結核病鑑別診斷、治療與感染管制 ~ 治療篇 ~ 台北市立萬芳醫院 胸腔內科 余明治醫師

課程大綱 1. 結核病的治療原則 2. 結核病標準治療過程 3. 抗藥性 / 副作用的治療 4. 藥物副作用的處理 5. 老年人或共病 6. 治療失敗 7. 結論 2

第一單元：結核病的治療原則

26 歲女性 (1) TB contact Tuberculin test (+) Sputum acid-fast stain(+) x III Nucleic acid amplification (NAA) test (+) 確診肺結核診斷 您的下一步 ? 病人會好嗎 ? 4

歷史發展 1882 年 3 月 24 日 人類未來與這致命的 疾病奮戰時，面臨的 不再是未知的敵人， 而是真實的細菌。 Robert Koch 5 Eur Respir J 2001; 17: 558–65

抗結核藥物的發現 6 Eur Respir J 2002; 20: 87s-94s

Anti-TB chemotherapy: Three Basic Principles Multiple drugs to which the organisms are susceptible The drugs must be taken regularly Therapy must continue for a sufficient period of time Am J Respir Crit Care Med 1994;149:

肺外結核 治療原則相同 / 治療期間 ? 早期有兩個月的 PZA ，可採六個月的療程 – 無法使用 PZA 則療程為九個月 結核性腦膜炎和結核性心包膜炎時併用類固醇 8 台灣結核病診治指引

第二單元：結核病標準治療過程

台灣的抗結核藥物 10 台灣結核病診治指引

治療不曾治療過的病人 台灣結核病診治指引 建議處方 –INH + RMP + PZA + EMB 2 個月 –INH + RMP + EMB 4 個 月 Ethambutol – 視臨床整體狀況決定 是否全程使用 推薦固定成分複方藥 –Rifater: INH + RMP + PZA –Rifinah : INH + RMP –AKuriT-4: INH + RMP + PZA+ EMB –AKuriT-3: INH + RMP + EMB 11

26 歲女性 (2) 衛教 – 治療內容及時間 – 藥物的可能副作用 – 加入都治 (Directly, Observe Treatment, Short-course, DOTS) – 避免傳染 接觸者的藥物感受性 試驗資料 可以開始藥物治療 ? 12

治療前的評估 台灣結核病診治指引 肝功能 –INH, RMP, PZA 腎功能 –EMB 尿酸 –PZA 視力 –EMB 病毒學檢查 –HBsAg, anti-HCV Ab –anti-HIV Ab 血液及生化檢查 –CBC 、白血球分類 –AST 、 ALT 、 bilirubin –Uric acid –BUN 、 creatinine – 飯前血糖 / 糖化血色素 13

劑量與體重 (1) 14

劑量與體重 (2) 15

26 歲女性 (3) 體重： 48 kg Rifater 4#QD + EMB 2#QD 這麼多種藥 ? 藥物安全嗎 ? 一天吃一次 ? 治療這麼久 ? 16

Specific Populations of the Bacterial Population in Certain Lesions are Killed by Different Drugs 17 Adapted from Mitchison, Treatment of tuberculosis

Estimated Bacterial Populations in the Different Tuberculosis Lesions 18 Guidelines for Clinical and Operational Management of Drug-Resistant Tuberculosis 2013, I UATLD

Number of Bacilli Required for the Appearance of a Mutant Resistant to Different Drugs 19 Guidelines for Clinical and Operational Management of Drug-Resistant Tuberculosis 2013, IUATLD

Results of Therapy for Tuberculosis in Relation to the Population Dynamics of the Tubercle Bacilli 20 Current concepts in the treatment of tuberculosis. West J Med 1987; 146:461-5

藥物安全嗎？ 台灣結核病診治指引 21

治療中的監測 台灣結核病診治指引 服藥順從性 – 依約定時間返診 – 慢性病連續處方箋 (X) 結核病個案管理師 加入都治計畫 (DOT) – 接受觀察用藥 血液及生化檢查 – 治療後的第 2 、 4 、 8 週 –CBC 、白血球分類、 AST 、 ALT 、 bilirubin 、 uric acid 、 BUN 、 creatinine 等檢查 視力 – 使用 Ethambutol 之病人 每月檢查視力 / 辨色力 22

26 歲女性 (4) HbsAg (-), Anti-HCV (-) Anti-HIV (-) 治療 2 星期 –AST:23 U/L, ALT: 30 U/L –Uric acid: 7.3 mg/dL 治療 4 星期 –ASTT: 21 U/L, ALT: 20 U/L –Creatinine: 0.55 mg/dL –Sputum acid-fast stain (-) x II 尿酸上升，須治療嗎？ 23 治療 1 個月

尿酸上升，須治療嗎？ 尿酸濃度在 13 mg/dL 以下，沒 有關節炎的症狀時 – 多喝水，並攝取低普林飲食 – 暫不停藥也不用降尿酸藥物 輕度痛風、關節酸痛 – 非類固醇抗發炎藥物症狀處理 嚴重無法緩解之痛風症狀、 或血清尿酸值高於 13 mg/dL 無 法改善、或高尿酸血症併急 性腎功能惡化 – 立即停藥 24

一天吃一次 ? A single dose leads to higher peak serum concentrations –Potentially more effective Postantibiotic effect –Exposure of tubercle bacilli to drugs was followed by a lag period of several days before growth began again Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603–62 25 Pharmacodynamics of Antimicrobial Agents: Time-Dependent vs. Concentration-Dependent Killing.

