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3,4—二氢嘧啶酮的合成 ----Biginelli反应
综合性、设计性实验 3,4—二氢嘧啶酮的合成 Biginelli反应 基础化学实验Ⅱ
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实验目的 1. 掌握室温离子液体的含义及其在有机合成中的应用； 2. 掌握1-甲基-3-丁基咪唑溴盐的制备方法；
3. 掌握1-甲基-3-丁基咪唑的糖精钠盐的制备方法； 4. 了解利用无毒离子液体[BMIm] Sac和[BMIm] Br催化Biginelli反应。
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实验原理—Biginelli反应 3, 4—二氢嘧啶—2（1H）酮具有重要的药剂活性，可作为钙通道剂、降压剂、抗过敏剂等，并在抗微生物、抗病毒、抗癌、杀菌等领域有广阔的用途，是近年来生物活性有机杂环化合物的合成热点之一。 这类化合物通常是用Biginelli反应缩合得到。
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实验原理—Biginelli反应 1883年，Biginelli首次报道了用苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯三组分，以乙醇为溶剂在浓盐酸的催化下，一锅煮得到3,4-二氢嘧啶-2-酮，但这一极具实验价值的合成反应，目前在国内外有机教科书中却未介绍。 Biginelli反应优点：操作简单，“一锅煮”即可得到产物 缺点：收率较低（20-50%） 改进的工作主要集中在两方面： 1、使用更好的催化剂，如用CoCl2.6H2O, NiCl2.6H2O、离子液体、三溴化铟等催化剂； 2、用其他反应方法，如微波促进、固相合成等。
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实验原理—总体设计思路：
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糖精钠
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实验原理—实验实施方案示意图：
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实验原理—离子液体 一种新型溶剂和催化剂，由含N、P有机阳离子和大的无机或有机阴离子组成。温度较低时（＜100℃)呈液体，因此又叫室温离子液体 (room temperature ionic liquids) 。 离子液体对有机、金属有机、甚至无机化合物都有很好的溶解性，离子液体的溶解性可通过变化阴离子、或阳离子中烷基链的长短而改变。因此，人们称离子液体为“可设计合成的溶剂”。 室温离子液体由于其低蒸气压、环境友好、高催化率和易回收等特点，在有机合成中得到广泛的关注，如 Fridel-Crafts 烷基化和酰基化，Diels-Alder 反应，Heck 反应，Suzuki 反应，Mannich 反应和醛酮缩合反应等
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实验原理—常见离子液体种类
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实验原理—原料的获取 制备离子液体时，使用的原料是我们前期基础性实验中合成的正溴丁烷。在Biginelli合成反应中，使用的乙酰乙酸乙酯也是前期基础性实验中的合成产物。
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实验原理—实验方法的选择 在[BMIm] Sac制备（5）中，由于传统的反应需要10个小时，这在学生实验中难以实现，因此我们改用微波合成的方法，使反应在5 min内完成。
![实验原理—实验方法的选择 在[BMIm] Sac制备（5）中，由于传统的反应需要10个小时，这在学生实验中难以实现，因此我们改用微波合成的方法，使反应在5 min内完成。](http://slidesplayer.com/slide/15991004/88/images/11/%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E5%8E%9F%E7%90%86%E2%80%94%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E6%96%B9%E6%B3%95%E7%9A%84%E9%80%89%E6%8B%A9+%E5%9C%A8%5BBMIm%5D+Sac%E5%88%B6%E5%A4%87%EF%BC%885%EF%BC%89%E4%B8%AD%EF%BC%8C%E7%94%B1%E4%BA%8E%E4%BC%A0%E7%BB%9F%E7%9A%84%E5%8F%8D%E5%BA%94%E9%9C%80%E8%A6%8110%E4%B8%AA%E5%B0%8F%E6%97%B6%EF%BC%8C%E8%BF%99%E5%9C%A8%E5%AD%A6%E7%94%9F%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E4%B8%AD%E9%9A%BE%E4%BB%A5%E5%AE%9E%E7%8E%B0%EF%BC%8C%E5%9B%A0%E6%AD%A4%E6%88%91%E4%BB%AC%E6%94%B9%E7%94%A8%E5%BE%AE%E6%B3%A2%E5%90%88%E6%88%90%E7%9A%84%E6%96%B9%E6%B3%95%EF%BC%8C%E4%BD%BF%E5%8F%8D%E5%BA%94%E5%9C%A85+min%E5%86%85%E5%AE%8C%E6%88%90%E3%80%82.jpg "实验原理—实验方法的选择 在[BMIm] Sac制备（5）中，由于传统的反应需要10个小时，这在学生实验中难以实现，因此我们改用微波合成的方法，使反应在5 min内完成。")
