肠道病毒 71 型感染致神经系统损伤 的定位分析 广州市妇女儿童医疗中心 儿童医院 小儿神经科 杨思达

手足口病（ HFMD ） 婴幼儿常见传染病，由肠道病毒引起，地区性爆发 在全球范围内均有记录。 肠道病毒 71 型 相关性手足口病的流行可并发或不并 发神经系统损伤 呈多样多变特征，可表现为脑炎，无菌性脑膜炎， 颅神经麻痹，急性弛缓性瘫痪，格林 - 巴利综合症和 脊髓灰质炎样综合征 严重病例甚至可出现致死性脑脊髓炎、脑干脑炎以 及由此诱发的神经源性心肺功能障碍和衰竭。

神经源性肺水肿 (neurogenic pulmonary edema ， NPE) 在无原发性心、肺和肾 等疾病的情况下，由颅 脑损伤或中枢神经系统 (central nervous system ， CNS) 其他疾病引起的突 发性颅内压增高而导致 的急性肺水肿 手足口病是 CNS 感染引 起小儿 NPE 最常见的原 因 ，起病急，治疗困难， 病死率高 (60 ％～ 100 ％ )

冲击伤 (blast theory) 和渗透缺陷理论 (permeability defect theory) -----From: 郭红梅. 肠道病毒 71 神经系统感染.[J]. 国外医学. 流行病学传染病学分册, 2002,29(1): 视丘下部 延髓孤束核 功能紊乱 应激反应 交感神经兴奋 儿茶酚胺释放 全身血管收缩 动脉血压 急剧增高 体循环内 大量血液 进入肺循环内 两种损伤共同作用的结果 理论将血流动力性学说和肺毛细血管通透性 学说有机结合，被认为可能是 NPE 发生的最 终决定因素。 肺毛细血管床 有效滤过压 急剧增高 体液潴留 肺组织间隙 肺水肿 血流 冲击 血管内皮 细胞损伤 血管活性物质 ( 如组胺缓激肽等 ) 大量释放 血管通透性 增加 血浆蛋白 外渗 中枢神经系统损伤后 突然的颅内压增高

脑干损伤和 / 或全身炎症应答 - 肺血管渗透性升高 EV71 感染 - 脑脊髓炎 - 脑干损伤：病理学、脑干神经 反射和免疫组化分析证明，脑干是死亡病例体内 EV71 病毒的靶点 ---From ： Chang LY, Lin TY, Hsu KH, et al. Clinical features and risk factors of pulmonary edema after enterovirus 71 related hand, foot, and mouth disease [J]. Clin Infect Dis, 1999,29(1): Wang SM, Lei HY, Huang KJ, et al. Pathogenesis of enterovirus 71 brainstem encephalitis in pediatric patients: roles of cytokines and cellular immune activation in patients with pulmonary edema [J]. J Infcet Dis, 2003,188(4): Lin TY, Hsia SH, Huang YC, et al. Proinflammatory Cytokine Reactions in Enterovirus 71 Infections of the Central Nervous System [J]. Clin Infect Dis. 2003,34(3): Nagata N, Iwasaki T, Ami Y, et al. Differential localization of neurons susceptible to enterovirus 71 and poliovirus type I in the central nervous system of cynomolgus monkeys after intravenous inoculation [J]. J Gen Viral, 2004,85(10): AbuBakar S, Shafee N, Chee HY. Adenovirus in EV71-associated hand, foot, and month disease [J]. Lancet, 2000,355(9198):146.

脑干损伤和 / 或全身炎症应答 - 肺血管渗透性升高理论 腹侧髓 内侧髓 尾髓 血管收缩中枢 自主神经功能紊乱 肺水肿、肺出血 迷走神经 背侧核 网状结构 脑干损伤 持续性 交感神经 激活 IL-10 升高 PLT 减少 肺血管栓塞 肺血管渗透性增加 IL-13 大量生成 气道 反应性 增高 EV71 特异性细胞 免疫反应 NPE 正向调节 IFN- ɤ 大量生成 单核细胞 IL-6 升高： 预测 NPE 和死亡的 最佳指标 IL-1 、 β 、 TNF- ɤ

