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第29章 肝炎病毒 (Hepatitis virus) 武汉大学基础医学院 李冬青
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甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相关病毒（HGV、TTV） 肝炎病毒的类型 甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相关病毒（HGV、TTV）
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2007年我国病毒性肝炎发病数
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※人类肝炎病毒的特点
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本章重点 1、HBV 2、HAV
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第一节 甲型肝炎病毒 （Hepatitis A virus，HAV）
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甲型肝炎病毒 甲型肝炎的病原体 甲型肝炎 世界性急性传染病 占病毒性肝炎的50％ 年发病数超过200万
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一、生物学性状
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1、形态与结构 小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属 无包膜，直径27~32 nm 基因组为单正链RNA，长约7500个核苷酸
抗原性稳定，仅有一个血清型
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2、抵抗力 耐受乙醚、氯仿等脂溶剂 耐酸：在pH3的酸性环境中稳定 不耐热：100℃ 5 min可使之灭活
在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月
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3、培养特性 易感动物： 黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴 允许性细胞： Vero、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4）
人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等 在培养细胞中生长缓慢，无CPE
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4、抗原性 HAV抗原性稳定，仅有一个血清型 衣壳蛋白VP1、VP2、VP3具有抗原性， 可诱导产生中和抗体
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二、致病性与免疫性 传染源：患者、隐性感染者 传播途径： 粪 口途径传播 密切接触传播 潜伏期 15～50 d（平均30 d）
粪 口途径传播 密切接触传播 潜伏期 ～50 d（平均30 d） 易感人群：儿童，青少年
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HAV的传播与增值 肠道与局部淋巴结中大量增殖 口咽部或唾液腺中早期增殖 粪－口途径传播 肝脏为最终靶器官（免疫病理作用）
入血并形成病毒血症 通过胆汁随粪便排出体外
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1988年，上海市暴发甲肝。在短短一个月的时间里，有30多万人感染，其中11人死亡。
毛蚶是罪魁祸首 粪便 海水 毛蚶 人 目前毛蚶的病毒阳性率仍高达20%-30%
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2008年4月，贵阳竹源牌桶装水未达标造成甲肝疫情暴发。截至4月14日16：00时，全市(含贵阳学院202例)共报告甲肝病人269例，确诊246例(贵阳学院198例)，疑似23例(贵阳学院4例)。
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甲型肝炎的临床特征 肝脾肿大 黄疸 转氨酶升高 血胆红素升高 恶心、呕吐、食欲减退、发热 一般为自限性疾病，预后良好，不发展成
慢性肝炎和慢性携带者。
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致病与免疫反应 NK细胞的杀伤作用 肝细胞溶解 特异性细胞免疫 IFN-γ分泌增加，促进肝细胞表达HLA
HLA介导的CTL对肝细胞的细胞毒作用增强。
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我国40岁以上成人90%～98%抗HAV-IgG阳性
※免疫力持久 特异性体液免疫： HAV IgM：在感染早期即出现，维持两个月左右 HAV IgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可 维持多年，对再感染有免疫保护作用。 我国40岁以上成人90%～98%抗HAV-IgG阳性
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三、微生物学检查法 HAV-IgM检测： 早期、快速诊断最可靠的血清学指标 HAV-IgG检测：
主要用于了解既往感染史、疫苗免疫效果评价或流行病学调查
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病原学检查： RT-PCR法检测HAV RNA ELISA法检测HAV抗原 免疫电镜法检测病毒颗粒
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四、防治原则 一般性预防 卫生宣传 保护水源 加强粪便管理 搞好饮食卫生 毛蚶
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特异性预防 减毒活疫苗 我国已广泛使用 灭活疫苗
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第二节 乙型肝炎病毒 Hepatitis B Virus, HBV
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乙型肝炎病毒 （ Hepatitis B Virus, HBV ）
传染性强 传播途径复杂 流行广泛 发病率较高 25
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HBV流行久远、传播广泛，是全球性公共 卫生问题：全球3.5亿人携带HBV 我国为高流行区 感染率 % HBsAg携带率 8%~10% 慢性乙肝病人 万 80%原发性肝癌与HBV慢性感染有关
