止痛剂肾病 （ Analgesic Nephropathy, AN ）

止痛剂肾病 NSAID-associated nephropathy Classic analgesic nephropathy

NSAIDs 肾损害 前列腺素合成障碍导致的肾损害 体液或细胞免疫异常介导的肾损害

前列腺素合成障碍导致的肾损害 急性肾损伤 – 抑制 PG 合成，急性肾缺血，肾功能减退 – 氧自由基与 AA 生成脂氧化物，损害细胞膜 – AA 通过非酸途径代谢产生 PGF2α 样产物，血管 收缩作用 水钠潴留 – PG 是 “ 利钠激素 ” ，可阻断抗利尿激素 – NSAIDs 使肾血流量降低，滤过率减少 高血钾 – PG 可增强 RAS 活性

体液或细胞免疫异常介导的肾损害 急性间质性肾炎 (AIN) – 体液免疫 服药后短期内 ( 数分钟至数天 ) 出现症 状，多伴过敏反应表现 – 细胞免疫 多无典型过敏反应，年龄大，服药 时间较长 ( 约 2 ～ 18 个月 ) 者，常与 NS 同时存在 肾病综合征 – 单纯 NS 少见，蛋白尿机制不详 – 病理以微小病变型多见，常伴间质水肿伴局灶 性或弥漫性淋巴细胞和浆细胞浸润 停用 NSAIDs 后常可逆转

“ 止痛剂肾病 ” 历史 上世纪 50 年代，欧洲，澳大利亚 CRF 局部流 行， 70 年代， AN 发病率达高峰，占肾脏替 代治疗 20% 均长期服用含非那西丁及其它成份止痛剂， （另一种 NSAIDs 和 / 或咖啡因，可待因）， 肾脏特征性病理改变为毛细血管硬化，称 之为 “ 非那西丁肾病 ”

“ 非那西丁肾病 ” 的质疑 肾乳头聚集成份是对乙酰氨基酚而不是非 那西丁 复合制剂含其它止痛剂 动物实验发现非那西丁毒性不如其它止痛 剂，尤其水杨酸类 禁售含非那西丁止痛剂并未阻止疾病发生 重新命名为 “ 止痛剂肾病 ”

“ 止痛剂肾病 ” 定义 ‘a disease resulting from the habitual consumption over several years of a mixture containing at least two antipyretic analgesics and usually codeine or caffeine’ 1 ‘... prolonged and excessive consumption of analgesic mixtures containing addictive substances’ 2 1.Am J Kidney Dis. 1996; 27: Nephrol Dial Transplant. 1996; 11: 2407

临床表现 病史、剂量（＞ 1000 片、 1.0kg ） 肾外表现：头痛（ 35%~100% ）、高血压 （ 15%~70% ）、贫血（ 60%~90% ）、胃肠道症 状（ 40%~60% ）等。 尿检：无菌性脓尿（ 50%~100% ）、镜下血尿 （ 40% ）、蛋白尿（ 50% ）（肾病范围蛋白尿 少见）、正常 肾乳头坏死：腰痛、肉眼血尿、 AKI 、尿路梗 阻

发病机制 ? 肝脏 对乙酰氨基酚 髓质和肾乳头间隙聚集 局部毛细血管损伤 肾乳头坏死 非那西汀 肾皮质萎缩 慢性间质性肾炎 肾乳头脱落排出 皮质受累减轻 硬化并导致梗阻 肾乳头的血液循环特点：血供来自髓旁肾单位的出球小动脉延续的直小动脉； 肾皮髓交界处有环形走向的胶原纤维。

病理改变 大体： 肿胀或缩小，轮廓凹凸不平，可见肾乳头苍 白、质硬、松脆，重者肾乳头脱落消失，梗阻时肾盂 扩张。脂质沉积可致肾盂粘膜呈特征性棕色改变。 光镜： – 早期肾盂肾脏和输尿管上皮粘膜下毛细血管硬化 – 肾乳头坏死时集合管和直小血管坏死，伴淋巴细 胞和巨噬细胞局灶性聚集，无中性粒细胞浸润 – 早期肾皮质无改变，晚期肾小管萎缩伴间质纤维 化和不同程度的慢性炎性细胞浸润

诊断与鉴别诊断 长期大量服用止痛剂病史 临床表现及实验室检查无特征 影像学：肾脏皱缩、肾脏轮廓凹凸不平、 肾乳头钙化 IVU ：早期：肾乳头分离征象（即肾脏增厚、 肾乳头周围环形阴影），或仅见髓质钙化 或无异常表现；晚期：空腔

鉴别诊断 止痛剂肾病：肾脏表面凹凸不平伴肾乳头坏死、 硬化（可并发尿路感染或继发尿路梗阻） 慢性肾盂肾盂 / 反流性肾病：肾髓质、皮质瘢 痕和肾盏畸形 梗阻性肾病：肾盂扩张和肾实质萎缩 肾乳头坏死：糖尿病肾病、急性肾盂肾炎、尿 路梗阻、肾结核、镰状细胞病、血管炎和系统 性红斑狼疮

治 疗治 疗 早期诊断、立即停药 CCB 、 ACEI 、保肾修复肾小管药物 控制血压

真的与 “ 非那西丁 ” 无关吗？ 止痛剂肾病的发生率自 1976 年的 40% 下降至 1998 年的 5% （比利时），澳大利亚类似结 果 多数透析中由 AN 所致 ESRD 越来越少

已知非那西丁不良反应 肾脏损害 高铁血红蛋白血症 硫化血红蛋白血症 溶血性贫血 泌尿道肿瘤 ….

What kind of analgesics are involved in the generation of AN? Does analgesics use exacerbate the progression of CKD? Is the prolonged use of NSAIDs associated with renal papillary necrosis or CKD?

小 结小 结 NSAIDs 相关急性肾损害机制包括前列腺素合 成障碍和体液或细胞免疫异常介导，病变 大都可逆 慢性止痛剂肾病致病药物，发生机制，临 床表现目前尚有争议 短期小剂量使用可能无大碍，长期使用对 肾脏不利