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺髓质轴兴奋 机体应激 激活 交感神经 - 肾上腺 系统 儿茶酚胺 加速合成 皮质醇 ↑ 5- 羟色胺 ↑ 周围血管收缩 血压增高 心脏后负荷 ↑ 高浓度 儿茶酚胺 心肌 复极障碍 心肌 自律性障碍、 异位搏动增加 儿茶酚胺 代谢 心功能不全、心功能衰竭 心肌灶性坏死 / 溶解 心肌缺血、缺氧 氧自由基 ↑ 心肌 毒性作用 儿茶酚胺 ↑ 血管紧张素 II （ AT-II ） ↑ 冠状动脉 痉挛 心肌灌注 阻力 ↑ 心肌供血 ↓ 醛固酮 ↑ 精氨酸 加压素 ↑ 水纳潴留 心脏 前负荷 ↑ 下丘脑 / 垂体 损伤 心肌 AT-II 受体 激活 磷酸肌酸 系统调节 细胞内 Ca 心肌 过度收缩 心肌 缺血损伤 EV71

下丘脑 - 腺垂体 - 肾上腺皮质反应 糖皮质激素 抗利尿激素（下丘脑 - 神经垂体系统释放激素） 肾素 - 血管紧张素 II- 醛固酮 细胞因子释放 整体功能调节： “ 交感 - 肾上腺髓质系统 ” 协同 “ 下 丘脑 - 腺垂体 - 肾上腺轴系统 ” ，与 “ 迷走 - 胰岛系统 ” 作用相抗衡。

交感 - 肾上腺髓质反应 肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺递质加 速合成 心脏：正性变力、正性变传导、 CO↑ 、 BP ↑ 、 HR ↑ 血管：外周小血管收缩、冠状动脉肾动脉扩 张 肺楔压 ↑- 肺水肿 - 肺出血 胰高血糖素等升血糖激素分泌 ↑ 、胰岛素分泌 受抑制 - 血糖 ↑

EV71 病毒血症 侵入 神经系统 脑干损伤 （交感 - 副交感失衡） 脊髓侧角 / 交感神经 干 / 节损伤 对应节段 交感 - 副交感 失平衡： 神经内分泌 失调 丘脑 / 基底节 功能损伤 自主神经功能混乱： 多汗、高热、 心动过速、高血压。 肌张力异常 手掌指异常屈曲 肌阵挛 、惊跳、 淡漠、不安、 自动症 、 烦躁、躁狂、 欣快、痴笑 抽搐、意识障碍、 昏迷、死亡等 心率加快、 血压升高 外周血管收缩 （大理石纹）、 风团 样 皮疹 肺水肿或出血 沿神经传播 对应节段 脊髓前角 破坏 对应区域 肢体弛缓性 瘫痪 眼球异常活动 等脑干症状 及各颅神经 损伤症状 中枢性 呼吸 意识障碍、昏迷 神经源性肺水肿 或出血 抽搐、 意识障碍 脑水肿 脑干水肿 全脑损伤 下丘脑 / 垂体损伤 （交感 - 副交感失衡） 神经内分泌 失调 自主神经功能混乱： 心动过速、高血压、 心动过缓、低血压、 多汗、单侧无汗、 中枢性高热、 肺水肿 或 出 血 水盐平衡障碍： 多尿 / 尿崩、 渗透压异常 通过外周运动 神经逆行传导

肠道病毒 71 型（ EV71 ）感染重症病例临床救 治 专家共识 —— 卫生部 印发 作为《手足口病诊疗指南（ 2010 版）》的 补充，供医疗机构和医务人员参考使用

发现神经系统症状，尤其是脑干功 能障碍症状，是早期甄别重症及危 重症病例的重要节点 出现神经系统损伤时病程进入临床 II 期 此期及时有效的干预对降低病死率和致残 率至关重要

脑干功能障碍分级 Ⅰ级：仅有肌阵挛（肢体抖动）、震颤和 / 或共济失调的 表现 。肌阵挛肢体抖动 Ⅱ级：肌阵挛和植物神经功能紊乱同时出现。植物神经 功能紊乱表现为恶心、呕吐、全身湿冷、心悸、气短、 血压不稳定及血糖升高。 III 级：植物神经功能紊乱和肺水肿或出血，表现为迅速 出现呼吸窘迫、紫绀、循环衰竭、休克、昏迷、瞳孔对 光反射消失、呼吸暂停等。 ----From: Huang CC ， Liu CC ， Chang YC ， et al ． Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection[J] ． N Engl j Med ， 1999 ， 341(13) ： 936—942

平静呼吸伴叹息、哈欠 潮式呼吸 持续规则过度换气 长吸样呼吸 丛集性呼吸 共济失调性呼吸 流涎、饮水呛咳（颅神经麻痹 — 弛缓性、痉挛性） 舌体震颤（驰振舌 galloping tongue ？） 眼球异常运动（眼球震颤、游动、上翻、不同步） 呼吸浅快、过度通气、节律不规则甚至迅速出现共济失调性呼吸 抽搐、意识水平迅速下降 弛缓性痉挛性眼球震颤游动、上翻、不同步 HFMD 脑干功能障碍的其他表现