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乙肝对患者的生活 造成了全方位的负面影响 自身 家庭生活 社交生活 事业
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一、生物学性状
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1、形态与结构 电镜下HBV呈三种不同形态颗粒： Dane颗粒：直径42 nm 完整的病毒颗粒，具传染性 小球形颗粒：直径22 nm
中空的病毒颗粒，主要含HBsAg 管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成
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Dane颗粒的结构: 呈双层结构 外层 病毒包膜，含HBsAg、PreS1、PreS 内层 病毒的核衣壳，20面体对称
内层 病毒的核衣壳，20面体对称 含HBcAg，dsDNA，DNA聚合酶
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HBV结构模式图
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乙肝病毒的三种颗粒
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2、HBV的基因结构与功能 基因组为不完全双链环状DNA 长链（负链），长度固定，3200 bp 短链（正链）：长链的50%~100% 负链含4个ORF： S区、C区、P区、X区
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乙型肝炎病毒基因结构模式图 S 区 HBsAg preS1 preS2 P 区 C 区 DNA 多聚酶 HBcAg HBeAg X 区
HBxAg （反式激活癌基因） 乙型肝炎病毒基因结构模式图
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3、HBV的抗原组成（重点） HBsAg（表面抗原） 有四个不同亚型：adr, adw, ayr, ayw 有共同的a抗原表位
有两组互相排斥的抗原表位（d/y, w/r）
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在血液中大量存在 诱导产生保护性抗体 抗HBs 不同亚型间有交叉免疫保护作用 诱导细胞免疫反应
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PreS1、PreS2 抗原性强 与肝细胞表面受体结合 抗-PreS1和抗-PreS2有免疫保护作用
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HBcAg（核心抗原） 存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面 一般不游离于血循环中 具有很强的抗原性 抗HBc没有免疫保护作用
抗HBc-IgM是病毒复制的指标 具有T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应
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HBeAg 游离存在于血中 与病毒的复制成正比 是病毒复制的指标之一 抗HBe具有免疫保护作用 Pre-C区突变 免疫逃逸
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3、HBV复制周期
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4、抵抗力 HBV的抵抗力较强 对低温、干燥、紫外线、70%乙醇不敏 感，对高压蒸汽灭菌法、100℃加热10
min、0.5%过氧乙酸、5％次氯酸钠和 环氧乙烷敏感
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二、致病性与免疫性
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传染源：病人、无症状携带者 传播途径： 1.血液和血制品传播 血液及血制品、注射、外科、牙科手术、 针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤
2.母—婴传播：胎儿期、围生期、哺乳传播 3.性传播及密切接触传播
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致病机制 HBV的致病机制尚未完全清楚 免疫病理反应(以细胞免疫为主)以及病毒与宿主细胞间的相互作用是肝细胞损伤的主要原因
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三、微生物学检查法 HBV抗原、抗体检测 血清HBV-DNA检测 血清DNA多聚酶检测
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HBsAg(+), HBeAg (+) ，HBcAb (+) 小三阳 HBsAg (+), HBeAb (+), HBcAb (+)
两对半检查 HBsAg, HBsAb HBeAg, HBeAb HBcAb 大三阳 HBsAg(+), HBeAg (+) ，HBcAb (+) 小三阳 HBsAg (+), HBeAb (+), HBcAb (+)
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HBV抗原、抗体检测结果的临床分析 HBsAg HBeAg 抗HBs 抗HBe IgM IgG 结果分析 抗HB c
－ － － － － 无症状携带者 － － － 急或慢性乙型肝炎（大三阳） － － － 急性感染趋向恢复（小三阳） － － － 乙型肝炎恢复期 － － － － － 既往感染 － － － － － 既往感染或接种过疫苗
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四、防治原则
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筛选供血员 加强传染源的管理 保护易感人群 HBsAg血源疫苗 主动免疫 HBsAg基因工程疫苗 多肽疫苗、核酸疫苗 被动免疫： HBsAb免疫球蛋白
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预 防 3 2 1 If you have never had hepatitis B, you can get 3 shots . . .
预 防 If you have never had hepatitis B, you can get 3 shots . . . 3 2 1 . . . and get long lasting protection.
