1 “ 反应停 ” 致 “ 海豹样婴儿 ”

2 蝮蛇抗栓酶致出血

3 环丙沙星致皮下出血

4

5

6 环丙沙星致双手剥脱性皮炎

7 了解： 药物不良反应与药源性疾病的定义 药物不良反应与药源性疾病的区别和联系 熟悉与掌握： 药物不良反应的分类及特点 药物不良反应和药源性疾病的诊断依据 药物不良反应和药源性疾病的监测手段 如何预防和治疗药物不良反应和药源性疾病 第十四章 药物不良反应与药源性疾病

8 第 1 节 定义、分类和发生机制

9 是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不 期望产生的反应。 是药物固有的作用和药物相互作用的结果。 包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过 敏反应、致畸、致癌和致突变反应。 不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。 定 义定 义

10 药源性疾病 （ drug induced diseases, DID ） 由药物引起的人体 功能或结构的损害， 并有临床过程的疾 病。 它既是医源性疾病 的组成部分之一， 又是药物不良反应 的延伸。

11 根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应的性质分类 分 类分 类

12 根据不良反应与药物剂量有无关系分类  与药物剂量有关 (A 型反应 )  与药物剂量无关 (B 型反应 )

13 与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增 加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率低。 例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制 性不良反应就属于 A 型不良反应。

14 B 型不良反应（质变型异常） 与药物剂量无关，分为药物异 常性与病人异常性两种 药物异常性包括药物有效成分 的降解产物、杂质、添加剂、 赋形剂、等所引起的异常作用。 此外，药物的过敏反应、致癌 作用和致畸作用也属于 B 型不 良反应。其特点是发生率较低， 但死亡率高，难以预测。 病人异常性包括高敏性体质、 特异性遗传体质，如红细胞葡 萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏所致 的溶血性贫血等。

15 A 型与 B 型药物不良反应的特点及区分

16 根据不良反应的性质分类  副作用 (side effect)  毒性作用 (toxic effect)  后遗效应 (residual effect)  依赖性 (dependence)  特异质反应 (idiosyncratic reaction)  变态反应 (allergic reaction)  致癌作用 (carcinogenesis)  致畸作用 (teratogenesis)  致突变作用 (mutagenesis) 特殊毒性 特殊反应

17 副作用（ side effect ） 是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出 现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复 的功能性变化。

18 毒性反应（ toxic reaction ）  多数药物均有一定的毒性，可引起用药后 中毒反应。  剂量过大引起的毒性反应称急性中毒 （ acute toxicity ）。  长期应用引起的毒性反应称慢性中毒 （ chronic toxicity ）。

19 后遗效应（ residual effect ）  停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下 时残存的效应。  有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药 在次晨引起的宿醉现象）。  有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素 类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。

20 特殊反应（ unusual effect ）  与药理作用无关的，难以预测的不良反应。  根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反 应和免疫反应异常引起的变态反应（ allergy ）。

21 依赖性（ dependence ）  反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状 和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称 依赖性。  精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要 求继续服药，以达到精神上欣快感。  身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功 能的改变而产生的戒断症状。

22 特殊毒性 致畸作用（ teratogenesis ） 致癌作用（ carcinogenesis ） 致突变作用（ mutagenesis ） 是药物引起的三 种特殊毒性。

23 药物不良反应和药源性疾病的病因学基础  病人反应先天性异常  获得性异常  药物因素  药物相互作用  间接反应

24 病人反应先天性异常  变态反应 Ⅰ型 、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和自身免疫反应  遗传因素决定的不良反应 药动学异常 、药效学异常 、特异反应性  先天性敏感性增高引起的其他反应

25 获得性异常  肝脏疾患  肾脏疾患  药物受体异常

26 药物因素  由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当 的给药途径等引起的不良反应。  停药反应  立体异构药物和不良反应

27 联合用药数 ( 种 ) 不良反应发生率 (%) 药物相互作用

28 间接反应  胎儿畸形： 反应停引起海豹儿  第三代效应 ：己烯雌酚引起少女阴道癌

29 第 2 节 药物不良反应和药源性疾病的 诊断和处理

30  以前对这种反应是否有结论性的报告。  这种不良事件 (adverse event) 是否发生在被怀 疑的药物应用之后 ( 时序性 ) 。  在停止使用被怀疑的药物 ( 撤药试验， dischallenge) ，不良反应获得改善。  再次使用被怀疑的药物后 ( 包括皮试， rechallenge) 这种不良反应又发生 ( 激惹现象 ) 。 诊断药物不良反应的主要依据

