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登革熱病毒 (Dengue viruses)
內容 登革熱病毒簡介 全世界登革熱的流行統計資料 台灣登革熱流行史 四種血清型登革熱病毒相異處 登革熱臨床症狀 登革熱病理機轉 登革熱疫苗的發展
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登革病毒 (Dengue viruses) 屬節肢動物媒介病毒(Arthropod-borne viruses) 黃病毒科(Flaviviridae) 黃病毒屬(Flavivirus) 正股RNA 具套膜 直徑 nm (黃熱病 日本腦炎 西尼羅 聖路易斯…….. ) 引起典型登革熱( Dengue fever) 俗稱「天狗熱」或「斷骨熱」 媒介：埃及斑蚊(Aedes aegypti) 嘉義以南 白線斑蚊(Aedes albopictus) 全台
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每年上億人感染 DF，25-50萬人為DHF
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台灣登革熱流行史一 1915、1931、1942年發生三次的全島性登革熱流行 1942年的流行約有六分之五人口（500萬）感染 1981年屏東縣琉球鄉發生第二型登革熱流行 1987、1988年在大高雄地區爆發登革熱流行 1995年，台北縣中和市179例；台中市8例 1996年，台北市10例 2000年，本土病例計140例 2001年，本土病例計270例 2002年，本土病例計5388例，21例死亡個案
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台灣登革熱流行史二 2003年，本土病例計86例 2004年，本土病例計336例 2005年，本土病例計199例 2006年，本土病例計949例 2007年，本土病例計1961例 2008年，本土病例計487例 2009年，病例計1052例 2010年8月，病例計277例，1例死亡
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93年台灣地區登革熱病毒分型
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94年台灣地區登革熱病毒分型
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95年台灣地區登革熱病毒分型-國家別 資料來源：疾管局
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96年台灣地區登革熱病毒分型-國家別 Updated:2007/12/31 16:00
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97年台灣登革熱病毒分型-國家別 Updated:2008/12/30 12:00
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Updated:2008/12/30 12:00 2008年台灣登革熱病毒分型-國家別
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基因體大小 10-11 kb, +RNA 構造蛋白基因 (3) Structure protein gene 非構造蛋白基因 (8)
Non-Structure protein gene 基因體大小 kb, +RNA E 套膜 PrM C 核殼 Cap
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organism="Dengue virus type 4"
="anchored capsid (anchC) protein" ="virion capsid (virC) protein" ="membrane precursor (prM) protein" ="membrane (M) protein" ="envelope (E) protein" ="NS1 protein" ="NS2A protein" ="NS2B protein" ="NS3 protein" ="NS4A protein" ="2K protein" ="NS4B protein" ="NS5 protein"
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1..113 ="anchored capsid (anchC) protein"
="virion capsid (virC) protein" ="membrane precursor (prM) protein" ="membrane (M) protein"
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="envelope (E) protein"
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="envelope (E) protein"
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="NS1 protein"
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="NS2A protein" ="NS2B protein"
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="NS3 protein"
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="NS3 protein"
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="NS4A protein" ="2K protein" ="NS4B protein"
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="NS4B protein" ="NS5 protein"
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="NS5 protein"
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="NS5 protein"
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="NS5 protein"
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典型登革熱 潛伏期：5～8天 前驅症狀：在發熱數小時至12小時前，可能有 頭痛、厭食、僵硬、違和、臉部潮紅 發熱：體溫驟然昇高至 39～40℃，持續5～6天 疼痛：24小時內，四肢酸痛、關節痛、肌肉痛、背痛、後眼窩痛、畏光。 發疹：第3或4日，出現疹子，先發生在胸部、 軀幹再擴散至四肢及臉部，全身發癢。
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登革出血熱 Dengue Hemorrhagic Fever, DHF
有發燒等典型病癥。 出血性癥候：止血帶試驗陽性，輕微或嚴重出血。 血小板減少：血小板數目≦ 10萬/mm3。(15-40萬) 血液濃縮（血比容:係指紅血球佔血液中的容積） 血比容上升超過正常時20% 血管通透性明顯增加，低蛋白血症 胸膜或腹膜積水 登革休克症候群 Dengue Shock Syndrome, DSS 有出血性登革熱病癥。 低血壓，脈搏壓≦20mmHg。
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Four serologically distinct types I, II, III, IV
Different from nucleotide, amino acid, antigenic 四種血清型，相異處在核苷酸、氨基酸和抗原性 Mild Dengue fever Dengue hemorrhagic fever (DHF)登革出血熱 Dengue shock syndrome (DSS)登革休克症候群 不同症狀與幾種因子有關 Virus virulence 病毒毒力 Host age 寄主年紀 Nutritional 營養 Genetic 遺傳 Immunological characterization 免疫特性 Intercurrent infections 併發症感染
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( antibody dependent enhancement, ADE) ↓ 第一次感染登革熱病毒後體內自然產生的抗體