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if the mother has Hepatitis B
Baby Shots for Hepatitis B if the mother has Hepatitis B Birth 1 - 2 months old + Hepatitis B Vaccine Hepatitis B Vaccine H-BIG 6 months old Hepatitis B Vaccine
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治 疗 目前，无特效疗法 α-IFN 拉米夫定（lamivudine） 泛昔洛韦（famciclovir） 有一定疗效
治 疗 目前，无特效疗法 α-IFN 拉米夫定（lamivudine） 泛昔洛韦（famciclovir） 有一定疗效 单磷酸阿糖腺苷（Ara-A）
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小 结 乙肝病毒的形态结构特点 乙肝病毒的抗原-抗体系统的组成 乙肝两对半检查的临床意义 乙型肝炎的防治原则
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研究的新方向 对新传播途径的确认（如：蚊虫叮咬） 不同人群对乙肝病毒反应具有差异性的相关遗传学的研究 如何阻断母婴垂直传播
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第三节 丙型肝炎病毒 （Hepatitis C Virus，HCV）
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一、生物学性状 形态与结构 病毒颗粒呈球型，有包膜 直径约 50 nm
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HCV的基因结构和功能 基因组为单正链RNA（ssRNA）, 9.5 kb 仅有一个长开放阅读框架（ORF） 5’
C E1 NS1/E2 NS NS NS NS5 3’
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C区：编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳 核心蛋白抗原性强，含有多个CTL识别位点。 E1区和E2/NS1区：编码包膜糖蛋白E1和E2 具有高度变异性，导致的免疫逃逸作用是病毒在体内持续存在、感染易于慢性化的主要原因。
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培养特性 有严格的宿主限制性 黑猩猩为敏感动物 体外培养困难（huh7.5.1 cell line）
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二、致病性与免疫性 主要经血液及血制品传播 潜伏期短（7～33天） 感染易于慢性化 40%～50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎
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部分可发展成肝硬化和肝癌 20%慢性肝炎可发展成肝硬化 肝癌患者血中抗-HCV阳性率高 HCV与HBV重叠感染易发展成重症肝炎 免疫力不稳定、不持久
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致病机制 病毒的直接致病作用 病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞 免疫病理作用 特异性CTL对肝细胞的杀伤作用
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三、微生物学检查法 1.RT-PCR、荧光定量PCR技术检测病毒RNA 用于丙型肝炎的快速诊断 2.ELISA法检测特异性抗体
用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行 病学调查
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缺乏有效疫苗 缺乏特效药物 最常用的药物 IFN-α 主要预防措施 筛选供血员 控制血制品、预防艾滋 四、防治原则
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第四节 丁型肝炎病毒 （hepatitis D virus, HDV）
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一、生物学性状 形态与结构： HDV为缺陷RNA病毒 球形，直径35～37 nm，有包膜
病毒颗粒内部由HDV RNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）组成
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基因组：ss－RNA，约1.7 kb 编码丁型肝炎病毒抗原（HDVAg） 包膜蛋白HBsAg由HBV编码 必须与HBV共感染才能复制完整的病毒颗粒 抑制HBV的增殖，HDV亦不能复制
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HDAg HDV形态和结构图
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二、致病性与免疫性 传播途径： 与乙型肝炎相同 HDV感染的临床类型： 可表现为急性、慢性肝炎或无症状携带者
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感染方式： 有联合感染或重叠感染两种方式 联合感染：HBV和HDV同时感染 重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染 导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化
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致病机制 可能与病毒对肝细胞的直接损伤作用和机体的免疫病理反应有关
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三、微生物学检查法 1.检测HDAg：检测血清或肝细胞内HDAg 检出HDAg是HDV感染的可靠证据， 也是HDV感染活动的指标
检出抗-HD IgM有早期诊断价值 抗-HD IgG 持续高效价是慢性HDV感染的指标
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第五节 戊型肝炎病毒 （hepatitis E virus, HEV）
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一、生物学性状 形态与结构： 病毒体呈球状，无包膜 直径32～34 nm 表面有锯齿状刻缺和突起
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基因组：ss＋RNA，7.5 kb 含有3个ORF ORF1编码功能性酶 ORF2编码衣壳蛋白 ORF3编码型特异性抗原
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抵抗力： 培养特性： HEV对高盐、氯化铯、氯仿等敏感 在-70～8℃条件下易裂解 在液氮中保存稳定 HEV体外培养困难
可感染食蟹猴、非洲绿猴、猕猴、黑猩猩及乳猪等多种动物
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二、致病性与免疫性 传染源：潜伏期末及急性期病人 传播途径：粪-口传播 易感人群：青壮年 潜伏期：10～60天，平均40天
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致病机制： 病毒经胃肠道进入血流，在肝细胞内复制，然后释放到血液和胆汁中，经粪便排出体外。
HEV通过对肝细胞的直接损伤和免疫病理作用引起肝细胞的炎症或坏死。
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临床类型： 表现为急性肝炎或重症肝炎 不发展为慢性肝炎
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三、微生物学检查法 电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的HEV 颗粒 RT-PCR法检测粪便或胆汁中的HEV RNA
用ELISA法检查血清中的抗HEV IgM或IgG
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四、防治原则 一般性预防原则与甲型肝炎相同： 保护水源，做好粪便管理；加强 食品卫生管理，注意个人和环境卫生。 无有效疫苗 无特效药物
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第六节 肝炎相关病毒（HGV） RNA病毒，有包膜 传播途径与HBV、HCV相似，常与二者合并感染 致病机制尚在研究
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本章复习题 1.试述经口传播的肝炎病毒的种类、致病特点及防治措施。
2.试比较HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒的核酸类型、培养特性及传播途径的异同。 3.试述HBV的抗原抗体组成及临床意义
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