Chapter 7 Protective groups

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1 Chapter 7 Protective groups
第七章 保护基团 Chapter 7 Protective groups 其他可能参考文献：T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, third edition.

2 主题 10.1 策略 10.2 醇的保护 10.3 羧酸的保护 10.4 硫醇的保护 10.5 醛和酮的保护
10.1 策略 10.2 醇的保护 10.3 羧酸的保护 10.4 硫醇的保护 10.5 醛和酮的保护 10.6 1,2- 和1,3-二醇的保护 10.7 胺的保护 10.8 一些实例

3 10.1 策略：选择性 在合成中，常需在一个反应中心进行转换，而在另一个位置保持不变。为此，使用两种主要技术。
选择性反应、条件：多数是在其余章节中已提到，包括精心挑选选择性试剂和/或反应条件。 保护和脱保护：另一种技术则在此将详细说明，包括在不希望发生反应的位置上进行暂时性的结构修饰；使当在其他位置上发生反应时，该位置的官能团不受影响，保持不变，当整个反应序列结束时，原来的官能团能很容易再生。 我们将这种用以改变官能团的基团称为保护基。

4 图列解析 selectivity 是手段不是目的

5 理想保护基团的基本条件 (i) 该基团应该是在温和的条件下引入； (ii) 该基团在化合物的其他中心进行转换所需的反应条件下应该是稳定的；
在一些例子中，最后一条可放宽，允许保护基可被直接转变为另一种官能团。

6 潜在的官能团 有时还可能是向已经保护官能团的分子中引入其他官能基，然后在合成的后来阶段再释放出该官能团；这有时被称为潜在的官能团的原理。

7 选择理想保护基的其他参考标准 1．保护基的来源，经济性； 2．容易引入，保护效率高；
3．保护基的引入对化合物的结构不应增加过量的复杂性，如新手性中心等； 4．保护后的化合物在后面反应中要求稳定； 5．保护后的化合物对分离、纯化和层析要稳定； 6．能在高度专一的条件下选择性、高效脱除、不影响分子其余部分； 7．去保护的后的主产物要易于分离； 8．有时还可以将保护基转换为其他官能团。

8 官能团的保护 本章将要通过考虑羟基保护的情况说明如何满足上述这些对保护基的特定要求。
对于羧基、羰基、硫醇基以及氨基的保护我们也将进行简短论述。

9 正交保护 在合成复杂多官能团化合物时，正交保护的概念常十分重要。这意味着每一个所采用的保护基都分别需要不同条件来去除，需要去除的特定基团被脱去而不影响其他任何官能团。 另一方面，这在设计合成中有时会成为一个可以利用的优势，也就是可以在接近反应序列结束的时候，将许多不同的保护基通过一次性反应同时除去，从而获得较为经济的合成步骤。

10 10.2 醇的保护 醚的形成 通过转化生成其甲基或乙基醚来保护醇，似乎是一个吸引人的主意。引入该基团很容易，如将卤代烷烃在碱存在下处理，所得醚在强碱和氧化试剂或卤化试剂存在下可稳定存在。然而，当考虑到保护基除去时，问题就来了。需要使用进攻性强的试剂，如三氯化硼、三溴化硼或三甲基碘硅烷，而这些试剂与许多其他可能存在的官能团不能共存。尽管如此，有时还是采用这些保护基，用于棉籽酚合成。 其他常常用于醇的保护的醚具有引入容易和稳定性好的优点，而其除去则更为容易。对于除去苄基、对甲氧苄基、三苯甲基(“trityl”)、叔丁基和烯丙基醚的典型方法(表10.1)。所有这些官能团是通过醇和合适卤化物在碱的存在下进行反应而引入的，而叔丁基则是通过与2-甲基丙烯(异丁烯)和硫酸反应而得到引入。 一个很好的例子就是在(+)-棉子酚的合成，产物中的六个酚羟基是通过直接生成甲基醚而进行保护，一直到保护到合成的最后阶段。在这里，若需要特别温和的条件进行羟基的甲基化，则可以通过采用碘甲烷和氧化银(I)[珀迪(Purdie)方法]或用偶氮甲烷处理来进行。

11 天然产物棉子酚 外消旋天然产物棉子酚：1886首次从棉花种子中分离得到， 化合物的化学结构：1938得到阐明。
两种对映异构体分别具有明显不同的生物活性： (-)-异构体显示出抗肿瘤的生物活性和抗HIV 活性， (+)-异构体(48)显示出抗疱疹病毒活性和流行性感冒病毒活性。

12 轴向对称性 在这里我们将要对该化合物合成方法进行描述。该结构具有轴向对称性：两个对映异构体不仅在立体中心周围的官能团的排列上有所不同，而且在两个萘基单位围绕手性轴扭曲的方向上也具有相当程度的不同。结构的对称性质意味着可以通过两个具有适当官能团化萘基卤化物的分子进行不对称的偶合反应而形成(第4.2.3节)。该化合物可通过使用手性噁唑啉作为导向基团获得(第15.4.2节)。然而，对于高度官能团化的萘基卤化物的合成却不是一件小事。

