,头孢唑林，头孢噻吩，头孢氨苄，头孢拉定，头孢呋新，头孢西丁，头孢他定，头孢唑肟，头孢吡肟，氨曲南，泰能，美平，喹诺酮类，磺胺类，氟康唑，吡嗪酰胺 基本按原量应用：大环内酯类，大多数-内酰胺类，甲硝唑，氯霉素，两性霉素B，异烟肼

67 肝功能不全时抗生素应用 避免使用：红霉素酯化物，四环素，氯霉素，利福平，磺胺类,两性霉素B，酮康唑，咪康唑，特比奈芬
肝病时减量慎用：林可霉素，培氟沙星，异烟肼 严重肝病时减量慎用：美洛西林，哌拉西林，阿洛西林，羧苄西林，头孢噻吩，头孢噻肟，头孢曲松，头孢哌酮，红霉素，克林霉素，甲硝唑，氟胞嘧啶，伊曲康唑 基本按原量应用：氨基糖苷类，糖肽类，喹诺酮类，青霉素，头孢他定，头孢他定等

68 谢 谢 大 家