嚴重併發症之致病機轉，目前有兩種假說 「抗體依賴性免疫加強反應」 ( antibody dependent enhancement, ADE) ↓ 第一次感染登革熱病毒後體內自然產生的抗體 其它型登革熱病毒再次侵入時可被抗體辨識， 結合成抗原-抗體複合體，進入到巨噬細胞複製繁殖 記憶型T細胞活化 釋放淋巴細胞激素(cytokines)，引起過敏性反應 血管通透性增加，而引起休克；使血液凝固功能受損
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繼發性感染（secondary infection）
病毒在人類或蚊子體內繁殖過程時產生變異 ↓ 這些變異的病毒會增加毒血症發生機率、 疾病嚴重性（毒力）與流行的潛在危機等。 個人特異性體質
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嵌合性cDNA轉錄成RNA，感染Vero細胞
登革疫苗的開發策略 黃熱病毒 17D ↓ 日本腦炎病毒 SA prM（前膜蛋白）和E（套膜） 嵌合性cDNA轉錄成RNA，感染Vero細胞 此病毒株可有效複製 可產生抗體及細胞性調節免疫保護
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登革熱病毒1-4的prM（前膜蛋白）和E（套膜） 活的減毒嵌合性疫苗 live-attenuated chimeric vaccine
↓ 利用相同的方法置換為 登革熱病毒1-4的prM（前膜蛋白）和E（套膜） 活的減毒嵌合性疫苗 live-attenuated chimeric vaccine
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TV-1 consists of recombinant DEN1, -2, -3, and -4, each with a 30-nucleotide deletion in the 3 untranslated region (30). TV-2 consists of rDEN130, rDEN430, and two antigenic chimeric viruses, rDEN2/ 430 and rDEN3/430, both also bearing the 30 mutation. TV-3 consists of rDEN130, rDEN230, rDEN430, and a 10-fold higher dose of rDEN3/430. TV-1 and TV-2 were attenuated in SCID-HuH-7 mice with minimal interference in replication among the virus components. TV-1, -2, and -3 were attenuated in rhesus monkeys as measured by duration and peak of viremia. Each monkey immunized with TV-1 and TV-3 seroconverted to the four DEN components by day 28 with neutralization titers ranging from 1:52 to 1:273 and 1:59 to 1:144 for TV-1 and TV-3, respectively. TV-2 induced low antibody titers to DEN2 and DEN3, but a booster immunization after 4 months increased the neutralizing antibody titers to greater than 1:100 against each serotype and elicited broad neutralizing activity against 19 of 20 DEN subtypes. A single dose of TV-2 induced protection against wild-type DEN1, DEN3, and DEN4 challenge, but not DEN2. However, two doses of TV-2 or TV-3 induced protection against DEN2 challenge. Two tetravalent formulations, TV-2 and TV-3, possess properties of a successful DEN vaccine and can be considered for evaluation in clinical trials.
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Protection of Rhesus monkeys against dengue virus challenge after tetravalent live attenuated dengue virus vaccination J Infect Dis Jun 15;193(12): Epub 2006 May 9. Sun W, Nisalak A, Gettayacamin M, Eckels KH, Putnak JR, Vaughn DW, Innis BL, Thomas SJ, Endy TP. Department of Virus Diseases, Division of Communicable Diseases and Immunology, Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, Maryland , USA.
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Rhesus monkeys develop viremia after dengue virus (DENV) inoculation and have been used as an animal model to study DENV infection and DENV vaccine candidates. We evaluated, in this model, the protective efficacy of a live attenuated tetravalent DENV vaccine (TDV) candidate against parenteral challenge with parental near-wild-type DENV strains. Twenty monkeys were vaccinated with TDV at 0 and 1 month, and 20 unvaccinated monkeys served as controls. Vaccinated animals and their controls were inoculated with 10(3)-10(4) pfu of challenge virus 4.5 months after the second vaccination. Primary vaccination resulted in 95%, 100%, 70%, and 15% seroconversion to DENV serotypes 1, 2, 3, and 4 (DENV-1, -2, -3, and -4), respectively. After the second vaccination, the seropositivity rates were 100%, 100%, 90%, and 70%, respectively. Vaccination with TDV resulted in complete protection against viremia from DENV-2 challenge and in 80%, 80%, and 50% protection against challenge with DENV-1, -3, and -4, respectively. Our results suggest that the TDV can elicit protective immunity against all 4 DENV serotypes. Interference among the 4 vaccine viruses may have resulted in decreased antibody responses to DENV-3 and -4, which would require reformulation or dose optimization to minimize this interference during testing of the vaccine in humans.
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影響登革熱疫苗的發展的因素 1.病人需再清楚定義 2.需計算疫苗的市場、社會、經濟價值 3.第三期臨床試驗需在幾個不同的登革熱 流行國家同時進行 4.基礎研究需要瞭解疫苗是真的安全 5.登革出血熱動物模型的建立 6.現階段仍以防疫為主，未來仍有很大的發展空間
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