13 从三甲氧基苯基噁唑啉开始 合成是从三甲氧基苯基噁唑啉49开始的，它很容易从2,3,4-三甲氧基苯甲酸衍生而得。噁唑啉不仅可以用作保护羧基，而且还可以用作活化邻位，以便发生亲核取代，当采用格氏试剂进行处理时，可以在需要的位置引入异丙基，同时失去甲醇盐，得到二甲氧基化合物50。要将化合物50转化为化合物51还需要进一步进行三步反应：和乙氧基乙烯基锂的反应导致在5-位的金属化(也就是甲氧基的邻位：参见第4.2.1节)，而芳基锂接着通过与N, N-二甲基甲酰胺的反应就地进行甲酰化。醛的还原反应可以得到伯醇，接着形成其甲醚。因此，该转化的序列如下： [i]. Chem. Commun., 1997, 1573.

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15 施托贝缩合(Stobbe condensation)

16 预测化合物53的甲基化反应将会发生在酚基和羧基中心上，得到甲氧基酯，要生成羧酸54，则第二步中对于酯的水解反应是必须的。然后是三步序列反应以连接上手性噁唑啉，它将作为一种手性助剂对偶合反应进行导向[叔-亮胺醇(t-leucinol)(55)可从商业购买得到]： 最后进行的溴化反应可以得到化合物56，以准备进行偶合反应。

17 乌尔曼偶合(Ullmann coupling)
在关键偶合步骤中，化合物56在DMF中的溶液和铜粉[i]一起加热到沸腾回流能够生成联二萘57，产物比例为17：1，所需轴向手性构型占优势产物。从少量非对映异构体中采用色谱方法进行分离，然后进行还原反应除去噁唑啉可以得到化合物58。苄醇基的还原反应之后进行脱甲基化反应，并将新生成的苄醇基氧化生成醛，这样就完成了整个合成步骤。经过23步之后而获得的产物的总收率为9％，它具有与天然材料相同的性质，估计其具有的e.e.值为98.4%。 [i]. 通过芳基卤和铜的反应形成二芳基化合物是芳基铜(I)偶合的一种方便的变化形式。

18 棉子酚的合成

19 (b) 将会导致异构化反应而生成烯醚，OCH=CHCH3，很容易被水解。
表10.1 醇的醚保护基 (a) 苄基在这些条件下不会受到影响。 (b) 将会导致异构化反应而生成烯醚，OCH=CHCH3，很容易被水解。

20 MOM、MTM 和MEM 一类得到广泛应用的醚包含了官能化甲醚MOM、MTM 和MEM(表10.1)。它们很容易从合适的卤代烷烃与碱反应而形成(尽管对于MOM的例子，建议在酸性条件下采用二甲氧基甲烷，而避免使用致癌的氯甲基甲醚)。严格来讲，这些衍生物都是缩酮(参见第2.8.1节和第2.8.5节)，应该能在酸水中水解。 MOM确可采用稀酸除去，而MTM和MEM在这些条件下稳定，可分别通过汞盐和路易斯酸来除去。

21 1-乙氧乙基和四氢吡喃醚(2) 两个相关保护基分别是1-乙氧乙基和四氢吡喃醚(2)，可通过与适当烯醇醚在酸存在下反应而形成，所采用的烯醇醚可以是乙基烯乙烯基醚或可是二氢吡喃(1)，而在温和的酸性条件下可以被除去。因为这些基团的引入都可导致形成一个新立体中心，使手性醇NMR图谱复杂化，常令其不受欢迎。

22 常用方法的保护和脱保护特征剖析

23 1. 羟基的保护: 甲基醚的形成和脱保护条件通式

24 I. 保护 (1) 有机溶剂, 产率60—90% (2)MeI, Me2SO4, NaH, KI , THF, 引入甲醚无很大位阻影响

25 (3)CH2N2 硅胶 /HBF4 (4)MeI, Ag2O

26 II．去保护 Lewis酸 Me3SiI/CHCl3， BBr3， CH2Cl2。 浓HI

27 2．羟基的保护:形成叔丁基醚类 ROC(CH3)3

28 去保护： 无水CF3COOH， 0-20oC. 2M HCl, CH2OH HBr, AcOH, 20oC 30分钟

29 3．羟基的保护: 成苄醚 ROCH2Ph, Bn-OR
BnCl, KOH(粉末)，130－140o, 苄氯或苄溴与醇形成苄醚。

30 苄醚可优先保护伯醇

31 硅醚的形成 通过醇和三烷基卤化硅与碱的反应形成的醚在保护基化学方面具有特殊的重要性。三甲基硅醚相当不稳定，采用温和酸和碱很容易将其除去。另一方面，倘若采用体积更大的基团取代甲基，则可以得到很稳定的化合物，从而对于强酸和碱性条件则更加稳定，而该保护基通过采用氟离子的处理过程则很容易被除去(参见第13.1节)。我们将一些常用的基于硅的保护基总结列于表10.2中。很明显，SEM 基团兼具有MEM吸引人的性质和容易被氟离子(F-)除去保护的特点。

32 表10.2 醇的硅醚保护基

33 醇的保护形成硅醚 硅醚保护：Me3Si(TMS), Et3Si(TES), t-BuMe2Si(TBDMS), t-BuPh2Si(TBDPS), i-Pr3Si(TIPS).