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实验原理—微波化学 微波化学是20世纪80年代后期兴起的一项有机合成的技术。主要是波长在12 cm左右的电磁波，工业及家用微波装置的频率设定在2.45 GHz。 由于微波可使反应底物在极短的时间内迅速升温，这种加热方式可使一些反应速度大为提高，有时达到1000倍。使许多传统加热方式不活化的反应或无法进行的反应得以发生。并能显著缩短反应时间，提高反应效率。
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实验原理—微波反应特点 1）反应时间短，几分钟可完成 2）所用试剂少，节约开支 3）转化率高，产物选择性大 4）纯化简单
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实验步骤 1、室温离子液体—溴化1-甲基-3-丁基咪唑的制备（[BMIm]Br）
在50 mL 圆底烧瓶中加入3.0 g (0.037 mol) 1-甲基咪唑，加入20 mL 1,1,1-三氯乙烷做溶剂，在磁力搅拌的条件下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加正溴丁烷5.0 g (0.036 mol)，约40 min滴完，溶液变浑浊，将滴液漏斗撤下，换上球形冷凝管，加热回流2 h，反应完毕。用旋转蒸发仪将1,1,1-三氯乙烷蒸出，得到溴化1-甲基-3-丁基咪唑，为粘稠状液体。
![实验步骤 1、室温离子液体—溴化1-甲基-3-丁基咪唑的制备（[BMIm]Br）](http://slidesplayer.com/slide/15991004/88/images/14/%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E6%AD%A5%E9%AA%A4+1%E3%80%81%E5%AE%A4%E6%B8%A9%E7%A6%BB%E5%AD%90%E6%B6%B2%E4%BD%93%E2%80%94%E6%BA%B4%E5%8C%961-%E7%94%B2%E5%9F%BA-3-%E4%B8%81%E5%9F%BA%E5%92%AA%E5%94%91%E7%9A%84%E5%88%B6%E5%A4%87%EF%BC%88%5BBMIm%5DBr%EF%BC%89.jpg "在50 mL 圆底烧瓶中加入3.0 g (0.037 mol) 1-甲基咪唑，加入20 mL 1,1,1-三氯乙烷做溶剂，在磁力搅拌的条件下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加正溴丁烷5.0 g (0.036 mol)，约40 min滴完，溶液变浑浊，将滴液漏斗撤下，换上球形冷凝管，加热回流2 h，反应完毕。用旋转蒸发仪将1,1,1-三氯乙烷蒸出，得到溴化1-甲基-3-丁基咪唑，为粘稠状液体。")
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实验步骤—注意事项 [1] 要注意控制搅拌速度和正溴丁烷的滴加速度，使两种原料缓慢混合均匀。
[2] 将旋蒸仪的水浴温度缓慢上升至80℃，0.1 Mp下旋蒸40 min，将1,1,1-三氯乙烷完全蒸出 [3] 得到的离子液体为红棕色粘稠状液体，可以不经处理直接作为催化剂和溶剂应用于有机化合物的合成。
![实验步骤—注意事项 [1] 要注意控制搅拌速度和正溴丁烷的滴加速度，使两种原料缓慢混合均匀。](http://slidesplayer.com/slide/15991004/88/images/15/%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E6%AD%A5%E9%AA%A4%E2%80%94%E6%B3%A8%E6%84%8F%E4%BA%8B%E9%A1%B9+%5B1%5D+%E8%A6%81%E6%B3%A8%E6%84%8F%E6%8E%A7%E5%88%B6%E6%90%85%E6%8B%8C%E9%80%9F%E5%BA%A6%E5%92%8C%E6%AD%A3%E6%BA%B4%E4%B8%81%E7%83%B7%E7%9A%84%E6%BB%B4%E5%8A%A0%E9%80%9F%E5%BA%A6%EF%BC%8C%E4%BD%BF%E4%B8%A4%E7%A7%8D%E5%8E%9F%E6%96%99%E7%BC%93%E6%85%A2%E6%B7%B7%E5%90%88%E5%9D%87%E5%8C%80%E3%80%82.jpg "[2] 将旋蒸仪的水浴温度缓慢上升至80℃，0.1 Mp下旋蒸40 min，将1,1,1-三氯乙烷完全蒸出. [3] 得到的离子液体为红棕色粘稠状液体，可以不经处理直接作为催化剂和溶剂应用于有机化合物的合成。")
