警惕！低血糖的心脑血管危害 Warning! Cardiocerebral Vascular Damage by Hypoglycaemia 首都医科大学附属北京友谊医院 心血管中心 李虹伟

毋容置疑，严格控制血糖水 平对于降低糖尿病血管并发症是非 常重要的！但是，治疗中很多问题 也限制了控制血糖的获益！ 低血糖 是限制 1 型糖尿病患 者达到良好效果的主要问题，同时 也是 2 型糖尿病患者治疗过程中要 考虑的重要问题之一。

ACCORD —— 强化干预终止，给我们的启示 ACCORD 随访 3.5 年后结果 强化组 患者所占百分率 标准组 患者所占百分率 一级终点 二级终点 全因死亡率 5.0 （ 257 ） 4.0 （ 203 ） 心血管死亡率 2.6 （ 135 ） 1.8 （ 94 ） 非致死性心梗 3.6 （ 186 ） 4.6 （ 235 ） 非致死性脑梗 3.0 （ 152 ） 2.4 （ 124 ） 死因分析 非预期，可能死于心血管并发症 1.7 （ 86 ） 1.3 （ 67 ） 致死性心梗 0.4 （ 19 ） 0.3 （ 13 ） 致死性充血性心力衰竭 0.4 （ 23 ） 0.3 （ 16 ） 致死性手术干预（多为心血管） 0.2 （ 11 ） 0.1 （ 6 ） 致死性心律失常，中风，其他 0.4 （ 21 ） 0.6 （ 31 ）

与其他研究相比， ACCORD 低血糖 发生率明显增加 试验 2 型糖尿病患 者 平均 治疗 时间 结束时的 HbA 1c （ % ） 低血糖年发生率 （ % ） 常规强化常规强化 UKPDS 新诊断 磺脲类 ± 胰岛素 Steno-2 伴微量 白蛋白尿 ≈1 ADVANCE 老年 CV 高危 VADT 老年 CV 高危 ≈1.6≈4 ACCORD 老年 CV 高危 问题出在何处？

HbA1c （ % ） 低血糖年发生率（ % ） 强化治疗 (n=711) 常规治疗 (n=730) 随着 HbA1c 的降低，低血糖发生率逐渐增加 DCCT group. Diabetes 1997;46:

强化与常规组低血糖发生率比较 40% ADVANCE 研究 86% N Engl J Med 358;24

严重低血糖流行病学 Utrecht 系列研究 2000 Edinburgh 系列研究 1993 丹麦 - 英国 多中心调查 2005 Tayside 系列研究 1994 SIDS 1994 DCCT 型糖尿病 数据来源： ADA2008 年会

严重低血糖流行病学 2 型糖尿病 Edinburgh 系列研究 1993 Tayside 系列研究 2005 VA Pump 研究 1996 VA Coop 研究 1993 数据来源： ADA2008 年会

低血糖使全因死亡率增加 以色列 例冠心病患者的 8 年死亡率随访研究 Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135–143. * ** **P<0.02 *P<0.0001

低血糖使心肌梗死患者死亡率增加 糖尿病 死亡率（ % ） <70 70-<8080-<90 90-< <110 ≥ < < < < < < < < < < < < < < < < < < <120 Kosiborod et al. Circulation 2008;117: Circulation 2008;117: n=16,871 平均血糖（ mg/dl ） 急性心肌梗死后平均住院血糖和 院内死亡率的关系 无糖尿病 全部患者 6.7 mmol/L 3.9 mmol/L —— 心肌梗死 ~ 血糖的 “J” 形相关性 OR:6.4,P=0.01 OR:1.8,P=0.003

发生次数 胸痛 / 心绞痛事件 心电图异常 低血糖 5410 * 6*6* 有临床症状 2610 * 4*4* 无临床症状 28—2 高血糖 5910 美国 19 例 72 小时血糖检测研究 Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485–1489, *P<0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比 低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖

低血糖是糖尿病心血管预后的 主要危险因素之一 心血管病史 年龄 病程 HbA1c 低血糖 OR p值p值 p<0.001 p< p< p< 心血管不利因素心血管保护因素 VADT 研究心血管复合终点预测因素分析结果： n=1791 随访 5~7.5 年 数据来源： ADA2008 年会 复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截 肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡

反馈机制正常的低血糖反应 (ADA 工作组 2005) 抑制内源性胰岛素的分泌 升糖 激素 释放 低血糖 症状 神经 生理 障碍 广泛的 脑电图 异常 3.0 广泛的 脑电图 异常 认知障碍 难以完成 复杂任务 严重的 神经组织 糖缺乏 < 低血糖症状 : 1 自主神经症状 : 肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感， 皮肤感觉异常 2 神经组织糖缺乏 : 神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷 动脉血糖 mmol/L DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005

糖尿病患者低血糖阈值上调 (ADA 工作组 2005) <3.9mmol/L <2.8mmol/L 低血糖： 血糖调节机制完整 糖尿病相关低血糖： 血糖调节机制缺陷 DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005