34 水解活性次序： 1o>2o; 脂肪族>芳香族 对酸的稳定性次序： TMS (1) < TES (64) < TBS (20,000) < TIPS (700,000) < TBDPS (5,000,000) 对碱的稳定性次序： TMS (1) < TES (10-100) < TBS ~ TBDPS (20,000) < TIPS (100,000) 含活泼氢的基团可用硅烷化保护，反应活性次序： ROH>ArOH>COOH>NH>CONH>SH.

35 常用方法的保护和脱保护特征剖析

36 (1)三甲基硅醚 ROSi(CH3)3 在酸中不稳定 极不稳定，遇水分解，应保持无水环境。可以与亲核试剂反应，如格氏试剂，氢化反应，氢化物还原都会影响，因此它属于暂时羟基保护，水处理后即分解。常用酸或碱的水溶液水解。

37 (2)三乙基硅醚 稳定性增加，遇水稳定性提高。

38 (3) 三异丙基硅醚 (R-O-Si(i-Pr3)，R-O-TIPS)是由三异丙基氯硅烷硅烷化羟基制得，催化剂是咪唑或二甲氨吡啶。
其稳定性比三甲基硅醚高得多，可用于亲核反应、有机金属试剂、氢化还原、氢化物还原和氧化反应等。 脱保护常用氟试剂，如：氟化氢水溶液、氟化四丁铵。由于三异丙基硅的基团位阻较大，可用于选择性保护羟基。

39 (4) 叔丁基二甲基硅醚 (R-O-Si(Me3)：-Bu，R-O-TBDMS)是较稳定硅醚。在pH=4~12范围稳定。 叔丁基二甲基硅醚能适合于亲核反应、有机金属试剂，氢化还原、氢化物还原和氧化反应等条件下的羟基保护。 叔丁基二甲基醚的制备： 由叔丁基二甲基氯硅烷(：-Bu(Me2)SiCl)或三氟甲磺酸叔丁基二甲基酯(t-Bu(Me2)SiOSO2CF3)制得。

40 伯羟基的选择性保护 由于叔丁基二甲基硅的位阻，硅烷化反应选择在伯羟基。脱保护如同三异丙基硅醚所用的方法，如：氟化氢水溶液、氟化丁铵。也可以用硫酸铜/丙酮与催化量对甲苯磺酸，丙酮的存在可使二醇转化成缩酮。

41 10.2.3 酯的形成 酯化反应是重要的保护醇的方法。 保护方法：
酯的形成 酯化反应是重要的保护醇的方法。 保护方法： 酯基可通过和适当的酰氯或酸酐在碱存在下酰化很容易引入，在各种条件下酯基可稳定存在。 去保护： 一般用碱介质水解或碱醇解法，也可以用氨的醇溶液氨解(如甲醇氨溶液)。脱保护所需条件的严格性程度具有足够变化范围，可提供各种有用选择性。酯 在碱性条件下稳定性差，相对在酸性较稳定，这正好弥补了醇类的醚保护基衍生物需要酸性才能裂解去保护的不足。

42 表10.3 醇的酯保护基 三氟乙酰基比乙酰基更容易被除去，而苯甲酰基则很难以被除去。

43 因酯化引入羰基，易于发生羰基上的亲核反应、水解以及还原反应等，涉及此类反应时不宜用酯化法保护羟基。
常用方法的保护和脱保护特征剖析 特征和注意事项： 因酯化引入羰基，易于发生羰基上的亲核反应、水解以及还原反应等，涉及此类反应时不宜用酯化法保护羟基。

44 乙酸酯 乙酸酯在pH=1~8稳定。有机金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等可以采用乙酸酯保护。

45 去保护：用酸或碱催化水解裂解成醇和酸。 核苷的合成中利用乙酰化保护羟基。如胸苷的制备是利用乙酸酯保护核糖的羟基，缩合反应在路易斯酸催化下进行，然后用甲醇钠／甲醇或氨／甲醇脱去乙酰基。皂化反应

46 苯甲酸酯 苯甲酸酯类似乙酸酯可用于羟基的保护。
适用于有机金属试剂(如有机铜)、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等时的羟基保护。就水解而言，苯甲酸酯作为保护基比乙酸酯稳定。而苯甲酰基难以被除去。 苯甲酸酯的裂解去保护同样一般采用碱性水解或醇解，有时也可以用锂铝氢还原法去保护。

47 2,4,6-三甲基苯甲酰基 具有位阻的2,4,6-三甲基苯甲酰基在碱性条件下水解则很稳定，
但对于其他没有可以被还原的其他官能团存在的酯类化合物，则可以很容易通过氢化铝锂还原而除去。

