第三十七章 抗菌药物概论.

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1 第三十七章 抗菌药物概论

2 病 原 体 病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等） 抗微生物药 寄生虫 抗寄生虫药 恶性肿瘤细胞 抗肿瘤药
抗微生物药分抗（细）菌药、抗真菌药、抗病毒药 病原微生物：能引起疾病的微生物。在微生物中有细菌（金葡菌、链球菌、痢疾杆菌）、支原体（如肺炎支原体）、病毒（如流行性感冒病毒）。 恶性肿瘤细胞 抗肿瘤药

3 革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌： 鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。 绝大多数病原微生物的个体都须用显微镜甚至电子显微镜才能看到。 这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。

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5 常见病原体种属 G+球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、表皮葡萄球菌
分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌 螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 支原体 衣原体

6 化学治疗 (chemotherapy,化疗)
对细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗 化疗药 抗菌药 抗寄生虫药 抗肿瘤药 抗真菌及抗病毒药 化学治疗学是研究药物、病原体、宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。

7 病原体 机体 抗菌药 宿主、抗菌药与病原体间的相互作用 防治作用与不良反应 抗病能力 致病作用 体内过程 耐药性 抗菌作用
化学治疗学是研究药物、病原体、宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。 宿主：寄主，指病原微生物所寄生的植物、动物或人。寄生物寄生在宿主的体内或体表，往往损害宿主，使之生病，甚至死亡。 抗菌作用 宿主、抗菌药与病原体间的相互作用

8 常用术语 抗菌谱 抗菌范围 广谱抗菌药 四环素、氯霉素 抗菌活性 抑制或杀灭微生物的能力 抑菌药 四环素、红霉素
广谱抗菌药 四环素、氯霉素 窄谱抗菌药 异烟肼 抗菌活性 抑制或杀灭微生物的能力 抑菌药 四环素、红霉素 杀菌药 青霉素类、氨基糖苷类 抗生素 天然、人工半合成的抗生素 1.抗菌药 广义的细菌包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体。抗菌药包括人工合成抗菌药和抗生素。 2.抗生素：微生物（细菌、真菌、放线菌）的代谢产物，分子量较低，低浓度能杀灭或抑制其他病原微生物。 3.广谱类四环素：革兰氏阳性、阴性菌、立克次体、衣原体、螺旋体等 窄谱异烟肼－结核分枝杆菌 4.抑菌药 抑制 ；杀菌药 抑制及杀灭

9 最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration , MIC) 药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度
最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration, MBC) 药物杀死培养基内99.9%的细菌所需的最低浓度 抑菌和杀菌能力的指标

10 化疗指数(chemotherapeutic index ) 抗菌后效应
LD50/ED50或 LD5/ED95 抗菌后效应 （post-antibiotic effect，PAE） 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，该现象亦称抗生素后效应。 化疗指数：安全性评价的主要参数。 ED50－引起50％的试验动物出现效应时的剂量，如效应为死亡，则为LD50。 化疗指数越大越安全（> 3-5）但并非绝对安全，几乎无毒性的青霉素可引起过敏性休克的危险。

11 抗菌药的作用机制 1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞膜的通透性 3.抑制蛋白合成 4.影响叶酸代谢及核酸合成
1.细菌细胞壁能抗御菌体内强大的渗透压，保护和维持细菌正常形态。细胞壁主要由肽聚糖构成，革兰氏阳性菌细胞壁含肽聚糖50层以上，革兰氏阴性菌仅含1－数层。

