一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂.

Presentation on theme: "一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂."— Presentation transcript:

1 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

2 1、头孢菌素C　 Cephalosporin C 头孢菌属（Cephalosporium）真菌 产生的天然Cephalosporins

3 2、结构特点 母核 四元的β-内酰胺环 并合 六元的氢化噻嗪环 7-NH2侧链 a-氨基己二酸单酰胺

4 3、稳定性 Cephalosporins比Penicillins更稳定 “四元环骈六元环” 的环张力较小
C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭

5 C-３位乙酰氧基引起活性降低 较好的离去基团 C-2,3间的双键及β-内酰胺环 成 较大的共轭体系 易接受亲核试剂 对β-内酰胺羰基的进攻
Cephalosporins失活

6 提高稳定性的方法 C-7位侧链 C-3位取代基

7 4、7-ACA的制备 化学裂解法 化学方法比较复杂，收率低 酶水解法 酶法难度比较大

8 5、结构改造的位置 影响对β-内酰胺酶的稳定性 影响抗菌效力 决定抗菌谱 影响抗生素效力和药物动力学的性质

9 北苍术

10 头孢氨苄　 Cefalexin 先锋霉素Ⅳ，头孢力新

11 1、结构和化学名 （6R， 7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-
5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 一水合物

12 2、发现-苯甘氨酸侧链 青霉素结构改造的经验 将氨苄青霉素的侧链与7-ACA相接得到头孢甘氨
口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨

13 发现-头孢甘氨 能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌 使用较高浓度 在临床上不再使用
易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物

14 发现- 头孢氨苄 将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 头孢氨苄无C-3的乙酰氧基

15 C-3位取代基的重要性 C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物 使口服吸收更好 对一些G-活性更强

16 3、合成- Cefalexin-了解 7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合得Cefalexin

17 生产- 7-ADCA 扩环

18 4、作用 对G+效果较好 对G-效果 差 用于敏感菌所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位

19 过敏反应 比青霉素过敏反应发生率低 彼此不引起交叉过敏反应 头孢菌素过敏反应中没有共同的抗原簇 β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基
生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇

20 5、Cephalosporins的构效关系

21 6、头孢菌素的换代 按 发明年代的先后和抗菌性能的不同 在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代

22 第一代 ６０年代初开始上市 敏感菌 - 主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌 -（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌沙门菌等
第一代头孢菌素的特点为，对革兰阳性菌包括耐青霉素Ｇ金葡菌较第二、第三代强；对各种β－内酰胺酶的稳定性远较第二、第三及第四代差；对肾脏具有一定毒性，

23 第二代 抗酶性能强 -用于对第一代产生耐药性的一些Ｇ- 抗菌谱较广 -比第一代有所扩大 第二代头孢菌素的特点为，对革兰阴性菌和多数肠杆菌属细菌同具相当活性；对各种β－内酰胺酶较稳定；对第三代耐药的雷极变形杆菌和普鲁威登菌均相当敏感；对肾脏毒性小

24 第三代 ８０年代初开发。对革兰Ｇ+的活性不如第一代； 对Ｇ-作用较第二代强
本类头孢菌素性能稳定，作用时间长，不良反应较少，毒性也较低。本类头孢菌素的特点为，抗菌活性强，抗菌谱更广；对β－内酰胺酶稳定，对产生β－内酰胺酶的革兰阳性及阴性菌均有效；对绿脓杆菌、产碱杆产碱杆菌、沙雷菌和肺炎克雷白菌具有良好的抗菌作用，有一定量能渗入炎症脑脊液中；对肾脏基本无毒性。

25 第四代 3位有带正电荷的季铵基 -正电荷增加药物对细胞膜的穿透力 具较强的抗菌活性 头孢匹罗

26 佩兰

27 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

28 1、非经典的β-内酰胺抗生素 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 和单环β-内酰胺抗生素

29 2、β-内酰胺酶 细菌产生的保护性酶 使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 产生耐药性的主要原因

30 耐药的金葡菌

31 医生的噩梦

32 3、β-内酰胺酶抑制剂 针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物 对β-内酰胺酶有很强的抑制作用 也具 抗菌活性

33 巴豆

34 克拉维酸钾 Clavulanate Potassium 棒酸

35 1、结构和化学名 （Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾

36 2、发现 从链霉菌发酵得到（70年代） 非经典的β-内酰胺抗生素 第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂

37 3、结构特点 由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构 C-6 无酰胺侧链存在

38 4、酶抑制剂的结构 克拉维酸的环张力比青霉素要大得多 易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻

39 5、协同药物-奥格门汀（ Augmentin）
克拉维酸 + 阿莫西林 克拉维酸的抗菌活性微弱，单独使用无效 常与阿莫西林药物联合应用以提高疗效 治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染

40 舒巴坦钠 不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂 青霉烷砜酸 治疗对氨苄西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染

41 作用 不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂 和β-内酰胺酶不可逆反应使酶失活 β-内酰胺酶上的亲核基团先使β-内酰胺开环 最终形成无活性的化合物

42 作用 对G+和G-都有作用 与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用

43 制剂 舒巴坦口服吸收很少 通常将其与Ampicillin以1：2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用 混合物不太稳定，极易破坏失效

44 互联体前药-舒它西林 双酯结构的前体药物 Ampicillin与Sulbactam 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收
口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的氨苄西林和舒巴坦

45 其它β-内酰胺酶抑制剂 三唑巴坦 沙纳霉素

46 广藿香

47 氨曲南（了解-不讲） 　 Aztreonam

48 1、结构和化学名 [2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基）氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸

49 发现-诺卡霉素 1976年，发现诺卡霉素（Nocardicins） 改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点
对酸、碱都比较稳定 改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点

50 发现-氨曲南 诺卡霉素的抗菌作用比较差 利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物
至今未用于临床 利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物 在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素 用于临床

51 结构特点 在N原子上连有强吸电子磺酸基团 C-2位的a-甲基可以增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基
有利于β-内酰胺环打开 C-2位的a-甲基可以增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基

52 抗菌谱 对需氧的G-有很强的活性 包括绿脓杆菌 对需氧的G+和厌氧菌作用较小 对各种β-内酰胺酶稳定 能透过血脑屏障副反应少

53 临床 用于呼吸道感染 尿路感染 软组织感染 败血症等

54 氨曲南特点 耐受性好 副作用发生机会少 未发生过敏性反应（全合成的药物） 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向
与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向

55 豨莶草

56 小结 重点药物 半合成青霉素和半合成头孢菌素 β-内酰胺抗生素结构特征和构效关系 β-内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂
青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾 半合成青霉素和半合成头孢菌素 6APA、7ADCA、合成、分类特点 β-内酰胺抗生素结构特征和构效关系 β-内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂

57 思考题 1．写出β-内酰胺抗生素的分类及代表药物 2．写出青霉素、头孢氨苄和克拉维酸的结构、化学名和临床应用。 3.青霉素抑制细菌的作用机制
4．简述半合成青霉素结构改造优点及代表药物 名词解释：抗生素 β-内酰胺酶抑制剂