48 醇保护方法实例解析 第一点需要注意的是在这十步反应中有三步反应涉及到保护基的引入，其他三步涉及到保护基的脱除，而只有四步涉及到构建产物所需的反应。这种比例并非典型的。整个方法看似笨拙，因为起始原料已经含有产物所需的正确碳骨架。将化合物3溴化，接着在需要位置引入醇羟基也许更加简单。不幸的是，尽管这个反应也许是可能的(参见第9.2.2节)，分子中所有饱和碳原子是烯丙基，没有可能获得所需要的立体选择性。因此，我们采用所示路线：这涉及到碳骨架部分降解和重新构建，以及在合适部位引入所需的官能团。

49 例：天然产物香叶醇(3)转化为溴代醇4

50 乙酰基：良好的保护基 采用乙酰基则可以提供了一个良好的保护基，以抵抗臭氧化反应(参见第9.2.6节)和霍尔纳-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner Wadsworth-Emmons)反应(参见第12.2.1节)时的氧化条件，但是该保护基在铝锂氢的还原过程中将会被除去。因此，取而代之的是采用THP 醚。乍看起来这是个好主意，可以直接进行还原反应而得到二醇5，因为仅仅只再需要一步反应即可以得到产物。 然而，要分辨极为相似的烯丙基醇官能团几乎是不可能的，因此需要更长步骤，以区分两个醇羟基官能团。具有位阻的三甲基苯甲酰基则可以提供良好的保护来抵抗溴化反应的酸性条件，而该保护基可以由还原反应很容易除去。

51 (三) 形成缩酮 上述的甲醚、苄醚、叔丁基醚等简单醚保护基在上保护基或去保护时常常需要酸性条件，这对于一些含有对酸敏感的基团的化合物显然是不合适的。为此，一类称为“取代的甲基醚”保护基可以克服上述醚保护基的不足。所谓的“取代韵甲基醚”实际是一种缩醛结构。最简单的是甲氧基甲醚(R-O-CH2OCH3，R-O-MOM)，从结构来看是甲醛缩二醇。 MOM MEM THP

52 1．甲氧基甲醚MOM醚 甲氧基甲醚是用氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将醇羟基甲氧甲基化生成。在强碱(如氢化钠、氢化钾)存在下，氯甲基甲醚烃化被保护的醇得到甲氧基甲醚。在五氧化二磷催化下，甲醛缩二甲醇烃化醇羟基同样可生成甲氧基甲醚。甲氧基甲醚的裂解去保护可用盐酸甲醇溶液、盐酸THF水溶液、硫酸／乙酸水溶液等。

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54 甲氧基甲醚遇酸稳定性不如简单的醚，通常在pH=4—12是稳定的，遇亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂、催化氢化(除酸性条件下铂催化)和氧化反应等不受影响。由于甲氧基甲醚遇酸，稳定性较差，比简单的醚易于水解去保护，利用这一差别可选择性酸水解脱保护基。同时含苄醚和甲氧基甲醚，盐酸甲醇液可以选择性裂解甲氧基甲醚，苄醚不裂解。

55 去除：AcOH H2O THF

56 2．2-甲氧基乙氧甲基醚(MEM醚) 2-甲氧基乙氧甲基醚(R-O-CH2OCH2CH2OCH3，R-O-MEM)是最常用缩醛型的羟基保护基之一。 可用于保护伯、仲、叔醇。醇在氢化钠等强碱作用形成的烃氧基负离子与2-甲氧基乙氧甲基氯(ClCH2OCH2CH2OCH3)反应生成MEM醚。2-甲氧基乙氧甲基氯与叔胺形成的季铵盐与醇直接作用也可以制备MEM醚。所用的叔胺可以使三乙胺、二异丙基乙胺等。MEM醚的裂解条件是溴化锌／二氯甲烷或四氯化钛／二氯甲烷体系。MEM醚的生成和裂解都在非质于条件下完成。 但在温和酸性水解条件下， 如：AcOH-H2O／25℃，4h, TsOH(催化剂)／MeOH，／23℃，3h， 不发生裂解。

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58 3. 四氢吡喃醚(THP醚) 四氢吡喃醚是环状缩醛保护基(R-O-THP醚)。四氢吡喃醚是由二氢吡喃醚与醇在酸催化下制得。四氢吡喃保护基的2—位的不对称碳原子存在，如果被保护的醇含有手性中心，当四氢吡喃基保护时，得到的化合物将会有非对映异构体生成。四氢吡喃醚在中性或碱性条件下稳定，对酸水或路易斯酸易分解。去保护可以在酸性水溶液中进行。

59 银胶菊碱的中间体的合成过程中，应用四氢吡喃醚保护有利于羰基a-位烃化的立体选择性，如羟基不用四氢吡喃基保护，会影响烃化反应的立体化学性质。

60 小结：醇的保护： 甲基醚 叔丁基醚 形成醚 苄基醚 硅醚 MOM 形成缩酮 MEM THP 乙酸酯 形成酯 苯甲酸酯

61 10.3 羧酸的保护 我们可以采用与醇烷基化的相同形式来保护羧酸的羟基，这时候该反应过程的产物是酯。酯化反应可以通过在酸催化的条件下和适当的醇反应很容易而获得，尽管如果需要的话还可以采取更加温和的条件，如可以使用偶氮甲烷来形成甲酯。脱除常常可以通过在酸性或碱性条件下的水解反应来进行，但是在一些特殊例子中还可以使用其他一些方法，大部分与表10.1中所表示的那些方法相类似。因此，苄基酯可以通过氢解反应而被脱去，烯丙基酯可以通过铑(Rh)参与调节的异构化反应而进行脱去等等。MOM、MTM、MEM和各种硅醚酯都可以被用来保护酯基。一个具有特殊价值的基团就是2,2,2-三氯乙基的羧酸酯，RCOOCH2CCl3，该保护基可以通过锌在醋酸中的还原反应而在温和条件下被除去。