12 1.抑制细菌细胞壁合成 胞浆膜外 胞浆 胞浆膜 双糖十肽交叉联接 N-乙酰胞壁酸 N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰葡萄糖胺
双糖五肽 双糖十肽 × × × × + 细菌细胞膜外是一层坚韧的细胞壁，能抗御菌体内强大的渗透压，具有保护和维持细菌正常形态的功能。细菌细胞壁缺损后，由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡。 细菌细胞壁主要结构成分是肽聚糖（粘肽），由N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸重复交替联结而成。 肽聚糖的生物合成可分为胞浆内、胞浆膜与胞浆膜外三个阶段。 胞浆内肽聚糖前体的形成可被磷霉素与环丝氨酸所阻碍。磷霉素抑制N-乙酰胞壁酸的形成；环丝氨酸抑制N-乙酰胞壁酸五肽的形成。 胞浆膜阶段的肽聚糖合成可被万古霉素和杆菌肽所破坏，分别抑制双糖五肽形成双糖十肽和双糖十肽转运至膜外受体的过程及脱磷酸反应。 胞浆膜外，青霉素与头孢菌素类抗生素抑制转肽酶的转肽作用，阻碍双糖十肽在胞浆外的交叉联接过程。 β-内酰胺类 环丝氨酸 杆菌肽 磷霉素

13 2.影响胞浆膜（ 细胞膜）的通透性 多烯类: 真菌胞浆膜中的麦角固醇结合 多粘菌素: 细菌胞浆膜中的磷脂结合

14 3.抑制蛋白质合成 细菌核糖体为70s，由30s和50s亚基组成；哺乳动物细胞核糖体为80s,由40s和60s亚基组成
1.影响全过程 氨基糖苷类 始动复合物、终止子30S A位 2.与30S亚基结合 四环素类 氨酰基tRNA 3.与50S亚基结合 氯霉素、林可霉素、大环内酯类 细菌为原核细胞，其核蛋白体为70S，由30S和50S亚基组成，哺乳动物是真核细胞，其核蛋白体为80S，由40S与60S亚基构成 ①能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。 ②能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。 ③能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。

15 4. 抗叶酸代谢 甲氧苄啶 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 合成 蛋白质 二氢 叶酸 四氢 叶酸 PABA 磺胺类

16 4. 抑制核酸合成 喹诺酮类 DNA回旋酶 利福平 与RNA多聚酶结合，阻碍mRNA合成 氯霉素、林可霉素 核糖体肽酰基转移酶
氯霉素、林可霉素 核糖体肽酰基转移酶 1.四氢叶酸缺乏，作为一碳单位传递体的生化反应受影响。 2.抑制DNA回旋酶，抑制敏感菌DNA复制

17 抑制细胞壁合成 影响胞浆膜通透性 （青霉素、头孢菌素） （多粘菌素、制霉菌 素、两性霉素B） 抑制DNA合成（喹诺酮类） 蛋白质
影响蛋白质合成 （氨基苷类、四环素类、氯霉素、红霉素） 影响RNA合成 （利福霉素类） 影响叶酸合成 （磺胺类） 影响胞浆膜通透性 （多粘菌素、制霉菌 素、两性霉素B） 中介体 抑制DNA合成（喹诺酮类）

18 细菌的耐药性(resistance) 1.固有耐药性(intrinsic resistance)
天然耐药性，基于药物作用机制，染色体介导的代代相传的耐药性 绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基糖苷类 2. 获得耐药性(acquired resistance) 耐药基因后天获得 医生、患者滥用 某男士患了咽喉炎，发烧、头痛，找医生开了阿莫西林、氟嗪酸，每天3次，吃一周，他感觉好些了，停了药。四天后，咽喉炎复发了，他把剩下的药吃了，症状缓解。10天后，病又犯了，他不得不再次去医院开药。由于他自行缩短了疗程，用药不足，一般的细菌被杀死了，“强壮的少数”却可能幸存下来，生成新的菌株。具有严重抗药性的肺结核就是这样产生的。原来肺结核最多用3种抗生素就能治好，现在，有的病人需要用到7种。 由于人们滥用抗生素，给细菌创造了与抗生素频繁接触的机会。在与抗生素的反复较量中，细菌逐渐熟悉了抗生素的特性，少数狡猾的细菌随机应变，发生了基因突变，它们有的构筑更强大的防御工事，阻止抗生素到达要害部位；有的改变自身结构，让抗生素与自己和平共处；有的则反作用于抗生素，使其结构发生改变，作用大大减弱。发生基因突变的细菌在抗生素面前非但活了下来，而且肆无忌惮地发展并壮大，有些毒力很强且耐受大多数高效抗生素的超级细菌也因此产生了。超级细菌的出现，使曾经横扫细菌如卷席的众多高效抗生素黯然失色：氨苄青霉素几乎成了废品；先锋霉素和菌必治正在逐渐失效；泰能也有了战胜不了的对手......    卫生部门对医生和药品要加强管理，确保在必要时才开抗生素；另外，要尽量开窄谱抗生素，不开广谱抗生素。对公众，则要加强宣传教育，督促患者遵照规定的剂量和疗程服药，不要随便把药省下来，更不要强求医生开抗生素。