治療 6 個月，這麼久 ? 無臨床症狀 胸部 x 光 – 輕度病灶 – 明顯改善 痰檢驗 – 從陽性轉陰性 26 Current concepts in the treatment of tuberculosis. West J Med 1987; 146:461-5

26 歲女性 (5) 8 星期 –AST: 25 U/L –ALT: 20 U/L –Creatinine: 0.47 mg/dL –Sputum acid-fast stain (-) 藥物感受性試驗 –INH,RMP,EMB,SM 全敏感 EMB 仍須使用嗎？ 27

治療不曾治療過的病人 台灣結核病診治指引 建議處方 –INH + RMP + PZA + EMB 2 個月 –INH + RMP + EMB 4 個月 所有的一線藥都有效 –INH + RMP + PZA 2 個月 –INH + RMP 4 個月 視臨床的整體狀況決定 ethambutol 是否全程使用 – 即使藥敏試驗結果為 INH 、 RMP 有效的病人，主治醫 師仍可根據病人的治療情 形決定不停 EMB 對於病灶輕微，查痰都 是陰性，菌量不多者 – 如果治療反應很好，雖然 沒有藥敏試驗的結果，也 可以考慮停用 EMB 28

完治 1. 藥物的組合、劑量符合指引要求、 或經疾病管制署推薦的專家認可 2. 病人規則服藥 3. 治療的時間滿足建議的時程 4. 符合下列條件 – 開始治療時痰塗片陽性的病人，在 治療過程中至少 1 次痰塗片陰性且 最後 1 個月痰塗片陰性 – 開始治療時痰培養陽性的病人，在 治療過程中至少 1 次痰培養陰性 – 治療全程痰塗片培養都陰性的病人， 治療過程中胸部Ⅹ光進步或穩定 29

標準治療 6 個月，可停藥 ? 30 治療前 藥物感受性試驗 INH,RMP,EMB,SM 全敏感 治療 6 個月

初次治療時程的延長 台灣結核病診治指引 在治療滿 2 個月時痰培養仍然陽性 免疫力不好（如糖尿病、腎功能不全、接受 抑 制免疫力藥物治療等等）、胸部Ⅹ光病灶嚴重、 或痰陰轉較慢的病人 – 可依據病人的臨床狀況，考慮延長治療的時間 合併 HIV 感染，一律延長建議處方 3 個月 31

第三單元：抗藥性 / 副作用的治療

如果結核病的治療都是這樣 33 治療前 完成治療前

台灣結核病抗藥性監測 34 Taiwan CDC

藥物感受性試驗 台灣結核病診治指引 確認結核病人接受有效之抗結核藥物治療 – 所有病人第一次培養陽性的結核菌株必須進行第一 線抗結核藥物的感受性試驗 為瞭解抗藥性變化情形 – 接受治療第五個月及以後培養仍呈陽性 – 陰轉後再度培養陽性 35

這樣的治療是正確的嗎 ? 2HERZ/4HER 36

17 歲男性 全敏感 37 治療前 完治

35 歲女性 咳嗽 2 個月 體重減輕及聲音沙啞 Sputum acid fast stain (+) TB PCR (+) 治療計畫 2 個月 Rifater + EMB 4 個月 Rifinah ± EMB? 38 治療前

35 歲女性 INH-Resistant Rifater + EMB – 治療 1 個月： AFS(-) – 治療 2 個月： AFS(-) – 治療 2 個月 INH/SM: 抗藥 4 個月 Rifinah ± EMB? 39 治療 2 個月

Isoniazid 抗藥 建議處方 –1. RMP + PZA + EMB ± INH 6-9 個月 –2. INH + RMP + PZA+ EMB 2 個月， INH + RMP + EMB 7 個月 Rifater + EMB 9 months Isoniazid 血清濃度遠高於 藥敏試驗的關鍵濃度（ critical concentration ） – 如果 isoniazid 沒有副作用， 可以考慮不要停藥 40 J Formos Med Assoc 2014; 113: 291-7

35 歲女性 INH-Resistant 41 治療後 6 個月治療後 9 個月

50 歲男性 慢性咳嗽有痰 無結核病接觸史 體重： 55 公斤 Cre:0.9, ALT:14, Sugar:111 Sputum acid-fast stain (3+) 治療計畫 2 個月 Rifater + EMB 4 個月 Rifinah ± EMB? 病人會好 ? 42

50 歲男性 INH, RMP and SM: Resistant 43 2 個月 Sputum AFS (2+) 1 個月 Sputum AFS (3+)

Building an MDR-TB Regimen (1) 44 Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO, 2014.