62 原酸酯的形成 传统的酯可以保护羧基免受常用碱的去质子化作用，而对于要防止烯醇酯在强碱条件下的形成，或防止由有机金属试剂的亲核性进攻，他们并不能提供任何保护。为达到此目的，形成环状酯则成为一种有价值的方法，该环状酯常常称为是一种OBO酯，通过将酸的酰氯和商业易得的环氧丙烷(oxetane)醇6处理得到简单的酯，通过采用三氟化硼乙醚化物处理它可将该酯转化为原甲酸酯7。尽管OBO酯(7)对于有机锂试剂和格氏试剂来说可以稳定存在，却可以很容易通过两步反应步骤将其除去，该过程显示如下。

63 传统的酯可以保护羧基免受常用碱的去质子化作用，而对于要防止烯醇酯在强碱条件下的形成，或防止由有机金属试剂的亲核性进攻，他们并不能提供任何保护。为达到此目的，形成环状酯则成为一种有价值的方法，该环状酯常常称为是一种OBO酯。通过将酸的酰氯和商业易得的环氧丙烷(oxetane)醇6处理得到简单的酯，通过采用三氟化硼乙醚化物处理它可将该酯转化为原甲酸酯7。尽管OBO酯(7)对于有机锂试剂和格氏试剂来说可以稳定存在，却可以很容易通过两步反应步骤将其除去，该过程显示如下。

64 环状OBO酯法 通过将酸的酰氯和商业易得的环氧丙烷(oxetane)醇6处理得到简单的酯，通过采用三氟化硼乙醚化物处理它可将该酯转化为原甲酸酯7。尽管OBO酯(7)对于有机锂试剂和格氏试剂来说可以稳定存在，却可以很容易通过两步反应步骤将其除去，该过程显示如下。

65 应用实例：合成前列腺素的中间体 前列腺素的中间体8的构建： 其中涉及到炔基铜物种的关键性反应 在传统酯基的存在下很显然则是不可能的。

66 五、羧酸保护具体方法比对和实例 (一)形成酯 1.  羧酸酯化，一般酯化 苄酯 叔丁酯

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68 2．苄基酯， 对酸稳定。 BnBr，CsCO3, CH3CN 去保护： H2， Pd/C, 25oC， K2CO3， H2O， THF

69 3．叔丁酯 可用温和的酸处理脱除。 HCOOH， 20oC, 3h CF3COOH AcOH, CH2Cl2

70 (二)形成杂环 形成噁唑，噁唑啉，对格氏试剂稳定，对LiAlH4稳定 由羧酸制备 噁唑：NH4OAc，AcOH。 分解：ROH，TsOH；K2CO3，MeOH

71 由羧酸制备 脱除条件：酸 噁唑啉

72 10.4 硫醇的保护 用于保护硫醇巯基(SH)方法在很大程度上与醇羟基的保护方法相同，但需注意不同之处。
第一点就是SH的保护常常需要避免氧化二聚反应形成二硫化物(参见第9.7.1节)，而这种可能性在OH时则是不可能产生。 通常采用苄基和叔丁基硫化物，引入这些官能团的方法与相映的醚的引入方法相同。 催化氢化反应不可用于除去S-苄基，因为硫将会导致常用的氢化催化剂的中毒。相反，应该采用在液氨中的钠还原脱除的方法替而代之。叔丁基硫化物基团在酸性条件下稳定，但是采用醋酸汞(II)则可很容易将其除去。

73 10.5 醛和酮的保护 羰基保护常需要防止烯醇形成或亲核试剂进攻，最常见的方法可通过转化为缩醛或缩酮来完成。无环缩醛或缩酮容易形成，例如与甲醇和氯化氢气体反应，但是他们在大多数应用情况下，还是相当容易发生水解。更加常用的是使用由1,2-乙二醇衍生的环状缩酮(1,3-二氧戊环)(9)。 将羰基化合物转化为化合物1,3-二氧戊环(9)的一个有价值方法可避免酸性条件： 在催化量三甲硅基三氟甲烷磺酸酯(triflate)存在下用乙二醇的双-三甲硅基醚 [(CH3)3SiOCH2CH2OSi(CH3)3]处理而得。

74 Deprotection of carbonyl group
The acetals and ketals derived by reaction of aldehydes and ketones with ethylene glycol are used to protect the carbonyl group during reactions carried out under neutral or alkanline conditions. 缩醛 缩酮 保护羰基

75 1,3-二氧六环(10) 正如图所示，它们可通过在酸催化剂存在下，将所有组分一起加热而形成，该过程常伴随着共沸除水。
羰基化合物可以通过酸性条件下的水解而得到再生。1,3-二氧六环(10)可从1,3-二醇采用类似方法而形成，而其更容易被裂解。

