医学遗传学 （medical genetics) 王 春 涛 生 物学 教 研 室

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1 医学遗传学 （medical genetics) 王 春 涛 生 物学 教 研 室
王 春 涛 生 物学 教 研 室

2 授课安排及说明 第一章 绪 论 2H 第二章 遗传的细胞基础 第三章 遗传的分子基础 第四章 单基因病 6H 第五、六章 多基因病、线粒体病
绪 论 2H 第二章 遗传的细胞基础 第三章 遗传的分子基础 第四章 单基因病 6H 第五、六章 多基因病、线粒体病 第七章 染色体病 第八章 群体遗传学 第九章 生化遗传学 第十章 肿瘤遗传学 第十一章 遗传病的诊断 第十二章 遗传病的治疗 第十三章 遗传病的预防

3 主要教学参考书及杂志 1.医学遗传学 李 璞 主编 2.医学遗传学 夏家辉 主编
1.医学遗传学 李 璞 主编 2.医学遗传学 夏家辉 主编 3.Mendelian Inheritance in Man McKusik 4.临床遗传学彩色图谱 刘全章 主编 5.中华遗传学杂志 6.国际遗传学杂志（原国外医学遗传学分册） 每年收录全世界范围内的新发现的遗传病，以十几种语言发布。 全书共分上、下两篇。上篇着重介绍临床遗传学的基础理论，主要介绍有关遗传和遗传症的物质基础遗传病的产生原因各种遗传病的分类主要特征及遗传病的识别诊断要点再发风险的推算和预后，以及可行的预防措施和婚育优生指导原则等。下篇结合典型病例照片介绍一些主要遗传病的临床特征遗传方式诊断和防治要点等。内容翔实，论述简明扼要。

4 考核方案 1.平时成绩：15% 2.讨论课：10% 3.期末考试：75%
NCBI：美国国立生物技术信息中心 EBI ：欧洲生物信息学研究所，隶属于欧洲分子生物学实验室（EMBL） Genome:日本京都大学生物信息学中心 DKFZ：德国癌症研究中心 HGMP：英国人类基因组映射研究  EXPASY：瑞士日内瓦大学专家蛋白质分析系统 (Expert Protein Analysis System )

5 第一章 绪 论 一、医学遗传学概念及遗传病概述 二、医学遗传学的分支学科 三、医学遗传学的地位 四、医学遗传学的发展简史

6 一、医学遗传学概念 Medical Genetics：医学与遗传学相结合的边缘性学科，是研究人类疾病与遗传关系的科学。
研究对象——遗传病(genetic disease) 边缘科学(又称交叉科学)是在两个或两个以上不同学科的边缘交叉领域生成的新学科的统称。 强调预防的重要性，产前诊断是非常有效的方法。 遗传学的研究范围包括遗传物质的本质、遗传物质的传递和遗传信息的实现三个方面。遗传物质的本质包括它的化学本质、它所包含的遗传信息、它的结构、组织和变化等；遗传物质的传递包括遗传物质的复制、染色体的行为、遗传规律和基因在群体中的数量变迁等；遗传信息的实现包括基因的原初功能、基因的相互作用，基因作用的调控以及个体发育中的基因的作用机制等。 研究内容：遗传病发病机制、传递方式、诊断、治疗、预防方法。

7 二、遗传病的概述 （一）遗传病的概念 遗传病:由遗传物质改变而引起的疾病。 基因(gene) 染色体(chromosome)----DNA
生殖细胞和受精卵遗传物质改变的效应 体细胞遗传物质改变的效应