Building an MDR-TB Regimen (2) 45 Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO, 2014.

資源到位 台灣結核病診治指引 經驗豐富的結核病醫療團隊，包括醫師、個案管理師、 護理人員，並搭配其他相關專業如社會工作人員等 能操作高品質藥敏試驗、菌種鑑定的結核菌實驗室， 且與國家結核菌參考實驗室（ Central Reference Lab. ）密 切合作，並定期接受外部品管 抗藥性及慢性病人如需住院，應收在設有完善院內感 染控制的病房，防止抗藥性結核菌在醫院內部散布 46

91 歲男性 Sputum AFS (+) TB PCR (+) Pleural effusion –Exudate –Lymphocyte predominant –No malignant cells 視力不佳 治療處方 HERZ or HRZ? 47 治療前

91 歲男性 Ethambutol 抗藥 / 副作用 Ethambutol 抗藥 / 副作 用，建議處方： –INH + RMP + PZA 2 個月 – 再 INH + RMP 4 個月 Sputum culture – M. tuberculosis 藥物感受性試驗 –INH,RMP,EMB,SM: 全敏 感 治療處方 –2 個月 Rifater + 4 個月 Rifinah 48

91 歲男性 Ethambutol 抗藥 / 副作用 治療 2 個月完治後 49

28 歲女性 Rifampin-resistant 2 個月 Rifater + EMB 50

Rifampin 副作用 ± 抗藥 –INH + PZA + EMB 18 個 月 EMB 的藥敏試驗較 不可靠 一般不常規作 PZA 的 藥敏試驗 台灣結核病診治指引 WHO, 2008 –H, E, fluoroquinolones, 12–18 個月 –Plus at least 2 months of Z – An injectable agent may strengthen the regimen for patients with extensive disease WHO, 2014 –Full MDR-TB regimen plus H 51

第四單元：藥物副作用的處理

Tuberculosis Chemotherapy Still a Double-edged Sword 醫師可以為病人量身設計處方，保留治 療的彈性 – 有時指定的藥在病人治療的過程中發生副作 用，無法用足建議的時程 – 有時因為病情特殊無法使用指定的藥、或換 成別的藥將更適合病人 – 有時考慮病情的輕重不一 台灣結核病診治指引 53

何種藥物會產生肝毒性？ Rifater –Isoniazid 80 mg –Rifampin 120 mg –Pyrazinamide 250 mg Ethambutol AST: 228 U/L ALT: 105 U/L 54

43 歲女性 治療前 –HBsAg (-) –AST: 19U/L, ALT: 9U/L 治療 2 星期 – 精神 / 食慾佳 –AST:96U/L, ALT:61U/L 怎麼辦 ? – 繼續治療，密切觀察 – 停止所有抗結核藥物 – 停止 INH? RMP? PZA? 55

43 歲女性 繼續治療，密切觀察 治療 3 星期 –AST: 29 U/L, ALT: 37 U/L 治療 8 星期 –AST: 34 U/L, ALT: 19 U/L 56

70 歲男性 治療前 –HBsAg (-), Anti-HCV (-) –AST: 20 U/L, ALT: 15 U/L 治療 2 星期 –AST: 34 U/L, ALT: 32 U/L 治療 4 星期 – 倦怠 / 食慾變差 –AST: 171U/L, ALT: 109 U/L 怎麼辦 ? – 繼續治療，密切觀察 – 停止所有抗結核藥物 – 停止 INH? RMP? PZA? 57

70 歲男性 停止抗結核藥物 精神恢復 / 食慾改善 4 天後 –AST: 39 U/L –ALT: 69 U/L 7 天後 –AST: 33 U/L –ALT: 39 U/L 58

68 歲男性 治療前 –HBsAg (-), Anti-HCV (-) –AST: 31 U/L, ALT: 31 U/L 治療 4 星期 –AST: 21 U/L, ALT: 18 U/L 治療 8 星期 – 精神佳 / 食慾好 –AST: 296 U/L, ALT: 282U/L 怎麼辦 ? – 繼續治療，密切觀察 – 停止所有抗結核藥物 – 停止 INH? RMP? PZA? 59

68 歲男性 停止所有抗結核藥物 停藥後 3 天 –AST: 292 U/L, ALT: 365 U/L 停藥後 1 星期 –AST: 158 U/L, ALT: 298 U/L 停藥後 2 星期 –AST: 70 U/L, ALT: 140 U/L 停藥後 3 星期 –AST: 58 U/L, ALT: 77 U/L 60