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实验步骤 2、室温离子液体—1-甲基-3-丁基咪唑糖精钠盐（[BMIm] Sac）的制备
在50 mL 单口圆底烧瓶中加入8.0 g (0.036 mol) [BMIm]Br，糖精钠4.0 g (0.036 mol)，置于微波合成仪中，装上球形冷凝管，设定功率为600 W，反应时间为5 min。反应完毕，加入25 mL丙酮，充分摇动，在布氏漏斗上铺上一层2 cm厚度的硅藻土后，小心抽滤，滤液用旋转蒸发仪将丙酮蒸出，剩余物于90 ℃下真空干燥24 h，即得到1-甲基-3-丁基咪唑的糖精钠盐，为鱼腥味的红棕色粘稠液体。
![实验步骤 2、室温离子液体—1-甲基-3-丁基咪唑糖精钠盐（[BMIm] Sac）的制备](http://slidesplayer.com/slide/15991004/88/images/16/%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E6%AD%A5%E9%AA%A4+2%E3%80%81%E5%AE%A4%E6%B8%A9%E7%A6%BB%E5%AD%90%E6%B6%B2%E4%BD%93%E2%80%941-%E7%94%B2%E5%9F%BA-3-%E4%B8%81%E5%9F%BA%E5%92%AA%E5%94%91%E7%B3%96%E7%B2%BE%E9%92%A0%E7%9B%90%EF%BC%88%5BBMIm%5D+Sac%EF%BC%89%E7%9A%84%E5%88%B6%E5%A4%87.jpg "在50 mL 单口圆底烧瓶中加入8.0 g (0.036 mol) [BMIm]Br，糖精钠4.0 g (0.036 mol)，置于微波合成仪中，装上球形冷凝管，设定功率为600 W，反应时间为5 min。反应完毕，加入25 mL丙酮，充分摇动，在布氏漏斗上铺上一层2 cm厚度的硅藻土后，小心抽滤，滤液用旋转蒸发仪将丙酮蒸出，剩余物于90 ℃下真空干燥24 h，即得到1-甲基-3-丁基咪唑的糖精钠盐，为鱼腥味的红棕色粘稠液体。")
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实验步骤—注意事项 [1] 反应结束后，生成的溴化钠沉淀很细，所以应在布式漏斗先铺上一层硅藻土，再小心过滤。
[2] 将丙酮蒸出后，继续升温至90℃，将溶剂彻底蒸干，不然会影响产物的纯度，如果条件允许，可用真空干燥箱干燥过夜。
![实验步骤—注意事项 [1] 反应结束后，生成的溴化钠沉淀很细，所以应在布式漏斗先铺上一层硅藻土，再小心过滤。](http://slidesplayer.com/slide/15991004/88/images/17/%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E6%AD%A5%E9%AA%A4%E2%80%94%E6%B3%A8%E6%84%8F%E4%BA%8B%E9%A1%B9+%5B1%5D+%E5%8F%8D%E5%BA%94%E7%BB%93%E6%9D%9F%E5%90%8E%EF%BC%8C%E7%94%9F%E6%88%90%E7%9A%84%E6%BA%B4%E5%8C%96%E9%92%A0%E6%B2%89%E6%B7%80%E5%BE%88%E7%BB%86%EF%BC%8C%E6%89%80%E4%BB%A5%E5%BA%94%E5%9C%A8%E5%B8%83%E5%BC%8F%E6%BC%8F%E6%96%97%E5%85%88%E9%93%BA%E4%B8%8A%E4%B8%80%E5%B1%82%E7%A1%85%E8%97%BB%E5%9C%9F%EF%BC%8C%E5%86%8D%E5%B0%8F%E5%BF%83%E8%BF%87%E6%BB%A4%E3%80%82.jpg "[2] 将丙酮蒸出后，继续升温至90℃，将溶剂彻底蒸干，不然会影响产物的纯度，如果条件允许，可用真空干燥箱干燥过夜。")
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实验步骤 3、 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备（Biginelli 反应）
在25 mL 三口烧瓶中依次加入尿素1.2 g (0.02 mol)、苯甲醛2.1 g (0.02 mol)、乙酰乙酸乙酯2.6 g (0.02 mol) ，离子液体2滴，装上球形冷凝管和温度计，在磁力搅拌的条件下，缓慢升温至100℃，大约1 h后，开始有大量白色固体析出，继续保温反应0.5 h，停止反应，过滤，滤饼用少量石油醚分2次洗涤，抽滤所得的粗产品用无水乙醇重结晶后，得白色针状结晶，称重，计算产率。
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实验步骤—注意事项 [1] 注意加料顺序：由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发，所以应先加入尿素，再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，加完后应迅速安装球形冷凝管，进行反应。 [2] 离子液体的用量不易过多，否则会导致最后析出的固体粘稠，不易处理。 [3] 在搅拌下，将温度缓慢控制在100 ℃以内，使尿素溶解，体系变为澄清液体，如温度过高，会有副产物吡啶酮生成。