8 （二）遗传病的基本特征 ①先 天 性 ④ “终生性” ②垂直传递 ⑤ “罕见性” ③家 族 性 先天性疾病与遗传病、家族性疾病与遗传病
特征取决于发病机制，定义，只要是遗传物质改变就可以出现以下特征。 先天性疾病都是遗传性的吗？ 　　人们往往把先天性疾病都认为是遗传病，其实这是两个完全不同的概念。 　　先天性疾病是在胎儿期得的，也就是胎儿在子宫内的生长发育过程中，受到外界或内在不良因素作用，致使胎儿发育不正常，出生时已经有表现或有迹象的疾病。如：风疹病毒感染引起的畸形、先天性髋关节脱位等。 　　遗传病是指父母亲的精子或卵子发育异常，而导致胎儿发生器质性或功能性的不正常。这种病可以出生后就表现出来，也可以生后长到一定年龄时才表现出来。如：精神病是可以遗传的，多数到青春期才开始发病。 怀孕头三个月母亲感染风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体或接触致畸物质所引起的胎儿先天性心脏病、先天性白内障等各种先天畸形或出生缺陷，虽然是先天的，但是由环境因素造成的，这类疾病不会传给后代，所以不是遗传病。 所谓家族性疾病，是指同一家族中一人以上发病，常为遗传病，但也可能是相同的不良环境因素所引起的。如维生素C缺乏所引起的坏血病、缺碘引起的甲状腺功能低下所导致的孩子智力低下、寄生虫病及烈性传染病等，这些都可有家族中多人发病的情况，但不能认为是遗传病。 容易混淆的问题 先天性疾病与遗传病、家族性疾病与遗传病

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10 （三） 遗传病的类型 单基因病（monogenic disease） 多基因病（polygenic disease） 遗 传 病
染色体病（chromosomal disease） 分类依据：根据遗传物质改变的不同 体细胞遗传病

11 单基因病 (monogenic disease)：
单基因病：由单基因突变所导致的疾病。 常染色体显性遗传病 (AD) 常染色体隐性遗传病 (AR) 分 类 X连锁显性遗传病 (XD) 此分类依据：传递方式不同。接近2万种。 X连锁隐性遗传病 (XR) Y连锁遗传病

12 白化病：常染色体隐性遗传病，皮肤、毛发、眼睛发白，缺乏黑色素导致
并指：常染色体显性遗传病，3、4指间有蹼，其末节指骨愈合， 抗维生素D佝偻病（低磷酸盐血症）： X连锁显性遗传病，机体对磷的再吸收降低，磷酸盐丢失影响骨质钙化所致。O形腿，多发性骨折，生长发育缓慢等症状。 DMD（Duchenne 型肌营养不良）（假性肥大性肌营养不良）：X连锁隐性遗传病，肌膜透过性增强，肌肉中的一些酶漏出至血液引起肌肉变性所致。5-6岁发病，双下肢无力，走路呈鸭形步态，20岁前死亡。 外耳道多毛征：Y连锁遗传病，外耳长有3公分左右的耳毛。

13 多 基 因 病 多基因病(polygenic disease)：
多基因病的遗传基础不是一对基因，而是涉及到许多对基因，同时需要环境因素的作用。 此类疾病的发生不是决定于一对等位基因，而是有两对或两对以上的等位基因决定，因此称为多基因病。 如：哮喘、唇裂、精神分裂症、高血压、先心病、癫痫

14 脊 柱 裂 唇腭裂：口唇没有愈合。 脊柱裂：脊柱没有愈合，1.隐性脊柱裂多无局部体征及神经损害症状，常因其他原因作腰骶部Ｘ线照片时发现。少数患儿在相应体表有一皮肤小凹，或一簇毛发，或一片血管痣、色素沉着，或隆起脂肪瘤或伴遗尿症、畸形足、脊柱侧弯等。 2.脊膜膨出： (1)多在腰骶部正中见一囊性膨出物，基底较狭小，有波动感，可随颅内压增高而扩大或张力增加，均匀透光。 (2)膨出物表面可有正常皮肤或被膜样组织覆盖。 (3)无神经损害症状。 3.脊膜脊髓膨出： (1)多在腰部和腰骶部正中见一膨出物，基底较宽广，表面可有正常皮肤或膜样真皮层覆盖。 (2)脊髓功能障碍，表现为一侧或双下肢完全或不完全的驰缓性瘫痪和感觉缺失、大小便失禁如患儿尿布经常潮湿，以及畸形足。 (3)可合并脑积水。 4.脊髓裂或脊髓膨出：婴儿生后即发现病变部位脊髓暴露在外，形似红色肉芽组织。无背膜或皮肤覆盖，脑脊液不断外渗，极易引起脑膜炎，常难以继续生存。 脊柱裂为脊柱的先天畸形，又有称为脊椎裂，脊柱闭合不全者。主要是胚胎在母体内发育时，神经管的发育发生障碍所致，现多认为与孕早期叶酸缺乏有关。脊柱裂的基本病理改变为脊柱的棘突及椎板不同程度的缺如，使椎管闭合不全，椎管内容物直接与椎管外组织邻接甚至突出到椎管外。病变可涉及一节或多节椎骨，常与神经系统或其他系统的畸形伴发。脊柱裂多见于腰骶部，颈段次之，其他部位较少。