抗結核藥物肝毒性處置流程 台灣結核病診治指引 61 無肝炎臨床症狀者，其肝功能超 過正常值的五倍、有肝炎臨床症 狀者，其肝功能超過正常值的三 倍或 total bilirubin 超過 3 mg/dL

皮疹 (Skin Rash) 輕微到致命 引發藥物 – 每種藥物都可能產生 處理方式 – 給予心理支持 – 症狀較嚴重者，可使用抗 組織胺 – 症狀嚴重者，應立即停止 所有抗結核藥物 症狀解除後 – 依 INH→RMP→EMB→PZA 的順序，由小劑量至足夠 劑量的方式給藥 62 台灣結核病診治指引

Isoniazid: 周邊神經炎 最常見的症狀為對稱性 肢端麻木或刺痛感 一般不建議常規使用 pyridoxine (vitamin B6) – 孕婦或合併糖尿病、尿毒 症、癲癇，酗酒或營養不 良之患者最好同時投予 pyridoxine 63

Rifampin: 排尿、眼淚、咳痰會變橘紅色 64

Ehambutol ：視神經炎 與劑量有關 – 每日劑量小於 15 mg/kg 時，其發生率小於 1% 包括視力模糊、中央 盲點 (central scotoma) 及 紅綠色盲 – 通常兩眼一起發生 – 未及時停藥，可能發 生不可逆反應 腎功能異常較易發生 65

27 歲女性 Rifater + EMB –Uric acid: 15.7 mg/dL –Acute severe gouty attack 藥物感受性試驗 –INH,RMP,EMB,SM: 敏感 Pyrazinamide 副作用，建 議處方： –INH+RMP+EMB 9 個月 66

第五單元：老年人或共病

Gender Differences in Treatment Outcomes of Tuberculosis Patients in Taiwan: a Prospective Observational Study 68 Clin Microbiol Infect 2012; 18: E331–E337

老年人結核 80 歲男性：高血壓性心臟病 / 高血酯症 / 痛風 治療前治療 4 個月 69 Sputum acid-fast stain/culture(+) INH,RMP,EMB,SM 全敏感 Granulomatous inflammation and fibrosis Acid-fast stain (-)

75 歲男性 : 塵肺症 / 慢性阻塞性肺病 / 高血壓 藥物感受性試驗 –INH 抗藥 呼吸困難的治療 高血壓的治療 70

68 歲女性：糖尿病 71 治療前 HbA1c:13.1% 3 個月 :8.5%, 6 個月 :6.9% INH,RMP,EMB,SM 全敏感 治療 6 個月

42 歲女性：糖尿病 + B 型肝炎 HBsAg (+), Anti-HCV (-) AST: 310 U/L ALT: 451 U/L Sugar: 396 mg/dL 抗結核藥物 胰島素 Baraclude(Entecavir) 72

83 歲男性：慢性腎衰竭 / 糖尿病 / 冠心症 ( 腎功能異常： Ccr < 30 ml/minute) INH 及 RMP – 不須改變劑量、頻率 – 加 pyridoxine EMB 及 PZA – 不須改變劑量 – 頻率改每週 3 次 病人如接受血液透析 – 透析當天的藥建議於 透析後吃 73

86 歲男性：肝癌 / 肝硬化 HBsAg (+), Anti-HCV (-) AST: 59 U/L ALT: 25 U/L 肝癌治療 抗結核藥物 74

第六單元：治療失敗

治療失敗 治療第五個月及以後 依然痰塗片或培養陽 性，或者治療前痰陰 性、治療二個月後變 成痰塗片或培養陽性 的病人 抗藥性 處方不足 / 劑量不對 不規則服藥 / 副作用 歲男性

37 歲男性 Multidrug-Resistant TB, MDR-TB 規則治療 5 個月 藥物感受性試驗 –INH/RMP 抗藥 77

男性病人 失落 Default 32 歲 35 歲 78

都治策略的五大要素 DOTS: Directly Observed Treatment, Short-course 政治的承諾：以確保持續性地提供足夠的資源，作為結核病防治 所需 良好品質的診斷：利用被動發現，配合良好品質管控的實驗檢驗 室進行痰塗片檢查儘早找出最具傳染性的病人、並追蹤其治療成 效 充足抗結核藥物供應與管理：包括良好品質及無間斷的抗結核藥 物提供 採用標準的短程化學療法，並在給藥關懷員直接觀察下讓病人規 則服下抗結核藥物 監控系統：從結核病人的治療成效到結核病防治策略的績效，都 必須有實證的資料評估及世代分析 台灣結核病診治指引 都治策略的基本精神 以病人為中心：送藥到手、服藥入口 79

感謝聆聽 80