31  是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。  在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。  是否从血液或其他体液内检测到了可引起 毒性的药物浓度。 诊断药物不良反应的主要依据

32  当剂量增加或降低时，反应是否也随之加重 或改善。  以前病人是否对该药物或相似药物有相同的 反应。  反应是否被任何客观证据证实 。 诊断药物不良反应的主要依据

33 不良反应的可能度 (degree of probability) 在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常 根据下述标准进行分类： 可疑 doubt ful 条件 conditi onal 可能 possible 很可能 probable 肯定 definite

34 符合 “ 肯定 (definite) ” 的标准  用药后符合合理的时间顺序；  从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；  符合被怀疑药物的反应特点；  停止用药即可改善，或者再次用药又发生；  不能由病人的疾病所解释。

35 符合 “ 很可能 (probable) ” 的标准  在药物应用之后有一个合理的时间顺序；  符合药物已知的反应特点；  经停药证实，但未经再给药证实；  病人的疾病不能解释。

36 符合 “ 可能 (possible)” 的标准  有合理的时间顺序；  可能符合，也可能不符合已知的反应方式；  可以由患者的临床表现或已知的药物反应 特征解释。

37 符合 “ 条件 (conditional)” 的标准  时间顺序合理；  与药物已知的不良反应不符；  不能以疾病来解释。

38 符合 “ 可疑 (doubtful)” 的标准 反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因 素引起。

39 药物不良反应和药源性疾病的治疗原则  首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取 治疗方案。  药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特 殊处理，药物消除后，可以缓解。  症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮 抗剂。  若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防 止日后再度发生。

40 第 3 节 药物不良反应和药源性疾病的监测

41 药品上市前安全性试验研究的局限性  病例有限  研究时间有限观察期短  试验对象选择范围有限 ( 不包括特殊用药人群 )  用药条件控制严格 ( 患有某些疾病不得参试 )  研究目的单纯 ( 仅限于试验规定的内容 ) 因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各 种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。 为何要加强药品不良反应监测 ?

42 不良反应药物发现方法 眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔 自发呈报 血栓栓塞口服避孕药病例对照研究 肾病解热镇痛药自发呈报 乳酸酸中毒苯乙双胍列队研究 哮喘引起的死亡拟交感气雾剂病例对照研究 亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹自发呈报 女儿发生阴道癌己烯雌酚病例对照研究 再生障碍性贫血氯霉素自发呈报 黄疸氟烷自发呈报 腹膜后纤维变性美西麦角列队研究 表 1 自反应停事件后发现的重要药物不良反应

43  及时发现严重罕见的 ADR 避免重复发生  药品再评价的依据  为政府决策提供技术支持  药物流行病学与临床药理学研究基础  促进生产商的自律行为  ADR 信息通报制度 ( 马兜铃酸肾毒性警示 ) ADR 监测在药品上市后安全性评价中的作用

44  自愿呈报系统 (spontaneous reporting system ）  处方事件监测 (prescription event monitoring)  医院集中监测 (intensive hospital monitoring)  病例对照研究 (case-control studies)  队列研究 (cohort studies)  医学记录链 (record linkage) ADR 监测的主要方法

45 队列研究  常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和 前瞻性研究两种。  回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良 反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应 发生的因素。  前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人 而能收集到全部资料 。  队列研究不能发现罕见的不良反应。

46 病例对照研究  病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的 不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种 反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。  病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。  己烯雌酚引起女儿阴道腺癌  反应停引起 “ 海豹肢畸形 (phocomelia) ” 婴儿

47 自愿呈报系统  由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿 呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的 早期信号；  是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延 迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一 可行方法。

48 Question How to prevent and cure ADR?

49 A 、 Preventive principle  Enhance precautionary awareness of the patient ；  Comprehend the case history, drug allergy history and medication history of the patient ；  Master direction, dosage, indication and contraindication, administrate individually ；  Prevent drug combination as far as possible ;  keep a close watch and adjust dose schedule promptly;  Elevate professional experience and ethics

50 B 、 Therapeutic principle  withdraw or change medicine  take therapeutic regimen according to the patient’s condition a)decrease drug absorption b)accelerate drug excretion c)apply medication to save d) salvage hypersensitivity reaction of drug

51 1.What is ADR and DID ？ 2. How about the types of ADR ? 3.What is the difference between A-type and B- type of ADR? 4.What cause ADR ？ 5.How to identify and monitor ADR ？ 6.How to prevent and cure ADR ？ homework