15 染 色 体 病 (chromosome disease)
由于染色体数目或结构的改变而导致的疾病称为染色体病。

16 先 天 愚 型

17 体 细 胞 遗 传 病 体细胞内遗传 物质改变而引 起的疾病，如 肿瘤、先天 畸形。 病症：视网膜母细胞瘤

18 （四）遗传病对我国人群的危害 我国大约有1500万新生儿 约1.3 %有严重的出生缺陷或先天畸形 70~ 80%涉及遗传因素：13~15万
自然流产约占15 % 数字调查时间：1989年左右 50%由染色体畸变引起：112万 已存活的儿童，住院就诊的约有1/4 ~1/3患儿与遗传有关的疾病。

19 遗传病对我国人群的危害 我国人群中约25%的人受遗传病累积：单基因 病约 3％～5％，多基因病约 15％～ 20％， 染色体病约 1％。
体细胞遗传病中的恶性肿瘤构成我国不同地 区人群死亡原因的第一或第二位。

20 遗传病对我国人群的危害 智力低下的发生率约为2.2％，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的基础。
未受累的人群中，据估计平均每个人都携带有5～6个隐性有害基因。

21 二、分支学科： 细胞遗传学 分子遗传学 生化遗传学 医学遗传学 肿瘤遗传学 群体遗传学 药物遗传学 免疫遗传学 行为遗传学

22 1)细胞遗传学 (cytogenetics)
研究人类正常染色体及染色体数目和结构异常所引起的疾病。 猫叫综合征 先天愚型 XYY综合征

23 46，XY或 46，XX 讲： 外周血制备染色体，丹佛体制

24 核型: 47，XX(Y)，+ 21

25 XYY综合征 violence 核型： 47，XYY

26 5p-综合征(猫叫综合征) 核型:46，XX（XY），del（5）（p15.1）

27 2)生化遗传学(biochemical genetics)
在蛋白质或酶水平研究遗传病---分子病、先 天性代谢病。 例：镰状细胞贫血：(sickle cell disease) 病因：血红蛋白β链第6位谷氨酸(GAG)被缬氨酸(GUG)取代

28 镰状细胞贫血 ( Sickle cell disease, HbS )
造成以下病理现象或临床表现：①溶血：因镰变及切变力诱发红细胞在循环中破坏，造成血管内溶血。镰状细胞被单核一巨噬细胞系统识别和捕获，造成血管外溶血。患者在刚出生时，因血红蛋白F比例高，镰变现象不明显，3～4月后HbS逐渐替代HbF，出现贫血及黄疸，6个月后可见脾大；②急性事件：本病病程中可出现多种病情急剧恶化的情况或危象。 　　血管阻塞"危象"最为常见，且常在病程中反复出现，系由镰状细胞变形性降低，血液粘度增加，在微循环内淤滞，造成血管阻塞所致。加之其他急性事件及危象均可给患者造成巨大病痛甚至危及患者生命；③慢性机体损害：表现为生长发育不良和广泛的器官损害。

