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经皮吸收制剂
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本章学习要求： 掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。 掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。
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教学内容 第一节 概述 第二节 经皮吸收制剂的设计 第三节 经皮吸收制剂的制备
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第一节 概述 经皮吸收制剂（ 简称TDDS，TTS）系指经皮给药，药物由皮肤吸收，起到治疗作用的新制剂。 常用的剂型为贴剂（其他还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。）
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1974年美国上市第一个TTS，东莨菪碱镇晕剂。 1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床。
雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。
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治疗领域 适应证 药物传递模式 药物 疼痛 慢性疼痛（癌症） 剧烈疼痛（门诊、外科） 系统给药 系统给药 局部给药 芬太尼 芬太尼 或其他 疼痛治疗或麻醉 皮肤 和疼痛的麻醉 局部给药 利多卡因 丙胺卡因或其他 抗过敏 肌腱炎、滑囊炎、筋膜炎、 关节炎 类固醇（地塞米松）非甾体抗炎药 止吐药 术后的恶心、呕吐 或化学治疗引起的恶心、呕吐 抗偏头痛 偏头痛及其症状 阿米替林或其他 血管舒张 外周血管疾病（糖尿病 神经障碍） 局部或系统给药 前列腺素E1或其他 抗血栓形成 预防凝结（术后深静脉血栓形成） 肝素、华法林或其他
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TTS特点： ①可以避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活； ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用； ③延长有效作用时间，减少用药次数； ④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自主用药，也可以随时停止用药。 缺点：起效慢，剂量小。
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皮肤的结构（了解） 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮。
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皮肤结构
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药物吸收途径 皮夫附属器 完整表皮 药物 角质层、真皮 毛细血管 体循环 毛囊、皮脂腺、 汗腺
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二. 经皮吸收制剂的分类 膜控释型 粘胶分散型 骨架扩散型 微贮库型 经皮制剂分类
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(一)膜控释型 膜控释型TDDS主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
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(二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库。
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(三)骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS 。
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(四)微贮库型 微贮库型TDDS兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。
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二、影响经皮制剂吸收的生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。
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三、TTS设计的剂型因素与药物性质 (略)
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四、渗透促进剂在TDDS中的应用 渗透促进剂 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。
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常用的经皮吸收促进剂 (laurocapam ， azone) ①表面活性剂 ( 阳离子型、阴离子型、 非离子型和卵磷脂 ) ；②有机溶剂类
乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、 二甲基亚砜和二甲基甲酰胺 ； ③月桂 氮 艹 卓 酮 (laurocapam ， azone) 及同系物；④有机酸、脂肪醇 油酸、亚油酸、月桂醇 ⑤角质保湿与软化剂 尿素、水杨酸、吡咯酮类 ；⑥萜烯类 薄 荷醇、樟脑、柠檬烯等 。
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1、表面活性剂 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。
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2、二甲基亚砜(DMSO) 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。
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3、氮酮 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。 N O (CH2)11 - CH3
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4、醇类化合物 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。
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离子导入
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离子导入仪器
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激光辅助转运
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超声波
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无针溶液注射器
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无针溶液注射器
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无针粉末注射器
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五、经皮吸收研究的仪器 （一）渗透扩散池 扩散池由供给室和接收室组成，在两室之间可夹持皮肤样品、TDDS或其他膜材料， 在扩散室一般装入药物或其裁体，接收室填装接收介质。 常用的扩散池有直立式和卧式两种。
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（二）扩散液和接收液 (1)扩散液：对于难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；对溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。
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（三）皮肤样本 大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤， 毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。 必须注意不损伤角质层。
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第三节 经皮吸收制剂的制备 一、制备工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型： 1、涂膜复合工艺；
第三节 经皮吸收制剂的制备 一、制备工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法，主要有三种类型： 1、涂膜复合工艺； 2、充填热合工艺； 3、骨架粘合工艺。
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1、涂膜复合工艺 将药物分散在压敏胶溶液中 涂布于背衬膜上，加热烘干使有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。
