传出神经系统 传出神经系统药 物的作用环节

肾上腺素能药物 adrenergic drugs 第一节 去甲肾上腺素的生物合成、 代谢及作用 第二节 肾上腺素受体激动剂 第三节 肾上腺素受体拮抗剂

去甲肾上腺素（ norepinephrine ， NE ）、 多巴胺和肾上腺素的生物合成

NE 的生物合成、贮存、释放和摄取

NE 的代谢

肾上腺素受体 肾上腺素受体分为两大类  受体：  1 （  1A ，  1B ，  1D ）  2 （  2A ，  2B ，  2C ）  受体：  1 ，  2 ，  3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于 G 蛋白偶联受体超 家族 G 蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、 G 蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚 型偶联的 G 蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第 二信使物质也不同

M 受体激活后的信号转导

受体 G 蛋白酶和离子通道第二信使组织分布功能 11 GqGq  磷脂酶 C  DAG  IP 3 血管及泌尿生殖 系平滑肌 收缩 GqGq  磷脂酶 D 肝脏糖元生成，糖异生 G q, G i / G o  磷脂酶 A 2 肠道平滑肌超极化，松弛 GqGq ?  Ca 2+ 通道心脏增强收缩力，心率 加快 22 G i 1, 2, or 3  腺苷酸环化酶  cAMP 胰岛  细胞减少胰岛素分泌 G i (  subunits)  K + 通道血小板聚集 GoGo  Ca 2+ 通道（ L- 和 N- 型） 神经末梢减少 NE 分泌 ?  PLC, PLA 2 血管平滑肌收缩 11 GsGs  腺苷酸环化酶  cAMP 心脏增强收缩力，加快 心率  L- 型 Ca 2+ 通道肾小球旁细胞增加肾素分泌 22 GsGs  腺苷酸环化酶  cAMP 平滑肌松弛 骨骼肌糖元生成， K + 摄取 肝脏糖元生成，糖异生 33 GsGs  腺苷酸环化酶  cAMP 脂肪细胞脂肪分解 肾上腺素受体亚型

第二节 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥 作用的药物，亦称为拟交感神经药 （ sympathomimetics ），拟交感胺 （ sympathomimetic amines ）和儿茶酚胺 （ catacholamines ）等。 直接作用药 间接作用药 混合作用药

adrenergic receptor agonists  1 受体激动剂：升高血压和抗休克  2 受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢  2 受体激动剂：降血压  1 受体激动剂：强心和抗休克  2 受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产  3 受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平 衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床 有望用于治疗糖尿病和肥胖症

 - 受体激动剂  - 和  - 受体激动剂  1- 和  2- 受体激动剂  1- 受体激动剂  2- 受体激动剂 这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯 基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、 取代胺基和侧链上取代基的变化。

  - 和  - 受体激动剂 肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱 Ephedrine 苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 多巴胺 Dopamine

 1- 和  2- 受体激动剂 去甲肾上腺素 Norepinephrine 间羟胺 Metaraminol 四氢唑啉 Tetrahydrozoline 噻洛唑啉 Xylometazoline

  1- 受体激动剂 去氧肾上腺素 Phenylephrine 甲氧明 Methoxamine 昔奈福林 Synephrine 去甲苯福林 Norfenefrine

 2- 受体激动剂 羟甲唑啉 Oxymetazoline （外周）可乐定 Clonidine （中枢） 甲基多巴 Methyldopa （中枢）胍法新 Guanfacine （中枢）

 - 受体激动剂 代谢稳定性 易氧化性 手性药物 构型 制备 1. 肾上腺素 2. 麻黄碱

肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱 Ephedrine

Epinephrine 的代谢

Epinephrine 的易氧化性

加热时间、 pH 、温度及抗氧剂对 Epinephrine 氧化速度的影响 加热时间 h 温度 ℃ 加热后 Epinephrine 含量％ pH 3.9pH 4.2pH 4.5 肾上腺素 Na 2 SO －－ 95 －－

Epinephrine 的前药 地匹福林 Dipivefrin ： 稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼

 - 碳的构型翻转  - 碳以 R- 构型为活性体

肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式

Epinephrine 的合成：手性拆分

Ephedrine 的特点 属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受 COMT 的影响， 虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比 后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。 口服有效。  - 碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺 氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时 间延长。但  - 碳上烷基亦使活性降低，中枢毒 性增大。 有两个手性中心

Ephedrine 的立体异构体 （ - ） Ephedrine 的绝对构型为 1R2S ，是四个异构体中活性最强的，为 临床主要药用异构体。  - 碳构型反转的伪麻黄碱（ + ） Pseodoephedrine （ 1S2S ），没有直 接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有 些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。

Ephedrine 的制备 目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。

 受体激动剂  1- 和  2- 受体激动剂：副反应大  1- 受体激动剂：主要引起心率增加、心肌 收缩力增强等。用作强心药。  2- 受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床 主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或 周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早 产及血管痉挛性疾病。

 受体激动剂： 多巴酚丁胺 Dobutamine S(-) ：  1 、  1- 受体激动 剂 R(+) ：  1- 受体阻断剂， 弱  1- 受体激动活性 外消旋体：  1- 激动效应。 Dobutamine 易被 COMT 代谢失活，作用 时间短，不能口服。 主要用于治疗心脏手术 后的排出量低的休克或 心肌梗死并发心力衰竭

 受体激动剂 N 上取代基对  - 和  - 受体效应的相对强弱有 显著影响。使  - 效应增强最有效的取代基为 异丙基、叔丁基和环戊基。

 2- 受体激动剂 沙丁胺醇 Salbutamol 马布特罗 Mabuterol 瑞普特罗 Reproterol 利托君 Ritodrine

 2- 受体激动剂前药 比托特罗 Bitolterol 可尔特罗 Colterol

N 上取代基对  - 和  - 受体效应的影响

苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系

第三节 肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonists 非选择性  - 受体拮抗剂 选择性  1- 受体拮抗剂 非选择性  - 受体拮抗剂 选择性  - 受体拮抗剂

非选择性  - 受体拮抗剂 酚妥拉明 Phentolamine 妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明 Phenoxybenzamine

选择性  1- 受体拮抗剂 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛 膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床 上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降 压时不引起反射性心动过速。 哌唑嗪 Prazosin 特拉唑嗪 Terazosin 多沙唑嗪 Doxazosin

非选择性  - 受体拮抗剂 芳氧基丙醇胺类基本结构 对  1 、  2- 受体无选择性，在治疗心血管疾 病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压 等 ），因同时阻断  2- 受体而可引起支气管 痉挛和哮喘等副作用。

非选择性  - 受体拮抗剂 普萘洛尔 Propranolol 噻吗洛尔 Timolol 美替洛尔 Metipranolol

非选择性  - 受体拮抗剂前药 波吲洛尔 Bopindolol 长效

选择性  1- 受体拮抗剂 苯环 4 位取代， N 上异丙基 美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔 Atenolol 比索洛尔 Bisoprolol

超短效  1- 受体拮抗剂 利用软药设计原理，在分子中引入代谢 时易变的基团 艾司洛尔 Esmolol

 - 受体拮抗剂的结构特点 1. 芳氧基丙醇胺的基本结构与  - 受体激动剂的 苯乙醇胺一致

具苯乙醇胺基本结构的  - 受体拮抗剂 索他洛尔 Sotalol 拉贝洛尔 Labetalol

 - 受体拮抗剂的结构特点 2. 对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、 芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通 常对  1- 受体具有较好的选择性。  碳原子的手性要求与  - 受体激动剂一致，芳氧 丙醇胺类为 S- 构型，苯乙醇胺类为 R- 构型。 4. 氨基上取代基亦与  - 受体激动剂相似，常为仲 胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷 基碳原子数太少或 N,N- 双取代，常使活性下降。

 - 受体拮抗剂的构效关系

本章要求 掌握 去甲肾上腺素的生物合成及代谢 肾上腺素受体的分类及其功能 肾上腺素受体激动剂的类型及构效关系 肾上腺素、沙丁胺醇、普萘洛尔的结构、 性质、作用特点及用途。

本章要求 熟悉 肾上腺素受体拮抗剂的结构特点。 麻黄碱、特拉唑嗪的结构及应用特点。 了解 比索洛尔、艾司洛尔的结构及作用特 点。