76 单取代和二硫取代类似物 引入和脱去这些基团的方法可延伸至单取代-和二硫取代的类似物中：
1,3-二硫戊烷(11)可通过与乙二硫醇和三氟化硼乙醚化物处理的反应而形成，并通过与汞或银盐的处理而被裂解， 1,3-氧杂硫戊烷(12)在温和条件下和2-巯基乙醇与氯化锌反应而形成，通过汞盐或雷尼镍而被裂解。

77 例子 采用缩酮保护的一个简单例子就是应用该法可将酮酯(13)转化为酮醇(14)，而这在没有使用保护基时则是不可能的，因为酮基官能团比酯基更容易还原。

78 羰基保护的活性比较与实例 (一)形成缩酮或其他等价物 反应活性： 醛>链状羰基>环己酮>a,b-不饱和酮>苯基酮

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80 环状缩酮较稳定。

81 酸水解的相对速率：

82 (二)、形成缩硫酮 保护：酸催化 去保护: HgCl2，CdCO3 Hg(ClO4)2，MeOH，25oC

83 Raney Ni 可将羰基还原成亚甲基。 应注意去保护，同时可以完整地还原成CH2 很好的保护基，但不如乙二醇 乙二醇，毒性小 二硫醇，毒性，气味

84 10.6 1,2-和1,3-二醇的保护 从羰基化合物和乙二醇形成1,3-二氧戊环9也可以被认为是一种对于二醇的保护方法，事实上，缩醛和缩酮的形成是最重要的保护1,2-二醇和1,3-二醇的方法，这在碳水化合物化学中是特别重要的一个目标。正如在上一节中描述的那样，二醇可以和羰基化合物与酸催化剂加热共沸除水，或者，当需要更温和的条件，还可使用更简单的缩酮，如2,2-甲氧基丙烷，来进行缩酮交换。

85 缩醛和缩酮的形成 当同时存在1,2-二醇和1,3-二醇官能团时，和醛的反应常优先与1,3-二醇反应得六员环二氧杂环乙烷，而与酮的反应则导致1,2-二醇的保护，得五员环的二氧戊环。常用羰基化合物包括丙酮、苯甲醛和环己酮，分别得到结构15，16和17，在所有情况下都可以通过酸性条件下的水解反应而使二醇官能团得到再生。在苄基缩醛的例子中，氢解反应也是有效的。

86 环状碳酸酯18 当需要以对酸性条件下稳定的形式来保护二醇时，可以使用环状碳酸酯18。这可以通过采用光气和碱处理来形成，或者，当需要更温和的条件时，则与羰基二咪唑(19)处理而得，可以通过碱性水解来除去，如氢氧化钠或氢氧化钡等。

87 二醇1,2-二醇，1,3-二醇的保护 (一)形成缩酮、缩醛 用醛、酮：丙酮、环己酮、苯甲醛或其烯醇醚 (2-甲氧基丙烯)等在酸催化下进行。

88 糖类，甘油 脱保护： 稀酸水溶液，rt; 或加热。

89 2．用光气保护: 顺式二醇，得到碳酸环酯

90 1,2-氨基醇的保护 最后值得一提的是，唑啉的形成提供了一个有用的保护相关的1,2-氨基醇的方法。

91 10.7 胺(氨)基的保护 N-烷基化 这也许是最简单的方法，对于醇的保护，采用简单烷基的烷基化，如甲基化，并不常常采用，因为它们很难以除去。最常用的保护基是N-苄基、三苯甲基(trityl)和烯丙基，它们都可以通过在碱存在下和适当的卤代物反应而引入。脱苄基可以通过液氨钠或者以钯碳和甲酸作为氢源(如果换用氢气，反应则进行得很慢)进行催化转移氢化反应(参考第8.1.3节)而获得。N-三苯基基团的脱保护可以通过液氨钠、酸水解或催化氢化而达到；而N-烯丙基可以通过采用铑催化剂异构化成烯胺然后酸水解而脱去。

92 N-酰基化 正如醇可转化为酯而得到保护，与之类似，胺可通过与酰氯或酸酐反应转化为酰胺。这种类型最常用的官能团就是N-乙酰基，N-三氟乙酰基和N-苯甲酰基，应该注意到的是这样一来就会显著抑制氨基的碱性，降低氮原子的亲核性，同时替代了酸性NH。

93 伯胺两个氨基氢原子的保护 当伯胺的两个氨基氢原子都需要保护时，则需要一个很强的保护基就是邻苯二甲酰的衍生物20。常通过和邻苯二甲酸酐(21)在严格条件下加热而引入，如果需要温和条件时，则通过N-乙氧羰基邻苯二甲酰胺(22)和碳酸钠的交换反应而获得。脱除可简单通过与水合肼处理而获得。