不要过度拘泥于定位、分级，这些部位受到攻击可能同时出 现功能障碍，病人也可能短期内进入死亡阶段！ 即使此时心肺功能判断上依然 “ 正常 ” ---- 关口前移！高级生命支持刻不容缓！ 无明显定位征 行为改变 进行性意识障碍 瞳孔缩小，光反射存在 眼脑反射迟钝。 间脑功能障碍 中脑阶段 桥脑与延脑阶段 昏迷加深 双瞳孔散大、无光反应 去大脑强直状态 肌张力松弛，呼吸 功能障碍，呼吸变 慢节律不规则，呼 吸、循环衰竭

病情进展凶猛患儿 在短期内呈现共济 失调性呼吸，提示 脑干延髓呼吸中枢 受到直接攻击。 ----Case1Case1 预警症状：惊恐不安、 眼球异常活动、中 枢性过度通气

脑干诱发电位（ BAEP ） Ⅲ－Ⅴ波改变如各波潜伏期延长，波间期延长，波幅下降甚至 波形分化不良。波形消失（无分化）则预后不佳 BAEP 出现异常时， CT/MRI 检查通常未出现异常影像

易忽略的神经系统症状 睡眠不安 / 不眠 情绪异常：过度兴奋、欣快、痴笑、惊恐、幻觉 过度烦躁 / 躁狂 自动症 肌张力障碍（增高 / 低下，手掌指异常屈曲、肢体抖动） 等 多汗 / 大汗淋漓 风团样皮疹 ----Case2Case2 预警症状：情绪异常，行为异常

急性弛缓性瘫痪 病损仅限于脊髓并 不出现神经源性肺 水肿及心血管循环 功能障碍，亦无高 级中枢神经系统功 能异常 ！当高位脊髓段受累 致胸泵动力性呼吸 衰竭，如未及时生 命支持造成死亡同 样引发医患问题

急性弛缓性瘫痪

脑水肿 脑干水肿

经颅多普勒超声（ TCD ） 颅内血流动力学监测 颅内高压及其危象时出现颅内血流灌注障碍甚至衰竭的三 种特征性频谱：振荡波、钉子波、血流信号消失

手足口病患儿脑水肿颅内高压危象时 TCD 监测频谱显示随着颅压增高患儿心缩 期虽有血流，但心舒期血流显著下降，脑灌注显著下降。

手足口病患儿脑水肿颅内高压危象时 TCD 监测频谱出现的 “ 震荡波 ”

手足口病患儿脑水肿颅内高压危象时 TCD 监测频谱出现的 “ 钉子波 ”

肺出血 高血糖、白细胞 ↑ 急性弛缓性瘫痪为 NPE 高危因素，其中高血糖尤为突 出 ---from: Chang LY, Lin TY, et al. Clinical features and risk factors of pulmonary edema after enterovirus 71 related hand foot and mouth disease [A], Lancet, 1999,354(9191): 脑干症状 呼吸窘迫，呼吸衰竭 超高心率，严重末梢循环障碍，皮 肤网格样大理石纹 休克进展迅速，凶险 X-ray ：肺部渗出性影像学改变

急性期主要死亡原因 脑干功能衰竭 神经源性肺水肿 肺出血 急性脑水肿 颅高压危象（脑疝） 心功能衰竭、循环功能衰竭 1998 年台湾报道近 13 万儿童感染手足口病，流行期间重症病例 405 例， 78 例死亡，其中 83% 直接死于急性肺水肿肺出血 ---From: Lin TY,Cheng LY,et al.The 1998 interovirus 71 outbreak in Taiwan: pathogenesis and management [J]. Clin Infcet Dis 2002,34(Suppl 2):S Case3 ：急性脑干功能衰竭Case3 ！她甚至未及出现 III 、 IV 期症状就可因中枢性呼吸衰竭直接导致死亡 ！较之进入 III 期才出现致命性打击更为凶险和更易产生医患问题

面临的挑战 肺出血 心功能衰竭？儿茶酚胺耗竭？ 脑干损伤 功能障碍 神经 系统 后遗症 迅速发生 NPE 提示预后不良，心 肺功能可以逐步恢复而神经病学 后遗症可能是严重而且永久的， 最为棘手的问题是全身运动机能 障碍伴中枢性呼吸衰竭 From: Nolan MA, Craig ME, et al. Survival after pulmonary edema due to enterovirus 71 encephalitis [J]. Neurology, 2003,60(10): Tsou YA, Cheng YK, et al. Upper aerodigestive tract sequelae in severe enterovirus 71 infection: predictors and outcome [J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2008,72(1):41-47.

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