糖尿病心肌微循环改变 心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积 毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体积 血流弥散障碍 血流弥散障碍 血管外周及 间质胶原蛋 白堆积，并 纤维化 基底膜增厚 Bailey 2008 心脏自主神经病变导致 大血管供血减少，进而 影响微循环血供 低血 糖时 进一步 使心肌 血供 减少 诱发心肌缺血 数据来源： 2008 年 EASD 年会

2 型糖尿病合并冠心病患者 心肌糖摄取和利用率降低 非糖尿病 (n=35) 2 型糖尿病 (n=18) ALIPAL ALIPAL 心肌葡萄糖摄取率 心肌 GLUT4 蛋白含量 umol/min/g  A= 左室前臂  L= 左室后壁  IP= 左室前间壁 数据来源： 2008 年 EASD 年会 Dutka et al, JACC 2006, 48, % 葡萄糖摄取率 进一步降低 诱发心肌缺血事件 低血糖时心肌血供降低

糖原酵解 脂肪酸代谢 糖摄取 糖原酵解 脂肪酸代谢 糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷 缺血 预后尚可 能量供 给平衡 糖摄取 正常 2 型糖尿病 缺氧 缺血 预后不良 能量供 给失衡 缺氧 低血糖 来源： EASD2008 年会

近期严重或复发轻度低血糖症 知觉 自主神经 - 肾上腺反应性 低血糖症 低血糖介导的自主神经衰竭 心肌梗死风险 CNS 识别的阈值下降 促进糖尿病肾病 无意识性低血糖 DM 低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果 数据来源： 2008 年 EASD 年会

一次严重的医源性低血糖或由此诱发 的心血管事件可能会抵消一生维持血糖 在正常范围所带来的益处 “ 一次严重的医源性低血糖或由此诱发 的心血管事件可能会抵消一生维持血糖 在正常范围所带来的益处 ” ——Philp E Cryer

短时间低血糖导致神经元线粒体水肿 小鼠海马组织，低血糖 10 分钟后 树突 线粒体水肿 临床宏观的表现为认知障碍 Stroke 1986;17;

长时间低血糖神导致经元细胞坏死 碎裂的神经元细胞核 及胞内不定形物 神经元细胞膜破裂 小鼠海马组织，低血糖 30 分钟后（ 临床宏观表现为脑梗死甚至脑死亡 Stroke 1986;17;

低血糖与缺血性脑血管病 TIA 脑梗死 低血糖 严重低血糖 可逆 纵向 横向 反复 次数少 反复 次数多 不可逆 来源：内分泌学 ( 廖二元主编 )

不同的血糖控制治疗低血糖发生情况 降糖药引起低血糖所占的比例 N= 型糖尿病患者 平均随访： 6.5 年 Arch Intern Med. 2001;161:

研究 UKPDS 1998 Hepburn 1993 Donnelly 2005 Leese 2003 设计 前瞻性，多中 心，随机 回顾性，问卷 调查 前瞻性 基于人群的集 合分析 对象（ n ） 2 型 DM （ 3935 ） 1/2 型 DM （ 104/104 ） 1/2 型 DM （ 94/173 ） 1/2 型 DM （ 160 ） 年龄 54±863±9 66 （ ） 53.8 HbA1c6.2± ±28.9± 随访 10 年 1年1年 1月1月 1年1年 口服降糖 药所致 全部低血糖反应 17%/// 严重低血糖反应 0.6% // 0.8% 胰岛素 所致 全部低血糖反应 36.5%87.2%45%/ 严重低血糖反应 2.3% 10%3% 7.3% 胰岛素严重低血糖发生率明显高于口服药

胰岛素治疗超过 10 年 胰岛素使用时间 年 N=147 N=39 N=29 —— 严重低血糖的危险因子 Diabet. Med. 20, 1016–1021 (2003)

UKPDS: 胰岛素治疗 10 年后, 低血糖发生率增加 UKPDS 实际治疗中发生严重低血糖事件的患者比例 % 治疗时间 10 年 年 8 强化治疗 常规治疗 U.K.Prospective Diabetes Study 33 磺脲类 ± 胰岛素

来自 ADA 的建议： DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005  睡眠 低血糖 危险 因素  肾功能不全  近期中等强度以上的运动  低血糖病史 / 无症状低 血糖  过度的降糖治疗 / 过低的 HbA1c  内源性胰岛素缺乏 / 胰 高血糖素反应下降

预防低血糖的基石 (BASE)  B eware hypoglycemi A ：警惕低血糖  S afe & Steady ：安全平稳  E arly ：早期

警惕低血糖 —— 重视自我血糖监测 IDF 指南推荐：胰岛素治疗的患者每天至少进行 3 次 SMBG 将 SMBG 作为血糖管理的一部分及时发现无症状性低血糖 适当饮食控制及运动，避免不适当的联合用药 已发生过低血糖，需查找病因，调整方案， 警惕无症状性低血糖

高血糖 低血糖 和 和：将中国传统的中庸思想融入血糖管理 降糖的同时尽量避免低血糖 平缓血糖波动 收益的均衡

谢谢