94 氨基甲酸酯的形成 开发出有效氨基保护基的动力来自于多肽合成中的氨基酸的保护。氨基甲酸酯保护基是迄今为止最常用的，因它们提供了在多种条件下有效保护方法，而比前一节中的酰基更不易外消旋化。通过与适当的氯甲酸酯在碱性条件下处理，可很容易地引入该保护基。例外的是Boc保护基，必须采用二叔丁基二碳酸酯或叔丁基叠氮甲酸酯，因为叔丁基氯甲酸酯并不是一种稳定存在的化合物。

95 脱保护的步骤取决于氨基酸(24)的不稳定性，而且它可以自发地进行脱甲基化而再生成胺。因此，所需方法仅仅是那些将23的OR基团转化成为OH的方法，这些方法已经包含在第10.2.1节中。因此，乙氧羰基的脱除需要相当苛刻的条件，而苄氧羰基和叔丁氧羰基更容易分别通过氢化反应和酸而被脱除(表10.4)。烯丙氧羰基可以再次通过双键异构化而被脱除，尽管这时候对于烯丙基醚的脱去使用钯催化剂比铑催化剂更有效率。

96 (b) 导致异构化生成N-COOCH=CHCH3，其很容易水解。
表10.4 氨基的氨基甲酸酯保护基 (a) 或者简单的N-Z。 (b) 导致异构化生成N-COOCH=CHCH3，其很容易水解。

97 Fmoc基团 Fmoc基团(25)很稳定，尤其是在酸性条件下，然而它却很容易采用仲胺通过消除过程被而除去，所用的仲胺如哌啶或吗啉，硅基-碱基可以再次采用氟离子除去。 笏甲氧羰基(Fmoc)

98 应用实例：肽的合成 在肽的合成中采用这些基团的实例：
为了使氨基酸能够按适当的次序连接在一起，必需用一个组分保护氨基，而用另一组分保护羧基。对于氨基来说最常用的保护基是苄氧甲酰基(Benzyloxycarbonyl)或叔丁氧甲酰基 (t-Butyloxycarbonyl)。因为多数情况下，使用这些基团看来能使在邻近中心的外消旋化减小到最少。羧酸则常常以苄酯的形式来保护。

99 氨基的保护与脱保护条件比对 (一)形成酰胺 1．邻苯二甲酰亚胺 试剂：邻苯二甲酸酐，CHCl3，70oC, 4h, 85%-93% 脱保护: 肼，EtOH， 25oC, 12h, H3O+, 76% 苯肼，n-Bu3N, reflux, 2h, 83% NaBH4, 2-丙醇，H2O(6 ：1)

100 2．苄氧羰基胺(cbz)可以保护酰胺的氨基。
保护： (1) n-BuLi, THF, -78oC， cbzCl， (2) (BnO2C)2O, DMAP, CH3CN,90% 去保护： LiOH, 二氧六环 86-92%

101 3．叔丁氧羰酰胺 (BOC)氨基甲酸叔丁酯 保护胺和酰胺的氨基。 形成： (1). (BOC)2O, Et3N，DMAP，25oC, 15h, 78%--96% 氨基上的NH的酸性越强，越有利于生成保护。 (2). (BOC)2O, BuLi

102 脱保护： (1). 3M HCl, EtOAc, 25oC, 30min, 96% (2). AcCl, MeOH, 95%-100%

103 4. 三氟乙酰基保护 试剂：(1). CF3CO2Et, Et3N, CH3OH, 25oC, 15-45h, 75%- 95%. (2). (3). 脱保护： K2CO3/Na2CO3，MeOH，H2O， rt. NH3, MeOH NaBH4, EtOH HCl, MeOH

104 4. 乙酰化 乙酸酐，乙酰氯 在碱性条件下形成保护 去保护 2N HCl, reflux, 9h, 61%-77%; 85%肼，70oC, 15h, 68%

105 (二)成胺 苄胺： 试剂：BnCl， K2CO3， reflux BnCl， Na2CO3，H2O, CH2Cl2, reflux

106 三甲基硅基： 无水条件下的制备和使用效果较好 在空间要求上可以对在仲胺同时存在下的伯胺进行选择性保护 而仲胺可以选择酰基化或烃基化保护。应用不是太广。

107 Problem：

108 Problem：

109 10.8 一些实例 三种合成描述了有关保护基化学的许多性质。
其中第一个例子就是抗哮喘药物的舒喘宁(羟甲叔丁肾上腺素)(29)的合成，其合成是在工业规模上进行的。起始原料是易得的甲基水杨酸26，经过傅克乙酰化反应，然后将羟基保护生成其苄基醚。乙酰基溴化，终产物中叔丁胺基的引入是通过和N-苄基-叔丁胺(27)反应以保护的形式来进行的。这里所采用的保护基是个很好的选择，因为该方法允许O-和N-苄基在最后一步反应中同时被脱去。硼氢化钠还原是以消旋体的形式得到醇28。现在必须强调一下预期产物的手性结构特征，其获得是通过拆分：采用手性酸将28酯化得到一对非对映异构体的混合物，继而可以通过分步结晶法进行分离。一旦获得了预期异构体，采用铝锂氢还原同时可以除去拆分酸保护基和还原酯官能团得到预期的醇；剩下的工作就是要通过氢解反应来脱除两个苄基。