19 耐药性的产生机制 降低外膜通透性 革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小 产生灭活酶 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶

20 改变靶位的结构 加强药物外排作用 改变代谢途径 1.改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力 2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能
3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白 加强药物外排作用 四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、 -内酰胺类 改变代谢途径 2.加强药物外排作用：药物排出大于药物内流，降低药物在菌体内浓度。 3.磺胺耐药菌改变叶酸代谢途径，如直接利用外源性叶酸或二氢叶酸合成酶

21 耐药方式 病原菌 抗菌药物 灭活酶 改变靶位结构 胞浆膜通透性 代谢途径 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 链霉素
利福霉素类 青霉素G 氨基糖苷类 四环素类 某些广谱青霉 素类及头孢类 磺胺类 耐药方式

22 抗菌药的应用原则 1. 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药
每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。 2. 药物的预防性应用 　 　 对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。 1.应根据细菌培养和药敏试验结果选用抗生素。但如果受条件限制或病情危急，亦可根据感染部位和经验选用，然而可靠性较差。一般情况下，呼吸道感染以革兰氏阳性球菌为多见。尿道和胆道感染以革兰氏阴性菌为多见。皮肤伤口感染以金黄色葡萄球菌为多见。 2.白百破（白喉、破伤风、百日咳），预防结肠或直肠术后的多种需氧或厌氧菌感染。

23 3.抗菌药的联合应用 优点：①发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；②延迟或减少耐药菌的出现；③对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；④联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。 联合用药的指征：①病因未明的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；④长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等；⑤用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；⑥临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。 抗菌药物依其作用性质可分为四大类：Ⅰ类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；Ⅱ类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；Ⅲ类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类、Ⅳ类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得协同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ） 、相加（Ⅲ+Ⅳ）、无关或相加（Ⅰ+Ⅳ）四种效果。 第一类和第二类合用常可获得协同（增强）作用，例如青霉素与链霉素或庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎；青霉素破坏细菌细胞壁的完整性，有利于氨基甙类抗生素进入细胞内发挥作用。 第一类与第三类合用可能出现拮抗作用。例如青霉素类与氯霉素或四环素类合用。由于后二药使细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌的青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥，使其抗菌活性减弱。 第四类慢效抑菌药与第一类可以合用，例如，治疗流行性脑膜炎时，青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高疗效。

24 4.防止药物的不合理应用 （1）病毒感染 （2）病因或发热原因不明 （3）局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银 （4）剂量
（5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物 1.人类的感冒及上呼吸道感染，90％以上是由各类呼吸道病毒引起的，由细菌引起的只是极少数。目前使用的各种抗生素几乎都很难进入细胞内，对病毒是完全没有作用的。有经验的医生不主张用药，而要求患者多休息、保暖、多喝水，如发热体温较高，可用少量退热药物。只有继发细菌感染如发热、白细胞数升高等，才可使用抗生素治疗。 4.剂量要适当，疗程应足够。 5.不是在任何情况下，新品种抗生素都优于老品种。 头孢三代治G+不如一、二代 大炮打蚊子，青坦威

25 5.其他因素与抗菌药的应用 （1）肾功能减退 肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等。
（2）肝功能减退 　　避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。 （3）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； 儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类 1.肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的2/3～1/2，1/2～1/5和1/5～1/10。