29 镰状红细胞阻塞血管示意图

30 3)分子遗传学 (mo1ecular genetics)
从分子水平研究基因的结构及基因突变而引起的基因病。

31 真核细胞基因的分子结构示意图 DNA RNA 蛋白质 Exon Enhancer Intron AATAAA 转录 翻译 逆转录 复制 复制
CAAT box TATA box Exon Enhancer GC box Intron AATAAA 转录 翻译 DNA RNA 蛋白质 逆转录 复制 复制

32 假肥大肌营养不良 致病基因(DMD)定位于Xp21.1-p21.3,人类基因中已知最大的基因, 编码抗肌萎缩蛋白。

33 （human genom project ，HGP）
人类基因组计划 （human genom project ，HGP） 1986 年诺贝尔奖获得者Dulbecco提出 1990年美国国会批准用15年的时间（1990－2005）拨款30亿美元完成HGP，英、德、法、日、中相继加入。

34 人类基因组计划的内容： 1.阐明人类基因组 DNA 3.0×109核苷酸的序列。 2.揭示人类基因组中约2万5千多个结构基因的全
部序列，阐明其在染色体上的位置。 3.破译人类全部遗传信息。

35 2000年6月26日美国总统克林顿和英国首相布莱尔宣布人类基因组测序工作草图诞生。
人类基因组的基本构图已完成 2000年6月26日美国总统克林顿和英国首相布莱尔宣布人类基因组测序工作草图诞生。 2001年2月15日美、英、日、法 、德、中六国国际人类基因组测序 联合体发表人类基因组测序分析结果。 2003年4月宣称完成人类基因组测序。

36 后基因组计划---功能基因组学 蛋白质组学 功能基因组学：以基因功能鉴定为目标
基因组研究应该包括两方面的内容：以全基因组测序为目标的结构基因组学(struc　tural genomics)和以基因功能鉴定为目标的功能基因组学(functional genomics)。功能基因组学代表基因分析的新阶段，是利用结构基因组学提供的信息系统地研究基因功能，它以高通量、大规模实验方法以及统计与计算机分析为特征。 功能基因组学(functional genomics)又往往被称为后基因组学(postgenomics)，它利用结构基因组所提供的信息和产物，发展和应用新的实验手段，通过在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，使得生物学研究从对单一基因或蛋白质的研究转向多个基因或蛋白质同时进行系统的研究。这是在基因组静态的碱基序列弄清楚之后转入基因组动态的生物学功能学研究。研究内容包括基因功能发现、基因表达分析及突变检测。 目前，在蛋白质功能方面的研究是极其缺乏的。大部分通过基因组测序而新发现的基因编码的蛋白质的功能都是未知的，而对那些已知功能的蛋白而言，它们的功能也大多是通过同源基因功能类推等方法推测出来的。有人预测，人类基因组编码的蛋白至少有一半是功能未知的。因此，在未来的几年内，随着至少30种生物的基因组测序工作的完成，人们研究的重点必将转到蛋白质功能方面，而蛋白质组的研究正可以完成这样的目标。在蛋白质组的具体应用方面，蛋白质在疾病中的重要作用使得蛋白质组学在人类疾病的研究中有着极为重要的价值。

37 三 、医学遗传学在医学教育中的地位 医学遗传学的研究领域 遗传病的危害 医学遗传学的发展趋势

38 医学遗传学在医学教育中的地位 生物化学 生物化学 内科学 内科学 免疫学 免疫学 外科学 外科学 微生物学 微生物学 妇产科学 妇产科学
遗传病 生理学 生理学 儿科学 儿科学 病理学 病理学 预防医学 预防医学 口腔医学 口腔医学 药理学 药理学

39 医 学 遗 传 学 基础医学和临床 医学的桥梁学科 前沿学科 临床工作、研究的基础

40 遗传病对我国人群的影响 新生儿中，约1.3%有严重出生缺陷，70～80%涉及遗传因素；
自然流产占全部流产的7%，其中50%是染色体畸变造成； 城市儿童死亡原因中，遗传病、先天畸形、恶性肿瘤占首位； 儿童医院的住院患儿约1/4 ～1/3患有遗传相关性疾病； 人群总体20% ～ 25%患有遗传相关性疾病。