![实验步骤—注意事项 [1] 注意加料顺序：由于苯甲醛和乙酰乙酸乙酯易挥发，所以应先加入尿素，再加入苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，加完后应迅速安装球形冷凝管，进行反应。 [2] 离子液体的用量不易过多，否则会导致最后析出的固体粘稠，不易处理。](http://slidesplayer.com/slide/15991004/88/images/19/%E5%AE%9E%E9%AA%8C%E6%AD%A5%E9%AA%A4%E2%80%94%E6%B3%A8%E6%84%8F%E4%BA%8B%E9%A1%B9+%5B1%5D+%E6%B3%A8%E6%84%8F%E5%8A%A0%E6%96%99%E9%A1%BA%E5%BA%8F%EF%BC%9A%E7%94%B1%E4%BA%8E%E8%8B%AF%E7%94%B2%E9%86%9B%E5%92%8C%E4%B9%99%E9%85%B0%E4%B9%99%E9%85%B8%E4%B9%99%E9%85%AF%E6%98%93%E6%8C%A5%E5%8F%91%EF%BC%8C%E6%89%80%E4%BB%A5%E5%BA%94%E5%85%88%E5%8A%A0%E5%85%A5%E5%B0%BF%E7%B4%A0%EF%BC%8C%E5%86%8D%E5%8A%A0%E5%85%A5%E8%8B%AF%E7%94%B2%E9%86%9B%E5%92%8C%E4%B9%99%E9%85%B0%E4%B9%99%E9%85%B8%E4%B9%99%E9%85%AF%EF%BC%8C%E5%8A%A0%E5%AE%8C%E5%90%8E%E5%BA%94%E8%BF%85%E9%80%9F%E5%AE%89%E8%A3%85%E7%90%83%E5%BD%A2%E5%86%B7%E5%87%9D%E7%AE%A1%EF%BC%8C%E8%BF%9B%E8%A1%8C%E5%8F%8D%E5%BA%94%E3%80%82+%5B2%5D+%E7%A6%BB%E5%AD%90%E6%B6%B2%E4%BD%93%E7%9A%84%E7%94%A8%E9%87%8F%E4%B8%8D%E6%98%93%E8%BF%87%E5%A4%9A%EF%BC%8C%E5%90%A6%E5%88%99%E4%BC%9A%E5%AF%BC%E8%87%B4%E6%9C%80%E5%90%8E%E6%9E%90%E5%87%BA%E7%9A%84%E5%9B%BA%E4%BD%93%E7%B2%98%E7%A8%A0%EF%BC%8C%E4%B8%8D%E6%98%93%E5%A4%84%E7%90%86%E3%80%82.jpg "[3] 在搅拌下，将温度缓慢控制在100 ℃以内，使尿素溶解，体系变为澄清液体，如温度过高，会有副产物吡啶酮生成。")
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[4] 反应开始析出固体时，先不要急于停止反应，当有大量固体析出时，再停止反应，以提高产率。
[5] 用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及少量杂质。
![[4] 反应开始析出固体时，先不要急于停止反应，当有大量固体析出时，再停止反应，以提高产率。](http://slidesplayer.com/slide/15991004/88/images/20/%5B4%5D+%E5%8F%8D%E5%BA%94%E5%BC%80%E5%A7%8B%E6%9E%90%E5%87%BA%E5%9B%BA%E4%BD%93%E6%97%B6%EF%BC%8C%E5%85%88%E4%B8%8D%E8%A6%81%E6%80%A5%E4%BA%8E%E5%81%9C%E6%AD%A2%E5%8F%8D%E5%BA%94%EF%BC%8C%E5%BD%93%E6%9C%89%E5%A4%A7%E9%87%8F%E5%9B%BA%E4%BD%93%E6%9E%90%E5%87%BA%E6%97%B6%EF%BC%8C%E5%86%8D%E5%81%9C%E6%AD%A2%E5%8F%8D%E5%BA%94%EF%BC%8C%E4%BB%A5%E6%8F%90%E9%AB%98%E4%BA%A7%E7%8E%87%E3%80%82.jpg "[5] 用石油醚洗涤的目的是除去可能未反应的苯甲醛、乙酰乙酸乙酯及少量杂质。")
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图谱—IR 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的红外谱图
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图谱—1HNMR 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的核磁共振氢谱
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思考题 1. 什么是Biginelli反应？ 2. 何为离子液体？在有机合成中有哪些应用？
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