110 抗哮喘药物的舒喘宁(羟甲叔丁肾上腺素)(29)的合成

111 Example 2 接下来第二个例子涉及到头孢他定(33)合成的最后一步，头孢他定是重要的头孢类抗生素。其合成的关键步骤是在β-内酰胺的母核(30)与杂环侧链(31)之间形成酰胺键得到32。为此，必须将其他所有官能团适当地保护起来，杂环氨基生成N-三苯基衍生物，而两个羧酸生成叔丁基酯。偶合反应之后，这些保护基都可采用三氟乙酸进行一步反应而被脱除，接着引入吡啶鎓盐官能团而得产物。

112 头孢他定(33)合成最后一步

113 Example 3 烯二炔抗肿瘤试剂蒽环类抗生素类似物(34)的部分合成。仅考虑将化合物35转化为化合物36需要的12步反应，其中四步反应是用来保护的，四步反应是用来脱除保护基的，另外四步是构建产物所需的反应。起始原料中的四个羟基都进行了保护，两个羟基生成硅醚，两个羟基生成苯甲酮的缩酮。这允许和三异丙基硅基保护的乙炔基格氏试剂直接发生反应，反应发生在喹啉环的C-2位，所到的N-MgBr物种通过与烯丙基氯甲酸酯的加成反应而中途得到截获，由此可以引入Alloc保护基。采用盐酸小心水解可以从苄基醇上脱除硅基保护基团而不影响其他现存的官能团。接着采用草酰氯和DMSO将苄基醇37 (第 节)氧化生成醛，该醛接着可以通过与三苯基膦和四溴化碳的反应转化为CH=CBr2 基团。采用丁基锂处理导致锂-卤素的交换，所得到的卡宾体的重排反应可以得到终端炔烃38。后续阶段的保护基需要进行改变，但是这并不能够直接进行。剩余的两个硅基可以采用氟离子脱去，而缩酮则可以水解除去。酚羟基由于具有较强酸性的特点，从而接着就被再一次选择性地保护起来，而二醇则被乙酰化保护。接着除去N-Alloc基团，代替以三甲硅基乙氧羰基，该基团可以通过在合成的以后阶段中采用氟化物来脱去。所显示12步反应的合并总收率大于25％，代表每步平均产率为86％，要将化合物36转化为化合物34仅仅还需要6步反应。

114 烯二炔抗肿瘤试剂蒽环类抗生素类似物(34)的部分合成

115 总结 对于醇来说，最常见的保护形式就是生成醚，特别是当醚官能团是处于(混和)缩醛或缩酮之中；这就使得保护基的脱除需要相对温和的酸性条件。硅醚，特别是当硅基含有大的取代基时，则提供了一种酸性条件稳定下的选择，脱除受到与氟离子反应影响。醇还可以通过酯化反应进行保护；而接下来保护基的脱去方法涉及到水解反应或采用铝锂氢的还原反应。 羧酸常常保护为酯或ortho-酯，其脱去再次需要水解反应。硫醇常常通过S-烷基化而得到保护。

116 总结 对于醛和酮的保护常常涉及缩醛或缩酮的形成，五员和六员环衍生物(分别为1,3-二氧戊环和1,3-二氧六环)尤其重要。脱去保护需要酸性水解。单硫-和二硫类似物(例如，氧杂硫戊环和二硫六环)可以采用汞盐或雷尼镍来进行裂解。这些环状缩醛和缩酮的形成还用于保护1,2-和1,3-二醇，而1,2-二氨基醇还可以类似地被保护生成1,2-噁唑啉。 氨基的保护可以生成N-烷基(特别是苄基、三苯基和烯丙基)或者N-酰基衍生物(特别是乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基或邻苯二甲酰基)或者生成其氨基甲酸酯。可以根据具体情况来选择究竟是使用水解反应还是使用还原反应的方法来脱去保护。

117 Supplementary materials
其他补充材料

118 基团保护和去保护试剂 基团保护和去保护是复杂有机合成中的重要问题。需要保护的基团主要包括羧基、巯基、羟基和氨基等。已有的保护基团种类很多，去保护基条件也各不相同。基团保护和去保护试剂研究的发展方向是反应条件温和，具有高选择性。例如：

119 氨基保护

120 b. 羧基保护

121 c. 羟基保护：单甲氧基三苯甲基(MMT), 双甲氧基 三苯甲基(DMT)或三苯甲基(trityl ) (常用来选择性保护第一醇羟基)

122

123 * 在温和条件下, 仅有极少量的第二醇羟基或碱基上的氨基与单甲氧基三苯甲基氯作用。 * 用 80% 的乙酸或吡啶-乙酸处理, 即可以除去这类保护基。
取代的γ-酮酰基 (γ-keto acyl) 保护醇羟基: * 在中性条件下, 用水合肼处理可以方便地除去。

124 2

125

126 四氢吡喃基 (THP) 保护醇羟基: * 是保护醇羟基广泛应用的方法。 该保护基的引入和除去均在酸性条件下进行，保护产物对碱稳定。

127 d. 巯基的保护: 对羟基汞-苯甲酸 (用于-巯基乙醇脱保护基)