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第十七章 合成抗菌药物的分析.

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1 第十七章 合成抗菌药物的分析

2 合成抗菌药是人工合成的一类抑制或杀灭病原微生物的药物。
磺胺类药物 合成抗菌药 喹诺酮类药物 其他合成抗菌药

3 第一节 喹诺酮类药物的分析 喹诺酮类药物的发展史:
第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发现的,在合成氯喹衍生物的过程中,分离得到一个副产物,发现它具有抗菌活性对他进行结构修饰和改造,得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸(NalidixicAcid),1963年作为治疗尿路感染药物上市。

4 喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年,Kyorin公司的研究员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星(Norfloxacin)。
诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物,6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性,使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。

5 第一代 萘啶酸于60年代初用于临床,能抑制部分G-菌感染。因其抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点,仅用于敏感细菌所致泌尿道感染
(nalidixic acid)

6 第二代 以吡哌酸为代表,对G-杆菌作用强。产生耐药性较少、口服吸收良好,分布较广,临床用于尿路感染和肠道感染。
(Pipemidic acid)

7 诺氟沙星(氟哌酸 ) norfloxacid
第三代 的化学结构特点是在喹诺酮母核的第6位上引入氟,第7位上引入哌嗪基的衍生物,所以又称氟喹诺酮类。这些基团的引入扩大了抗菌谱,并增强了抗菌活性。 诺氟沙星(氟哌酸 ) norfloxacid

8 按化学结构分类,喹诺酮类抗菌药可分为四类 :
萘啶酸类(Naphthyridinic Acides) 噌啉羧酸类(Cinnolinic Acids) 吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic Acid) 喹啉羧酸类(Quinolinic Acids)

9 一、喹诺酮类药物的结构及性质 氧氟沙星

10 诺氟沙星 环丙沙星

11 喹诺酮类药物的性质 1、显酸碱两性: 含羧基——显酸性 氮原子——显碱性 2、溶解性:在水和乙醇中溶解度小,在碱性和酸性水溶液中有一定溶解度;成盐后可在水中溶解。

12 3、具有共轭体系,紫外区有特征吸收 4、旋光性:左氧氟沙星具有旋光性 5、分解反应:遇光照可分解,光毒性反应,使用前后注意避光。 6、与金属离子反应;极易与金属离子形成螯合物

13 二、鉴别试验 (一)与丙二酸的反应 利用1位N为叔氨基进行鉴别 本品 Δ 红棕色 ChP2010采用此法对诺氟沙星软膏和乳膏进行鉴别

14 (二)UV:左氧氟沙星的λmax为226nm和 294nm
(三)TLC ChP2010增加了系统适用性试验。 (四)HPLC:ChP2010版收载的该类药物都采用HPLC鉴别。 (五)IR

15 三、特殊杂质检查 杂质来源: 一是工艺杂质;二是降解产物 检查方法: HPLC法 色谱条件:C18柱;流动相梯度洗脱;紫外检测

16 四、含量测定 (一)非水溶液滴定法 ChP2010测定吡哌酸含量 非水碱量法: 溶剂—冰醋酸、标准滴定液—高氯酸 结晶紫指示终点
直接滴定法,做空白 含量% =

17 注意事项: 在配制滴定溶液和溶剂时,应严格控制醋酐用量! 原因: 哌嗪基为仲胺, 易发生乙酰化反应。 目的:为提高测定精度

18 (二)UV法:比较法测定诺氟沙星乳膏 (三)HPLC法 除吡哌酸外的含量测定 常采用离子抑制或离子对技术,所用离子对试剂主要为戊烷磺酸钠、枸橼酸钠和高氯酸钠等。

19 第二节 磺胺类药物分析 磺胺类药物发展史 在磺胺问世之前,西医对于炎症,尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗,都因无特效药而感到非常棘手。 该类药物是最早人工合成抗菌药,首次用于临床的是百浪多息(prontodil,1935)。

20 1932年,德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料,因其中包含一些具有消毒作用的成分,所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中发现,它在试管内却无明显的杀菌作用,因此没有引起医学界的重视。

21 同年,德国生物化学家杜马克在试验过程中发现,“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来,他又用兔、狗进行试验,都获得成功。这时,他的女儿得了链球菌败血病,奄奄一息,他在焦急不安中,决定使用“百浪多息”,结果女儿得救。

22 1935年合成了第一个磺胺药物(基本结构) 1937年制出“磺胺吡啶” 1939年制出“磺胺噻唑” 1941年制出了“磺胺嘧啶” …… 1939年,杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。

23 20世纪40年代以后,抗生素的发展,70年代出现人工合成的喹诺酮类,使磺胺类的应用逐渐减少。
磺胺类对流脑、鼠疫疗效好、使用方便、性质稳定、价格低廉,与60年代发现的甲氧苄啶(TMP)合用使抗菌作用明显增强,抗菌范围扩大,因此,磺胺药在临床治疗中仍占有一定地位。

24 一、磺胺类药物基本结构与性质 基本结构—— 对氨基苯磺酰胺 磺酰胺基 芳伯氨基

25 磺胺嘧啶(SD) 嘧啶环 磺胺甲噁唑(SMZ) 5-甲基异噁唑

26 理化性质 1、性状: 本类药物多为白色或类白色结晶性粉末。在水中几乎不溶,溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液,易溶于乙醇、丙酮,具有一定的熔点。 2、熔融变色: 直火加热熔融后,呈现不同的颜色。 3、具有酸碱两性:除磺胺脒(强碱性)外 磺酰胺基——显酸性 芳伯胺基——显碱性

27 4、芳伯胺基反应: 可发生重氮化—偶合反应;易被氧化变色,必须避光保存。 5、磺酰氨基的反应: 磺酰氨基上的氢原子比较活泼,可被金属离子取代(如银、铜、钴等),生成不同颜色的金属盐沉淀。 6、苯环上的反应:卤代反应 7、N1(和N4)上取代基的反应: 生物碱沉淀反应

28 二、鉴别试验 1、金属离子的取代反应 活泼H OH- ↓草绿 磺胺嘧啶 ↓黄绿 ↓紫色

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30 2、重氮化—偶合反应 芳伯氨基 偶氮化合物 ~ 猩红色 橙黄色

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32 3、钠盐反应: 焰色反应(鲜黄色) 4.IR 红外法具有指纹性,在一定波长下,磺胺类药物各具有其独特的吸收光谱图,可鉴别本类药物的特征官能团。

33 鉴别 5、HPLC法:tR

34 三、特殊杂质检查 TLC法

35 四、含量测定 (一)HPLC 法:复方磺胺嘧啶片含量测定, ChP2005用UV双波长法,2010用HPLC。
(二)永停滴定法(亚硝酸钠滴定法)

36 (三)非水溶液滴定法 含磺酰亚氨基—SO2—NH—R,其N上的H具有一定酸性(R吸电子效应越强,N上的H越易失去,酸性越强),故可用非水酸碱滴定法测定。 ChP2010,对磺胺异噁唑原料药和片剂的含量测定采用的就是非水酸量法。

37 非水酸量法测定磺胺异噁唑的含量: 溶剂——二甲基甲酰胺;指示剂——偶氮紫; 标准滴定溶液——甲醇钠。 属直接滴定法(做空白) 结果计算:

38 第三节 体内合成抗菌药物分析 水产品中残留喹诺酮和磺胺类药物的检查 喹诺酮类药物主要检测方法: 放射免疫法、HPLC法、LC-MS法  磺胺类药物主要检测方法: HPLC法、LC-MS法 GC和GC-MS法


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