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2、充填热合工艺 充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。
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3、骨架粘合工艺 骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。
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二、膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)热熔法 ①挤出法； ②压延法。
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2、膜材的改性 (1)溶蚀法 (2)拉伸法 ①单轴取向； ②双轴取向。
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三、常用材料 (一)骨架聚合物、膜聚合物 1、乙烯－醋酸乙烯共聚物(EVA) 可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。
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2、聚氯乙烯(PVC) 热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳定，机械性能强。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑剂，称为软聚氯乙烯。
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3、聚丙烯(PP) PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸灭菌。
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4、聚乙烯(PE) 具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受90℃以下热水。
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5、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET) 具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。
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(三)压敏胶 压敏胶是指在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料。
药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容和具有防水性能等要求。
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1、聚异丁烯(PIB)类压敏胶 系无定型线性聚合物，能在烃类溶剂中溶解，可用作溶剂型压敏胶，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性，外观色浅透明。
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2、丙烯酸型压敏胶 主要有溶液型和乳剂型两类。 (1)溶液型 一般由30~50%的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，具有稳性好，胶层透明，对各种膜材有较好的涂布性能和密着性能，剥离强度和初粘性也好，但其粘合力及耐溶剂性较差。
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(2)乳剂型 系各种丙烯酸酯单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等得到的产品，无有机溶剂污染，对极性高能表面基材亲和性好，但耐水耐湿性差。
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3、硅橡胶压敏胶 玻璃化温度低，具有良好的柔性、透气性和透湿性，耐水、耐高温和低温，化学稳定，一般使用其烯类溶液。 具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水性低，具有较高的熔点和，化学性能稳定。
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(三)其他材料 背衬材料、防粘材料与药库材料 1、背衬材料 常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。
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2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。
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3、药库材料 药库材料很多，较常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。
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五、经皮吸收制剂的质量控制 主要包括含量测定、释放度检查、粘着性能的检查等。 (一) 释放度测定法
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释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。
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(二)粘合性能 粘性是TDDS制剂的重要性质之一。 1、粘附力的测定 粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。
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通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180°，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council)。
180°剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。
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2、快粘力的测定 系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。 TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是很重要的性质。
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测定快粘力的方法有多种： (1) 拇指试验（thumb tack test) 是一种经验方法，可作定性检查。即用拇指压在胶粘层中，然后撕下，通过感觉来判断粘性的大小。
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(2) 滚球试验（roling ball tack test)
系《中国药典》2000年版一部附录采用的方法，从倾斜角为22.5°的斜面板上将不锈钢球（直径6/16英寸）滚下，钢球经过放在水平位置的粘胶面，测定钢球经过的距离，并用此来表示粘力的大小。
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(3) 剥离快粘力试验（peel tack test)
根据PSTC-5法，将胶带 (TDDS系统) 依靠自身重量轻轻贴于不锈钢板上，以约30mm/min的速度拉开，剥离角为90°。将胶带自钢板上剥离的力即为快粘力。
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3、内聚力的测定 内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力来量度，这是压敏胶本身分子间结合力的测定。 如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。
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贴剂应保持下列四种力的大下关系： 粘附力(胶粘剂与基材间粘附力)>胶粘剂的内聚力>粘着力(胶粘剂与皮肤间的粘附力)>快粘力。 如果这四种力配合不协调，就可能出现种种问题。
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(三)含量与生物利用度的测定 经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法，尿药法和血药加尿药法。 生物利用度=经皮吸收制剂给药后排泄的总放射量/静脉给药后排泄的总放射量
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橡胶硬膏（了解） 1定义：以橡胶等附加剂为基质的外用硬膏。 2基质辅料： ①橡胶：有天然的和合成的两种。 ②增粘剂:松香、萜烯树脂
③填充剂氧化锌 ④软化剂：凡士林、羊毛脂
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3制备：有溶剂法和热压法。 溶剂法：汽油 方法：生橡胶－－胶条 －－网状胶片－－ 胶浆 －－膏料－－橡胶硬膏片－－成品
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THE END
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