41 医学遗传学的发展趋势 个体水平 （染色体病） 群体水平 细胞水平 （分子病） 控制遗传病的发生 与流行----预防 分子水平

42 医学遗传学在医学教育中的地位 医学教育的重要基础学科 教学•科研•社会实践相结合 21世纪生命科学的带头学科之一
推动医学领域的发展：基因诊断、基因治疗、人类基因组计划---为遗传病、心、脑血管病、糖尿病、精神病、癌症等复杂疾病防治提出新的方向和策略。 医学教育的重要基础学科 教学•科研•社会实践相结合

43 四、 医学遗传学发展简史 细胞遗传学 1923年：Painter TS，2n＝48条，XX、XY。
1952年：Hsu TC，低渗处理法；1956年：Tjio JH，46条。 1959年：21三体；Turner；Klinefelter；染色体病。 1960年：Denver体制。1961年：Lyon。 1970年：Caspersson T，染色体显带技术。1975年：高分辨。 20世纪80年代：FISH技术。

44 分子遗传学 1865年：Mendel G发表《植物杂交试验》，揭示了生物遗传性状的分离和自由组合规律。

45 Avery OT MacLeod CM McCarty M
1944年Avery O T、McLeod C M和 McCarthy在肺炎链球菌上进行的转化因子研究表明，遗传物质是DNA，这奠定了分子遗传学的基础。

46 1953年Watson J D和 Crick F H C关于DNA双螺旋结构的发现标志着分子遗传学的开始。

47 分子遗传学 1967年：Holley RW，Khorana HG，Nirenberg MW破译 ——genetic code
1968年：Arber W，Smith H，Nathans D发现限制性酶。 1977年：Sanger F，双脱氧核苷酸法分析DNA序列。 1985年：Mullis K提出聚合酶链式反应(PCR)。 20世纪90年代：人类基因组计划(HGP)。

48 生化遗传学 1902年：Garrod A首次提出先天性代谢病概念，AR。
1941年：Beadle GW和Tatum EL， 红色链孢霉突变 “一个基因一种酶”。 1949年：Pauling L，镰状细胞贫血症、“分子病”。 1956年：Ingram VM，珠蛋白6 Glu 谷→ 6 Val缬。

49 1978年开始，出版了《国外医学遗传分册》。 1984年，出版了《遗传与疾病》这一专业性期刊。
我国医学遗传学的发展 在20世纪50年代以前，ABO血型分布、红绿色盲频率等的调查报告。 年开始了人类细胞遗传学的研究。 1978年才成立中国遗传学会。 1978年开始，出版了《国外医学遗传分册》。 1984年，出版了《遗传与疾病》这一专业性期刊。 1986年，中华医学会医学遗传学专业委员会成立，这标志着我国医学遗传学的发展进入了一个新的阶段。

50 80年代以来，在医学遗传学各分支学科方面的研究硕果累累。
细胞遗传学方面，不仅推广了高分辨染色体显带技术，而且出版了《中国人类染色体异常目录》，在染色体病的产前诊断上，已达到国际水平。 在基因诊断上，对苯丙酮尿症（PKU）、甲型血友病和假肥大型（Duchenne型）肌营养不良症、地中海贫血等的基因诊断均已应用于临床实践；在基因治疗上，对乙型血友病的治疗已达到国际水平。 1992年，《遗传与疾病》更名为《中华医学遗传学杂志》 1994年以来，我国建立了中国人类基因组计划（CHGP）并加人HUGO，参与HGP的研究工作并取得进展。推动我国的医学遗传研究的迅速发展。

51 本 章 小 结 一、医学遗传学概念及遗传病的概述 二、医学遗传学分支学科 三、医学遗传学的地位 四、医学遗传学的发展简史